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apuentes de quimica...

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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICA QUÍMICO FARMACÉUTICO INDUSTRIAL

PROYECTO DE INVESTIGACIÓN: BECLOMETASONA

ASIGNATURA: INTRODUCCIÓN A LA INGENIERÍA FARMACÉUTICA

PROFESORA: CEDILLO COBOS JUANA LUZ

EQUIPO 7: GRANADOS RIVAS BRENDA GUERRA GODÍNEZ RAYMUNDO LÓPEZ JUÁREZ LIZBETH REYES RAMÍREZ BEATRIZ GRUPO: 5FM1 FECHA: 06 DE SEPTIEMBRE DE 2021

TABLA DE CONTENIDO 1.

MARCO HISTÓRICO...................................................................................................................... 3

ANTECEDENTES................................................................................................................................... 3 ANTIGÜEDAD....................................................................................................................................................3 BALNEARIOS................................................................................................................................................. 3 SIGLO

XX...................................................................................................................................................... 4

DESCRIPCIÓN........................................................................................................................................... 5 GENERALIDADES.....................................................................................................................................5 PROCESO DE MANUFACTURACIÓN...................................................................................................6 PRESENTACIONES COMERCIALES....................................................................................................8 2.

MARCO TEÓRICO......................................................................................................................... 9 FARMACOCINÉTICA................................................................................................................................9 METABOLISMO.......................................................................................................................................10 FARMACODINAMIA................................................................................................................................11 CONSECUENCIAS BIOQUÍMICAS......................................................................................................12 CONTRAINDICACIONES.......................................................................................................................14 PRECAUCIONES GENERALES...........................................................................................................15 3.

BIBLIOGRAFÍA..............................................................................................................................16

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1. MARCO HISTÓRICO ANTECEDENTES Antigüedad Ya en las antiguas civilizaciones de China, India y Egipto, hace unos 4000 años, se trataban los problemas respiratorios con vahos de plantas como la Datura stramonium o la Atropa belladona, ricas en escopolamina y atropina, por sus efectos relajantes sobre la musculatura bronquial. En la antigua China ya eran conocidas las propiedades simpaticomiméticas y broncodilatadoras de la efedra, planta de la que se obtiene la efedrina. En el Papiro de Ebers se encuentra una receta contra el asma que consistía en calentar una mezcla de hierbas sobre una piedra caliente, cuyos humos el paciente debía inhalar. Balnearios Pero la verdadera terapia inhalatoria empieza en la segunda mitad del siglo XIX y en los balnearios está el origen de las nebulizaciones (del latín nebula, niebla o vapor) con fines terapéuticos. En 1849 en el Balneario de Euzet-les-Bains (Francia), Auphan, médico del mismo, construye una sala de inhalación vaporarium en la que una columna de agua, que chocaba contra la pared, producía un fino aerosol de partículas acuosas. Unos años antes, en 1828, Schneider y Waltz habían inventado un pulverizador, el hidroconion, que reducía los líquidos a lluvia menuda. Este se utilizó en sanatorios de montaña en Suiza, para hacer respirar a los afectos de tuberculosis aerosoles de agua de mar, que se trasladaba desde la costa mediterránea exclusivamente para dicho uso. Este invento fue considerablemente mejorado en 1856 por Sales-Girons, médico del Balneario de Perrefonds-les-Bains que desarrolló el primer inhalador portátil. En dicho balneario acondicionó una sala de inhalación de agua mineral vaporizada en estado natural. Con él los enfermos podían hacer inhalaciones de infusiones balsámicas y antisépticas en sus domicilios. Poco más tarde aparece el pulverizador de caldera de Siegle, cuyo vapor era generado por una fuente de calor consistente en una lámpara de alcohol o un soplete de gas. Clínicos alemanes relevantes como Lebert, Niemeyer y Skoda, entre otros, lo incorporaron a su arsenal terapéutico. Estos aparatos tuvieron grandes detractores que afirmaban, con algo de razón como más tarde se pudo demostrar, que las partículas inhaladas no alcanzaban las vías respiratorias periféricas, porque impactaban la mayoría de ellas en las paredes del tracto respiratorio superior.

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Siendo, por tanto, ineficaces. Pero la técnica se impuso y se siguieron inventando nuevos modelos que fueron los precursores de los sistemas actuales. siglo XX. El desarrollo de los modernos sistemas de administración de medicamentos por vía inhalatoria está ligado a los avances en la farmacología del asma que tuvieron lugar a comienzos del Siglo XX. En 1901 Takamine y Aldrich aislaron, por separado, la adrenalina (epinefrina), potente fármaco broncodilatador, que sería admistrado por primera vez por vía inhalada en Londres en el año 1929 por Percy Camps. Una vez conseguida la sustancia broncodilatadora por antonomasia, el reto era sintetizar derivados con la misma actividad, pero con menos efectos secundarios. En 1902 Bulling inventa un nebulizador automático accionado por un motor eléctrico. Estos dos acontecimientos generaron dos líneas de investigación hasta el final de la década de los 50:  

Una de ellas pretendió conseguir fármacos broncodilatadores derivados de la adrenalina, pero con menos efectos secundarios. La otra trató de conseguir el perfeccionamiento de los aparatos mediante la reducción de su tamaño e incrementando el número de partículas con diámetro inferior a 5 micras, las únicas capaces de llegar a las zonas más distales de las vías respiratorias.

En la línea de investigación sobre fármacos destacan los siguientes pasos: En 1947 Ahlquist identifica los receptores α y β adrenérgicos, mientras que Lands hace lo mismo con los receptores β1 y β2 en 1967. Estos avances permitieron investigaciones posteriores sobre broncodilatadores específicos con actividad mínima sobre los receptores adrenérgicos cardiovasculares y musculares. Con este descubrimiento, la compañía farmacéutica Allen & Hanburys (después parte de GlaxoSmithKline) produce en el año 1969 el salbutamol, con el nombre comercial de Ventolin. En 1950, cuando Shortly, Canyer y cols. Utilizaron la cortisona en aerosol como tratamiento en el asma, sin buenos resultados ya que aparentemente no fue lo suficientemente potente y era rápidamente depurada del bronquio además de que los sistemas de liberación eran ineficientes. En 1960 se prueba el fosfato de dexametasona en inhalador de dosis medida con potencia tópica 8 veces mayor que la del cortisol, la cual tuvo pocas ventajas sobre el tratamiento oral, ya que la

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dosis requerida para el control del asma era similar, produciendo los mismos efectos colaterales. Posteriormente Se patentó por primera vez en el año de 1962 como dipropionato de beclometasona, y diez años más tarde en 1972 se inicia el estudio de dipropionato de beclometasona en 200 pacientes que recibieron 400 µg/d por día en una sola dosis en inhalador de dosis medida, teniendo buenos resultados y reemplazando la administración oral en pacientes con asma crónica, moderada y severa no produciendo efectos sistémicos. Desde entonces, forma parte de la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, siendo estos reconocidos como los medicamentos más efectivos y seguros necesarios dentro de cualquier sistema de salud. Empiezan a utilizarse, en la década de los 80, los β adrenérgicos de acción prolongada como el formoterol y el salmeterol. También los corticoides inhalados como la budesonida y fluticasona. A finales del siglo XX aparecen las combinaciones de β 2 agonista de larga duración y los corticoides inhalados.

DESCRIPCIÓN Es un corticosteroide nasal, un tipo de medicamento contentivo de esteroides, cuya fórmula y presentación se encuentran disponibles como: inhalador, crema, píldoras y aerosol nasal. La beclometasona, también es conocida con el nombre de dipropionato de beclometasona, y es distribuida en varias partes del mundo bajo la marca Qvar. Según sus presentaciones son sus usos, por ejemplo, la forma inhalada es empleada dentro de los tratamientos para el asma; la crema, se puede utilizar en los casos de dermatitis y psoriasis; las píldoras, para tratar la colitis ulcerosa; y la beclometasona spray nasal, en casos de rinitis alérgica y los pólipos nasales GENERALIDADES El dipropionato de beclometasona es un corticosteroide sintético de segunda generación [A179842] y un diéster de beclometasona, que es estructuralmente similar a la dexametasona.

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Es un profármaco de un metabolito activo beclometasona 17-monopropionato (17BMP). Hay disponibles formulaciones para uso tópico, intranasal e inhalación oral para el dipropionato de beclometasona, así es también como se le conoce. Debido a sus propiedades antiinflamatorias, antipruriginosas y antialérgicas, el dipropionato de beclometasona se usa en diversas afecciones inflamatorias, como asma, rinitis alérgica y dermatosis para reducir los síntomas.

Figura 1 “Estructura química de la beclometasona o dipropionato de beclometasona”.

Nombre IUPAC: 2 - [(1R, 2S, 10S, 11S, 13S, 14R, 15S, 17S) -1-cloro-17-hidroxi-2,13,15-trimetil-5oxo-14- (propanoiloxi) tetraciclo [8.7. 0.0², ⁷.0¹¹, ¹ ⁵] heptadeca-3,6-dien-14-il] -2oxoetil propanoato.

Fórmula química: C28H37ClO7 PROCESO DE MANUFACTURACIÓN Se calientan 87,0 g (0,4 mol) de cloro-4-hidroxidifenilmetano junto con 27,0 g (0,2 mol) de carbonato de potasio anhidro en 350 ml de xileno anhidro durante 30 min hasta la temperatura de reflujo, después de lo cual una solución de 83,5 g (0,4 mol) de Se añade éster etílico del ácido 2-bromo-2-etil-2-metil acético en 50 ml de xileno anhidro.

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La mezcla se mantiene durante 24 horas y con agitación vigorosa a temperatura de reflujo. Después de filtrar el bromuro de potasio precipitado y evaporar el disolvente en un evaporador rotatorio Buchi, el residuo se recuperó en éter y se extrajo con una solución normal de hidróxido de sodio. Los extractos etéreos se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se concentran por evaporación. El aceite pardo (82,0 g) así obtenido se disuelve en n-hexano y se filtra a través de una columna de 200 g de Al 2O3 básico. Después de evaporar el disolvente y destilar a presión reducida, se obtienen 34,7 g de (+/-) - 2 - ((a- (pclorofenil) -p-tolil) oxi) -2-metilbutirato de etilo puro con el punto de ebullición 200 -204 ° C / 0,01-0,1 mm Hg.

Figura 2 “Estructura química del dipropionato de beclometasona en 3D”.

Este compuesto pertenece a la clase de compuestos orgánicos conocidos como gluco / mineralocorticoides, progestágenos y derivados. Estos son esteroides con una estructura basada en un resto de prostano hidroxilado.

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PRESENTACIONES COMERCIALES

Figura 3 Mizraba Beclometasona

Figura 4 Qvar

Aerosol 250 mcg. 200 dosis.

Beclometasona Aerosol 100mcg. 200 dosis.

Figura 5 INNOVAIR 100µg/6µg Polvo seco para inhalación.120 dosis.

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. 2. MARCO TEÓRICO

El 17, 21-dipropionato de BECLOMETASONA es un diéster de BECLOMETASONA, un corticosteroide sintético relacionado químicamente con la dexametasona. BECLOMETASONA difiere de la dexametasona únicamente por el cloro en el carbono 9a, en lugar de flúor, y en el grupo metilo 16b, en vez de un grupo metilo 16 a. El dipropionato de BECLOMETASONA es un polvo blanco a blanco cremoso, sin olor, con peso molecular de 521.25 y una fórmula molecular de C28H37C107. Es ligeramente soluble en agua, muy soluble en cloroformo, y libremente soluble en acetona y alcohol. La beclometasona es administrada por vía inhalación oral y nasal.

FARMACOCINÉTICA la beclometasona se administra por vía inhalación oral o nasal. Después de la inhalación nasal, la beclometasona es absorbida a través de la mucosa nasal, siendo mínima la absorción sistémica. Después de la inhalación oral, el fármaco es rápidamente absorbido por los pulmones y el tracto digestivo, pasando parte de la dosis a la circulación sistémica. Sin embargo, la fracción absorbida es insuficiente para provocar efectos sistémicos. El comienzo de la acción del fármaco tiene lugar al cabo de unos pocos días, pero en ocasiones, puede llegar a tardar hasta 3 semanas. Aproximadamente el 10-25% de la dosis aplicada por inhalación oral entra en la circulación sistémica, mientras que una pequeña parte, que se deposita en la boca, es tragada. La beclometasona que entra en la circulación sistémica es rápidamente metabolizada en el hígado a metabolitos inactivos o poco activos. La parte que se absorbe por los pulmones es metaboliza en su mayor parte in situ antes de entrar en la circulación sistémica. La beclometasona que entra en la circulación sistémica es elimina sobre todo en las heces, aunque una pequeña parte es eliminada en la orina. La semivida de eliminación es de 15 horas.

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METABOLISMO Durante la absorción, el dipropionato de beclometasona se somete a una hidrólisis rápida y extensa mediada por esterasas CYP3A para formar beclometasona-17monopropionato (17-BMP), beclometasona-21-monopropionato (21-BMP) y beclometasona (BOH), 17-BMP es el principal metabolito activo con la actividad antiinflamatoria más potente. Sobre 95% del dipropionato de beclometasona total administrado a través de inhalación oral se somete a conversión presistémico para formar 17-BMP en el pulmón. Distribución: Al estar en la circulación sistémica rápidamente es metabolizada en el hígado a metabolitos inactivos o poco activos; la parte que se absorbe por los pulmones es metaboliza en su mayor parte in situ antes de entrar en la circulación sistémica. Eliminación: Independientemente de la vía de administración, el dipropionato de beclometasona y sus metabolitos se excretan predominantemente en las heces, y menos del 10% del fármaco y sus metabolitos se excretan en la orina.

Figura 6 “Proceso metabólico del fármaco en el cuerpo”

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FARMACODINAMIA Las afecciones inflamatorias, que incluyen asma, dermatitis y rinitis alérgica, implican la activación de cascadas por mediadores inflamatorios. La inflamación es un mecanismo de defensa primario y la respuesta homeostática del sistema inmunológico; sin embargo, una respuesta inflamatoria prolongada en ciertos trastornos puede provocar daño tisular, dolor e hinchazón. El dipropionato de beclometasona actúa atenuando las respuestas inflamatorias asociadas con el asma, la rinitis alérgica, los pólipos nasales y las dermatosis que responden a los corticosteroides. Suprime las acciones de las células inflamatorias, como los mastocitos, eosinófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos y neutrófilos. También inhibe la liberación de mediadores inflamatorios, como histamina, eicosanoides, leucotrienos y citocinas. Se informa que el dipropionato de beclometasona exhibe una potente actividad tópica mientras que posee efectos sistémicos bajos. El dipropionato de beclometasona es un fármaco corticosteroide con efectos antiinflamatorios y vasoconstrictores que se utiliza para tratar procesos inflamatorios crónicos como el asma, la rinitis alérgica y las dermatosis que responden a los corticosteroides. Cuando se inhala, mejora la función pulmonar, disminuye la hiperreactividad de las vías respiratorias y reduce la gravedad de los síntomas asmáticos. Se demostró que suprime el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) de una manera dependiente de la dosis. El eje HPA es un sistema central de respuesta hormonal al estrés y la activación del eje hipotálamo-pituitarioadrenal (HPA) conduce a la producción de hormonas esteroides endógenas.

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Figura 7. “Mecanismo de acción de los receptores glucocorticoideos (GR)”.

CONSECUENCIAS BIOQUÍMICAS Las reacciones adversas más frecuentes después de la inhalación nasal de la beclometasona es la irritación y los picores nasales, sensación de ardor, mucus sanguinolento y sequedad de la nariz. Los posibles efectos secundarios nasofaríngeos incluyen xerostomía, urticaria, irritación de lengua y boca y disgeusia. Además, en algunas raras ocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad retardada o inmediata después de la inhalación oral o nasal de beclometasona. Estas reacciones incluyen angioedema, urticaria, rash y broncoespasmo. Si se observa un aumento de los jadeos después de la administración de corticosteroide inhalado, se debe iniciar un tratamiento inmediato con un broncodilatador de acción rápida y debe discontinuarse el tratamiento con el corticoide.

Se han descrito casos de infiltrados pulmonares con eosinofilia con la beclometasona inhalada. Se desconoce la causa de este efecto que suele aparecer cuando se sustituye un corticoide sistémico por un corticoide inhalado.

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probablemente, la inhalación del corticoide ocasiona una irritación de las vías respiratorias debido a los propelentes o detergentes presentes en la formulación, desencadenando tos o dificultades respiratorias. Estos efectos pueden ser reducidos usando previamente un broncodilatador

Los corticosteroides inhalados han sido asociados al desarrollo de cataratas, aumento el riesgo del mismo con la duración del tratamiento. Aunque no se conoce el mecanismo de la inducción de las cataratas por los corticoides, puede ser debido a sus efectos sobre las bombas sodio-potasio en el epitelio del cristalino, ocasionando una retención de agua en las fibras de este tejido y la aglutinación de las proteínas de las lentes La inmunosupresión local asociada a la beclometasona inhalada puede manifestarse por infecciones fúngicas en la nariz, boca y garganta. La candidiasis oral es una reacción adversa bien conocida asociada a la terapia con corticosteroides inhalados. La incidencia de estas infecciones puede reducirse enjuagándose la boca con un colutorio antiséptico después de cada inhalación.

Figura 8 Irritación y los picores nasales

Figura 9 Rash

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Figura 11 Angioedema

Figura 10

Xerostomía

Figura 12 Mucus sanguinolento

CONTRAINDICACIONES No se deben usar corticosteroides inhalados en ningún paciente con tuberculosis u otras infecciones pulmonares activas. Trastornos de la hemostasia, epistaxis, infecciones virales oculares o bacterianas del tracto respiratorio superior y rinitis atrófica. No está indicado en niños menores de 6 años.

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PRECAUCIONES GENERALES Durante el periodo de retiro de los esteroides orales, algunos pacientes pueden experimentar los síntomas del retiro, como dolor en las articulaciones y/o muscular, laxitud y depresión a pesar del mantenimiento, o incluso de la mejoría de la función respiratoria. Se requiere especial atención en los pacientes que son transferidos de corticosteroides sistémicamente activos a dipropionato de Beclometasona en aerosol para inhalación nasal, debido a que se han reportado casos fatales de insuficiencia adrenal en pacientes asmáticos durante y después de la transferencia de corticosteroides s...