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Semana 4 – Sesión 7 y 8

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) TABLA DE CONTENIDO CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS SEGÚN LA OMS ..........................2 DEPRESORES DEL SNC .................................................2 → REDUCCIÓN FUNCIÓN DEL SNC ..........................2 → DE ACUERDO CON GRADO DE PROFUNDIDAD DE DEPRESIÓN DEL SNC: .........................................2 Sedante ...................................................................2 → MECANISMO DE ACCIÓN ....................................2 → MECANISMO DE ACCIÓN DE DEPRESORES DEL SNC ..........................................................................2 → BARBITÚRICO......................................................2 ANESTESIA GENERAL .............................................................4

ANTIEPILÉPTICOS: DISMINUCIÓN DE LA LIBERACIÓN DE GLUTAMATO ....................................................... 11 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS .................. 11 ANTIEPILÉPTICOS SEGÚN EL TIPO DE INACTIVACIÓN .................................................................................. 11 FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS (FAEs) .......................12 SEDANTES E HIPNOTICOS NO BARBITÚRICOS ............................ 15 BENZODIAZEPINAS ...................................................15 →FARMACOCINÉTICA ........................................... 16 →CLASIFICACIÓN DE LAS BENZODIACEPINAS SEGÚN SU VIDA MEDIA ........................................16 →FARMACODINAMIA ¿Para que se utilizan las Benzodiacepinas? ................................................. 16

ANESTESIA GENERAL MULTIMODAL ..........................4

→MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS BENZODIACEPINAS ............................................... 16

→VENTAJAS: ...........................................................4

→DIAZEPAM ......................................................... 17

→LA ANALGESIA MULTIMODAL PUEDE AYUDAR A OPTIMIZAR EL MANEJO DEL DOLOR CON MENOS OPIOIDES .................................................................5

→MIDAZOLAM .....................................................17

CONCEPTO CLÁSICOS DE LA ANESTESIA .....................5 LUGARES ESPECIFÍCOS DE ACCIÓN DE ANESTESIA GENERAL .....................................................................5 OBJETIVOS...................................................................5 MECANISMOS DE ACCIÓN .......................................... 5 TIPOS ...........................................................................5 →ANESTESIA GENERAL INHALATORIA ...................5 →ANESTESIA GENERAL ENDOVENOSA ................... 7 ANTICONVULSIVANTES ...........................................................7 CONCEPTOS BÁSICOS:.................................................7 CLASIFICACIÓN ILAE 2017 – TIPOS DE CRISIS EPILÉPTICAS ................................................................8 →CONVULSIONES GENERALIZADAS .......................8 →CONVULSIONES PARCIALES ................................. 9 MECANISMO CELULAR DE LA GENERACIÓN DE CONVULSIONES...........................................................9 FUNCIÓN NORMAL DEL SNC .......................................9 CAMBIOS FUNCIONALES ............................................. 9 TRATAMIENTO DE CONVULSIONES ..........................10 →OBJETIVOS .........................................................10 →ESTRATEGIAS .....................................................10 CRISIS FOCAL Y GENERALIZADA ................................10 CRISIS DE AUSENCIA .................................................10

→LORAZEPAM ...................................................... 17 →CLONAZEPAM .................................................... 17 →ALPROZOLAM .................................................... 17 →DOSIS EQUIVALENTES DE LOS BENZODIACEPINAS ............................................... 18 →EFECTOS ADVERSOS .......................................... 18 FÁRMACOS HIPNÓTICOS DEL GRUPO Z ................... 18 →MECANISMO DE ACCIÓN ..................................18 →ZALEPLÓN .......................................................... 18 →ZOLPIDEM.......................................................... 18 →FARMACOCINÉTICA ........................................... 18 →REACCIONES ADVERSAS DE LOS FÁRMACOS DEL GRUPO Z................................................................ 18

CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS SEGÚN LA OMS Dr. ROJAS CASTAÑEDA, Francisco

Ha clasificado las drogas según sus efectos en tres grupos: - Depresores del SNC - Estimulantes del SNC - Perturbadoras del SNC DEPRESORES DEL SNC - Fármacos que disminuyen el estado de alerta y aminoran la actividad del SNC. - También disminuyen las funciones mentales o Atención o Razonamiento o Memoria o Inteligencia. - Los depresores del SNC actúan en el cerebro aumentando la actividad del GABA (aminoácido inhibitorio). - Los depresores del SNC más comúnmente usados incluyen: o Los Alcoholes o Fármacos Sedantes: Barbitúricos y Benzodiacepinas o Fármacos Tranquilizantes o Cannabis o Opioides: Morfina y Heroína o Fármaco Inhalatorios → REDUCCIÓN FUNCIÓN DEL SNC Progresiva, escalonada y reversible Vigilia Vigilia └→

Sedación Amnesia └→

Hipnosis

Inconsciencia └→

Anestesia

Protección neurovegetativa

Dosis dependiente Son estados o profundidades de la depresión de la consciencia. Si la depresión es suave como de un alprazolam (0,5) nos quita la ansiedad, y si aumentamos a Clonazepam (2mg) nos da sedación e hipnosis. Si administramos fármacos endovenosos llegamos a la parte de mayor depresión “Anestesia”. El cuadro me muestra en relación con las dosis lo que yo uso. Ejemplo: Amnesia, es pérdida de la memoria. Se ve con los benzodiacepinas y en casos de amnesia anterógrada o reciente. → DE ACUERDO CON GRADO DE PROFUNDIDAD DE DEPRESIÓN DEL SNC:

Sedante Hipnótico

Tranquilizante o ansiolítico

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Anestesia general: (reversible)

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Disminuye actividad Modera la excitación y tranquiliza Produce somnolencia Facilita la iniciación y la conservación de un estado de sueño similar al sueño normal. Calman la ansiedad, la tensión y la agitación. También, conocidos como ataracticos o ansiolíticos, actúan como depresores suaves del sistema nervioso central. Es el estado de ausencia de percepción de todas las sensaciones.

Nota: La parte patológica, está relacionado con el: Estupor, coma y muerte (prácticamente “irreversibles”)

→ MECANISMO DE ACCIÓN - Pasa la barrera hematoencefálica (BHE). - Impide el flujo de iones de sodio entre las neuronas, y favorece el flujo de iones de cloro. - Se unen al receptor GABAa, en un sitio diferente del complejo gabaérgico a, y aumenta la acción del neurotransmisor inhibitorio (gaba) o actúa directamente en la apertura del canal de cloro.

Nota: La diferencia entre benzodiacepinas y barbitúricos es que los benzodiacepinas siempre tienen que actuar cuando está el receptor GABA, para que este los potencie, sino tendremos que utilizar a los barbitúricos.

A. Ingresa el cloro por este canal y se encarga la neurona de “hiperpolarizarse”, generando una depresión. B. Cuando los benzodiacepinas se unen del lado de este receptor se potencia para que el GABA se una al receptor, se una al canal y haya “apertura”. - Cuando los barbitúricos se unen al sitio de Barbitúricos. Pueden actuar de 2 formas: o Potenciando al GABA o De forma directa pueden abrir el canal. - Los anestésicos locales generales (inhalatorios o endovenosos) se encargan de potenciar al GABA o también pueden abrir el canal de Cloro. Nota: Picrotoxina, se encarga de tener efecto contrario. A este se le llama un producto que tiene “agonismo inverso” (mientras todos hacen “depresión del SNC”, este es el único excitatorio).

→ MECANISMO DE ACCIÓN DE DEPRESORES DEL SNC GABA A DEPRESORES DEL SNC

GABA B

Inotrópicos Causan la mayor parte de la neurotransmisión inhibidora en el SNC Metabotrópicos Acoplados a proteína G

→ BARBITÚRICO - HIPNO-SEDANTE o Definición: Depresor del sistema nervioso central. Abarca desde ligera sedación hasta anestesia general o muerte (excepto benzodiazepinas, estos no te llevan a la muerte). o Nombre: Deriva del ácido barbitúrico. - ACIDO BARBITÚRICO o Condensación de una molécula de UREA Y ÁCIDO MALÓNICO. o No tiene actividad depresora del SNC - CAMBIOS EN SU ESTRUCTURA o El ácido barbitúrico se transforma en depresor del SNC, si 2H en el C5 se reemplazan por grupos alquilos o arilos. o Si al barbitúrico, el O2 de la posición de C2 es reemplazo por azufre, da origen a un tiobarbitúrico. o La adición o presencia de un grupo fenilo en el barbitúrico, permite adquirir propiedades anticonvulsivas selectiva.

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CLASIFICACIÓN DE ACUERDO CON SU ESTRUCTURA OXIBARBITÚRICOS

Metohexital Pentobarbital Secobarbital Amobarbital Fenobarbital TIOBARBITIÚRICOS Pentotal Se le denominan así si en el carbono 2, el O2 es (Tiopental) reemplazado por azufre Tiamilal Nota: Los tiobarbitúricos, se encargan de dar mayor liposolubilidad. (como el Pentotal, Tiamilal)

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CLASIFICACIÓN DE ACUERDO CON SU DURACIÓN A dosis única, se clasifican en: ULTRACORTA (Ultracorta: Se usan en anestesia general [endovenosa] o también balanceada o multimodal). CORTA

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Tiopental Tiamilal Metohexital

Duración: 5 a 15 minutos

INTERMEDIA

Pentobarbital Secobarbital Amobarbital

PROLONGADA

Fenobarbital

Duración: 3 horas Duración: 3 a 6 horas Duración: > 6 horas

MECANISMO DE ACCIÓN

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS o EFECTO EN SNC ▪ Depresor del SNC reversible no selectivo ▪ Sedación -> muerte (En cambio, benzodiacepinas no llevan a muerte) ▪ Hiperalgesia (puede producir aún más dolor, es ANTI analgésico): Excitación ▪ Efectos beneficiosos, disminuye: • CMRO2: Consumo metabólico de oxigeno • FSC: Flujo sanguíneo cerebral, ya que tiene un efecto vasoconstrictor • PIC: Presión intracraneal • Demanda de oxígeno • Disminuye presión intraocular (PIO) • Efecto “Robin Hood o Antirrobo” Nota: El Barbitúrico recibe el nombre de neuroprotector por dichos efectos. Nota2: A dosis sedantes e hipnóticas (en pacientes que tienen dolor puede producir Hiperalgesia, parecido a lo que ocurre con la Escopolamina). Hay que tener cuidado cuando el paciente tiene dolor y usted quiere que duerma, no le dé un Barbitúrico (Debería darle benzodiacepina). Dicen que el sueño eleva el umbral del dolor, pero dicen que baja con barbitúricos (baja con escopolamina).

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Interacción con lugar específico sobre el complejo rGABAa: apertura canal cloro. (en los 2) Ácido δ-amino-butírico (GABA)

Nota: El complejo GABAérgico, tiene de centro un receptor ionotrópico A (el B es metabotrópico) Cuando el GABA se une al receptor el canal se abre e ingresa Cl y la neurona se HIPERPOLARIZA, entra en ansiólisis, sedación, hipnosis o anestesia. Los benzodiacepinas actúan cuando exista si o si gaba. (sin él no funciona).

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PARA ENTENDER EL EFECTO “ROBIN HOOD” o Anestésicos generales inhalatorios volátiles son “vasodilatadores cerebrales”. o Anestésicos generales endovenosos son “vasoconstrictores cerebrales”. o Los anestésicos endovenosos, como el Tiopental, Propofol Etomidato, Midazolam, etc, en pacientes con hipertensión endocraneana o por traumatismo focal redistribuye la sangre del tejido sano al tejido lesionado (efecto vasoconstrictor cerebral), conocido como el fenómeno de Robín Hood. Ejemplo: Paciente tiene traumatismo focalizado en el lado derecho. Los vasos de la zona traumática intentan dilatarse todo lo posible para poder captar oxígeno y nutrientes. Y los pacientes normales del resto se mantienen en semitono. Si uso un anestésico inhalatorio como cebo, los vasos que están semidilatados, se dilatan. Por lo que el flujo que debería llegar a la zona mala se viene a la zona buena. (se llama “Síndrome de robo”). Cuando uso Propofol Etomidato, Midazolam, Tiopental etc. (los vasos de la zona buena), se cierran y hacen vasoconstricción y lo que debería llegar a la zona buena se redistribuye a la zona mala. Por lo que, en pacientes con traumatismo encefalocraneano, parece que los endovenosos son los más usados y dentro de ellos los barbitúricos.

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EFECTOS SOBRE EL SUEÑO ▪ Disminuye período de latencia del sueño ▪ Aumenta el tiempo total del sueño ▪ Disminuye el número de despertares ▪ Alarga el periodo 3 y 4 del NREM ▪ Disminuye el número de períodos del REM. EFECTO RESPIRATORIO ▪ Depresor respiratorio a dosis dependientes ▪ Deprime levemente los reflejos protectores ▪ El laringoespasmo es una de las principales complicaciones de la anestesia con barbitúricos ▪ Cuando se da anestesia con barbitúricos, se debería tener una cavidad oral sin secreciones (se usa antimuscarínicos) porque nuestro paciente puede hacer un laringoespasmo mientras lo estamos intubando ▪ No broncoespasmo (con asmáticos hay que poner anestesia profunda para evitar el broncoespasmo por manipulación) EFECTO CARDIOVASCULAR ▪ Disminuye: • RVS: Liberador de histamina (venodilatador). • Retorno venoso. • Gasto cardíaco y PAM: Depresor de la respuesta barro receptora. Cuando hay reducción de la PAM nuestro centro cardiovascular bloquea la parte vagal y activa el parasimpático, pero en este caso los reflejos se ven atenuados. • Atenúa los barorreflejos • Arritmogénico al interactuar con Halotano: Bajan nivel de lumbral por presencia de catecolaminas EFECTO HEPÁTICO ▪ Compite con sustratos por Citocromo P450 (es la “oxidación”) ▪ Es un gran inductor enzimático (Los barbitúricos especialmente) ▪ Aumenta o incrementa:

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El contenido proteico y lipídico del retículo endoplasmático (por eso los hígados pesan más) La actividad de glucoroniltransferasa y oxidasas (por eso se genera mayor conjugación en pacientes que tienen bilirrubina) La sintetasa del ácido deltaaminolevulínico (del ALA), participa en degradación del HEM (si sucede hay riesgo de producción de “porfiria”), “porfiria” (Está relacionado a lo genético) (mitocondrial). La deshidrogenasa del aldehído (citoplasma).

Nota: Antiguamente a los pacientes con ictericia, se les aplicaba el barbitúrico (para que salieran de ese problema), pero ahora se usa la fototerapia, etc. Los pacientes que tienen porfiria tanto central como periférica (Evitar darles barbitúricos, pero también benzodiacepinas). Porfiria: Defecto de SNC, por falta de componente de oxígeno.

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TIOPENTAL o Es un barbitúrico de acción ultracorta (5-15min) o pKA 7.6 a un pH fisiológico el 60% se encuentra en forma no ionizada (farmacológicamente activo) o Es alcalino con un pH de 10.5 o Soluble en agua destilada y solución salina, pero insoluble en otro solvente orgánicos. o Se liga como un “acido débil” a la seroalbumina en un 75% Nota: Es el agente más usado como inductor analgésico en épocas pasadas. pH de 10.5 (Es un ácido débil, pero debe estar almacenado en un medio básico, para que este mayormente en forma ionizada). Por lo que se dice que va a durar 1 año o 2 años. Porque siempre el laboratorio, no vende pan sino medicamentos.

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FARMACOCINÉTICO DISTRIBUCIÓN FÁRMACO %DE FIJACIÓN A PROTEÍNAS Tiopental 65 >Liposolubilidad Secobarbital 45 Pentobarbital 40 Amobarbital 35 Fenobarbital 20 60%)

En la imagen, se observan mejor las características de las crisis. Ejemplos: - Cuando hablamos de un inicio motor se puede presentar: o Los automatismos (como en el caso de los pacientes con movimiento masticatorio persistente) o Una crisis atónica (perdida de tono muscular) generalizada. o Espasmos (como en el síndrome de West) - Cuando hablamos de un inicio no motor: o Arresto del lenguaje: Cuando hay una zona epiléptica localizada en una zona del lóbulo temporal. o Trastorno sensorial: Cuando hay una alteración parietal. Es necesario saber el inicio de la crisis para darle un tratamiento al paciente.

Ejemplo: El paciente tuvo una enfermedad cerebrovascular isquémica, y tuvo una crisis focal. Antes de esta definición NO requería de tratamiento anticonvulsivante. Después del 2014, tuvo alto riesgo de recurrencia (7075% de riesgo de recurrencia debido a su lesión cortical), por lo que requiere de tratamiento anticonvulsivante.

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El diagnóstico de síndrome epiléptico

Ejemplo: Pacientes con el Síndrome de West, se presenta en lo niños y en la clínica se presentan espasmos, retardo del desarrollo., estos pacientes requieren tratamiento anticonvulsivantes. Nota: Estos conceptos permiten el diagnóstico de epilepsia, aunque solo se presente una crisis epiléptica.

CLASIFICACIÓN ILAE 2017 – TIPOS DE CRISIS EPILÉPTICAS Nota: Es importante conocer dichas clasificaciones, debido a que según el tipo de crisis epiléptica indico el tratamiento anticonvulsivante. Porque, no es lo mismo darle un tratamiento a un paciente con crisis mioclónicas con aquel paciente que presenta una crisis generalizada. Al de generalizada le puedo dar Fenitoína, pero si le doy Fenitoína a pacientes con crisis mioclónicas lo voy a perjudicar aumentando dichas crisis.

La ILAE clasifica a las epilepsias también por etiología. Ejemplo: Paciente presenta una crisis epiléptica de inicio generalizado con característica motora y de etiología: Estructural: Infarto cerebral Infecciosa: Meningitis Inmune: Edema

→CONVULSIONES GENERALIZADAS - GENERALIZADAS TÓNICO-CLÓNICAS (GRAND MAL)

o Esta clasificación comienza definiendo el inicio de la crisis, para luego subclasificarla: - Focal; tiene trastorno de consciencia o no tiene, si tiene inicio motor o no es de inicio motor. - Generalizada; siempre hay trastorno de consciencia, puede ser motor o no motor - Desconocida

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Fase tónica: Contracción sostenida de la musculatura de las 4 extremidades, puede haber relajación de esfínteres como no. Fase clónica: Movimientos involuntarios y repetitivos en las 4 extremidades. La característica es que siempre hay Cianosis por un estado de Hipoxia cerebral. Fase Post-ictal o Post confusional: Sucede durante 20, 30 min o incluso 1 hora.

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CRISIS DE AUSENCIA (PETIT MAL): Se caracteriza porque el paciente se desconecta del entorno (unos 3 segundos, 5 segundos) y pueden ser repetitivas. →CONVULSIONES PARCIALES - CRISIS PARCIALES SIMPLES: No hay trastorno de conciencia, no hay movimientos involuntarios del hemicuerpo izquierdo. Puede haber movimiento de los ojos voluntarios, es decir oculocefalogiria. - CRISIS PARCIALES COMPLEJAS:

Se presentan frecuentemente en los lóbulos temporales (epilepsia del lóbulo temporal). o Puede tener diferentes manifestaciones, por ejemplo: ▪ Alucinación auditiva ▪ Cacosmia (Olor desagradable) ▪ Disfagia ▪ Arresto de comportamiento y de lenguaje. MECANISMO CELULAR DE LA GENERACIÓN DE CONVULSIONES

CAMBIOS FUNCIONALES - ↑ de concentración de glutamato - ↓ de concentración de GABA - ↑ de Ca++ intracelular, el cual nos favorece en la liberación rápida de las vesículas presináptica. - ↓ de Ca++ extracelular - ↑ de la sensibilidad de los receptores NMDA, estos son los receptores glutamatérgicos, son hipersensibles generando que la actividad del glutamato sea más rápida o incremente el flujo de iones para la excitabilidad neuronal. - ↑ del K+ extracelular como consecuencia de la despolarización sostenida y de un funcionamiento inadecuado de glía - ↓ de la sensibilidad de los receptores GABAA Nota: Un Problema relacionado al calcio es que puede producir muerte neuronal, esto se evidencia tras una tomografía donde se aprecia atrofia cerebral.

En la imagen izquierda se visualizan cada parte de una neurona presináptica y una parte de la postsináptica. En la derecha imagen tendremos dos tipos de neurotransmisores, excitatorios o inhi...