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T5. Farmacología del Sistema Nervioso Central

T5. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL FÁRMAC OS ACTIVOS EN SNC La clasificación de los fármacos activos en el SNC basa en depresores generales, estimuladores generales y modificadores de modo selectivo de funciones del SNC. En este tema sólo estudiaremos los fármacos cuya acción principal es en SNC, aunque muchos otros puedan tener influencias en el mismo, sin ser su función principal. Su efecto es aditivo con el estado fisiológico y con otros fármacos. El antagonismo entre dos fármacos suele ser fisiológico. Por tanto, dependerá de la situación basal del paciente. Dos estimulantes del SNC van a ser estimulantes entre si; un estimulante y un inhibidor se contrarrestarán, pero el estado del paciente también influirá. En el caso de una estimulación aguda excesiva provoca una depresión posterior por fatiga neuronal o agotamiento del neurotransmisor. El bloqueo del SNC puede conllevar cuatro efectos o grados: -

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Ansiolítico. Persona muy activa en SNC tiene ansiedad. Cuando es desmesurada o no responde a ningún estímulo, así como cuando es crónica debe tratarse Sedante. Lleva a un estado levemente inferior al basal de actividad, sin llegar a estar dormido. Hipnótico. En la hipnosis, a pesar de aislarse del medio, la consciencia persiste y se puede recobrar de manera autónoma. Coma. El paciente no puede recobrar la consciencia de manera autónoma, necesita del cese del fármaco, o de otros fármacos para recobrarla.

Por tanto los fármacos depresores del SNC serán ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y anestésicos generales.

ANSIOLÍTICOS La ansiedad en estado normal del organismo. Es un aumento de la alerta ante un estímulo desconocido, que ayuda a responder más rápidamente. Aumenta la FC, FR… Es cuando aparece sin motivo, o cuando se prolonga en el tiempo y no se es capaz de controlar cuando se convierte en patológica. Los neurotransmisores implicados son: -

Noradrenalina (sistema límbico) Serotonina (Hipocampo) GABA (Actúa inhibiendo las funciones del SNC)

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Otros: CRH o CRF; CCK4 o CCKB; NPY…

Los fármacos con efecto ansiolítico pueden ser: -

Moduladores del receptor GABAA Antidepresivos Agonistas parciales de receptores 5-HT1A Otros o Antihistamínicos o Neurolépticos o Bloqueantes beta-adrenérgicos o Anticonvulsivantes

BENZODIACEPINAS (BZD) Son fármacos que actúan de manera selectiva sobre la ansiedad. (terminación –am). Potencian la acción inhibidora de GABA. Algunos de ellos crean un estado de felicidad, por lo que puede llevar a un uso indebido. Su estructura química es un anillo bencílico con dos átomos de hidrógeno y la diferencia radica en lo que haya en los radicales. Por tanto una benzodiacepina no es equiparable entre si con otra, ya que dependiendo del radical que lleven, van a ser un principio activo u otro, y hará que dentro del organismo se muevan de una forma u otra (varía liposolubilidad, por ejemplo) y cómo se absorberá y por tanto cómo será su efecto. SE DEBERÁ HACER ENTONCES AJUSTES DE TIEMPO Y DOSIS, Y TIEMPO DESDE LA ÚLTIMA TOMA DE BENZODIACEPINAS.

GABA: El GABA es un NT que producimos internamente para inhibir el SNC de manera fisiológica. Las benzodiacepinas estimulan el GABA, para potenciar su efecto inhibitorio sobre el SNC. Actuación: Cuando llega la sustancia inhibitoria se une a su lugar de unión, y se abre el canal de Cl- hiperpolarizándose la membrana a su entrada. Para producir una respuesta neuronal, será necesario un estímulo mucho mayor. ALBERTO MEDINA REIMÚNDEZ. GRADO EN ENFERMERÍA. UCM

Cl-

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Los receptores de las benzodiacepinas son de tres tipos: -

-

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Ligados a GABAA. (Receptor transmembrana con canal para Cl-) Comparte sitios de unión con propofol, neuroesteroides, anestésicos volátiles, etanol… que competirán de manera positiva, potenciando su efecto. o Tiene cinco subunidades. Las BZD se unen a sitios alfa y beta. Por tanto facilitan la acción de GABA, no su cantidad. Además, actúan sobre gabamodulina que hacen que tenga mayor acción. Dentro de las subunidades alfa, tienen dos sitios de unión: § ω1: ansiedad, sedación e hipnosis (Aumentando dosis, se produce potenciación) § ω2: Relajación muscular y analgesia (Vienen de otros efectos sobre los receptores. Hacen falta dosis superiores) Receptores micromolares o A altas concentraciones, con actividad anticonvulsivante. (P. EJ. Diazepam) Receptores mitocondriales o Parecen estar implicados en la síntesis de esteroides. No se conoce si las BZD actúan a este nivel.

LAS ACCIONES FARMACOLÓGICAS SON:

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Ansiolítica Hipnótica Anticonvulsivantes Relajantes musculares Amnesia anterógrada: inducción de anestesia.

No todas las BZD tienen todos los efectos, aunque a grandes dosis es posible que los tengan. Ansiolisis, amnesia e hipnosis suelen ir unidas según su dosis. El efecto anticonvulsivante y relajante muscular va en receptores diferentes. Sus efectos varían en función de las características de cada molécula y la dosis empleadas. -

Diacepam y clonacepam, tienen mayor poder anticonvulsivante. Loracepam mayor poder sedante. Nitracepam, flunitracepam, midazolam, medacepam y triazolam, tienen mayor poder hipnótico.

En personas sanas y a dosis terapéuticas no tienen efecto sedantes, pero si al aumentar las dosis. En pacientes con ansiedad, alivian tensión subjetiva como signos objetivos (sudor, taquicardia, molestias digestivas…).

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CLASIFICACIÓN DE LAS BENZODIACEPINAS. Según su vida media, tenemos: ACCIÓN CORTA (Vida media menor de seis horas). Usados en anestesia y en

agudas. -

Midazolam

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Triazolam Brotizolam

ACCIÓN INTERMEDIA (Vida media entre seis y 24 horas). Amplio abanico de

actuación. -

Alprazolam Bromazepam Flunitrazepam Ketazolam Lorazepam Lormetazepam Oxazepam Temazepam Nitrazepam

ACCIÓN LARGA (Vida media superior a 24 horas). En crónicos.

-

Clobazam Clorazepato Clordiazepóxido Diazepam.

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Flurazepam Clonazepam Medazepam Nordiazepam Quazepam Estazolam

FARMACOCINÉTICA Y FARM ACODINAMIA Diferente liofilia. Se absorben bien Vía Oral (Salvo clorazepato, que es un profármaco), IM, IV, VR, SL e INH. Específico para estas tres últimas el Diazepam y el Midazolam. Algunas tienen metabolitos activos en circulación sistémica. Se unen a proteínas plasmáticas en un 70-99%. Tiene modelo de distribución bicorpartimental: Atraviesa la BHE y placentaria. SNC y órganos con alta perfusión, posteriormente en tejido muscular y adiposo, y posteriormente resto del organismo. Por tanto puede acumularse en grasa, con peligro alto en ancianos y obesos de toxicidad. Se deberá cambiar de ALBERTO MEDINA REIMÚNDEZ. GRADO EN ENFERMERÍA. UCM

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fármaco. Crean dependencia y tolerancia. (Por ello su retirada en tratamientos prolongados, debe hacerse de forma progresiva). El metabolismo va a variar según el radical. -

2 ceto y triazolobenzodiacepinas: oxidación 7-nitro: nitro-reducción (nitrazepam, flunitrazepam y clonazepam 3-hidroxi: glucuronización

Se excretan por orina (La mayor %), bilis y heces. Atraviesan la placenta y se excretan por leche materna. En el feto tienen efectos teratogénicos en el primer trimestre. En el recién nacido tienen como efectos síndrome de abstinencia y depresión respiratoria. RAMS. Mas frecuentes en alteración hepática (menor metabolismo), hipoproteinemia (mayor cantidad de fármaco libre), edades extremas. • • • • • • • •

Tienen un margen de seguridad amplio. Hay que tener cuidado con la sinergia con otras sustancias, que la vuelven impredecible. Se va produciendo acumulación progresiva. Puede provocar sedación y somnolencia. Hipotonía, incoordinación, disminución de reflejos. Disartria, ataxia, confusión y desorientación Desinhibición Depresión Efectos paradójicos

De manera IV: • • •

Depresión respiratoria Hipotensión (Tienen poder sobre las paredes del vaso escaso en otras vías, pero importante en vía IV). Paro cardíaco.

El Flumacenilo revierte sus efectos. Químicamente es una benzodiacepina, pero no tiene efecto intrínseco, por lo que se une a sus receptores y evita que se unan otras BZD. No es antídoto como tal, sino antagonista. Tiene vida media muy corta, por lo que rápidamente desaparece su efecto y vuelve a aparecer el efecto de las BZD por lo que hay que administrarlo repetidamente. DEPENDENCIA: No suelen crear síndromes de abstinencia, a partir de la cuarta

semana, puede aparecer una leve dependencia física y una ligera dependencia psíquica, pero salvo que se retiren de manera brusca no aparece un síndrome de abstinencia como tal, si retiran de manera brusca si aparece agitación, temblor, insomnio de rebote. ALBERTO MEDINA REIMÚNDEZ. GRADO EN ENFERMERÍA. UCM

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Por este motivo las BZD no puede durar su tratamiento más de tres semanas y la retirada debe de ser durante una semana y de manera paulatina (en la práctica es diferente). Como dosis hipnótica causa dependencia y tolerancia mucho más rápido que en dosis ansiolíticas. TOLERANCIA: Como dosis hipnótica causa dependencia y tolerancia mucho

más rápido que en dosis ansiolíticas. A partir de la semana, solemos necesitar aumentar esa dosis para que aparezca el mismo efecto en el paciente que cuando empezamos, y nunca debería superar las tres semanas porque aumentan los riesgos sin tener casi beneficios. INTERACCIONES. ACTIVIDAD EN EL SNC: (No hay que saberlo) Tipo de interacción Competencia a nivel de fijación proteica

Potencian efectos depresores centrales Revierten efectos depresores centrales Inhiben metabolismo de BZD Aumento de toxicidad Aumento de vasodilatación Otros

Grupo farmacológico Valproato sódico, AAS, AINE, anticonceptivos, betabloqueantes, fluoxetina, isoniacida, omeprazol, rifampicina, diltiacem, probenecid Etanol, hipnóticos, halogenados, opioides, antihistamínicos Teofilinas, anticolinérgicos, flumazenilo, entre distintas BZD Disulfiram, Cimetidina Eritromicina, Ketoconazol IECA, nifedipino BZD reduce los efectos indeseables de la ketamina

SEDANTES / HIPNÓTICOS SEDANTES La terapéutica de los sedantes es como coadyuvante de la anestesia de otros fármacos del SNC y para efecto agudo en pacientes terminales. Los fármacos con efecto sedante más usados son: -

Etanol Hidrato de Coral Barbital Antidepresivos

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Benzodiacepinas o Diacepam o Clonacepam o Alprazolam

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o o o o o

Temazepam Clordiacepam Flunitracepam Lorazepam Cloracepato

Producen una acción depresora del SNC. No todos sirven como hipnóticos.

HIPNÓTICOS Los fármacos hipnóticos no eliminan el insomnio. No inducen un sueño fisiológico. Producen tolerancia y dependencia. Tienen un estrecho margen de seguridad y efectos residuales.

INSOMNIO: El insomnio es la falta de cantidad y calidad de sueño. Se caracteriza por retraso en el comienzo del sueño, disminución de su duración, numerosos despertares nocturnos con problemas para la conciliación posterior.

Un fármaco hipnótico ideal, es aquel que induce el sueño de una forma rápida, lo mantiene por un período de 7-8 horas y evita los despertares frecuentes. Todo ello preservando la arquitectura del sueño, sin generar efectos adversos ni producir tolerancia o dependencia. Los fármacos hipnóticos (o para tratar el insomnio) más usados son: -

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BENZODIAZEPINAS: Producen hipnosis a dosis distinta de la ansiolítica. Tienen amplio margen de seguridad pero producen somnolencia y sedación indeseadas. Pueden afectar a la arquitectura del sueño, alargando la fase de sueño profundo y el tratamiento depende del tipo de insomnio. Poseen efectos adversos y a altas dosis crean dependencia y tolerancia. No se cura el insomnio, sino se hace que la persona duerma. o No hay que sobrepasar las dos semanas de tratamiento. No tiene sentido un tratamiento con BZD como hipnóticos a largo plazo. o Las usadas son Loracepam, Lormetacepam y Triazolam. ANÁLOGOS A LAS BZD ANTIPSICÓTICOS. Similar a los antihistamínicos. Efectos tóxicos mayores. Producen insomnio de rebote. Indicado en insomnio secundario a cuadros psicóticos. ANTIDEPRESIVOS. Se administran si contraindicación de BZD o análogos de BZD. Tratan el insomnio secundario a depresión, mejorando su arquitectura del sueño. Su efecto sedante no es su acción principal. DERIVADOS CLORADOS DE LOS ALCOHOLES. Producen sueño, pero su principal acción no es la hipnosis. Acortan el período de latencia y alargan el sueño. No alteran el sueño rem. ANTIHISTAMÍNICOS: Estos fármacos no están indicados para producir una hipnosis. La Doxilamina es un antihistamínico H1, es para una alergia, pues es el principio activo de la Dormidina. Su perfil no es que sea el perfecto pero es

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T5. Farmacología del Sistema Nervioso Central verdad que a dosis bajas se usa para producir sueño. Se administra por vía oral y no produce grandes reacciones antihistamínicas como tal. No es un sueño arquitectónico, inducen somnolencia, al paciente le facilita que le entre el sueño y por lo tanto que duerma, pero para el insomnio que hablábamos (que es donde realmente necesito un fármaco) de 30 días de evolución por lo menos, que causa deterioro físico, psíquico y social en el paciente, este fármaco no le hace nada, le produce que a la mañana siguiente esté más dormido, más torpe... o Está muy extendido su uso, es de venta al público sin receta y para dormir una noche si se necesita puede ser útil. -

o Produce Tolerancia y tiene numerosos efectos secundarios Sustancias no farmacológicas: Hormona sintetizada de manera externa. o MELATONINA: Fisiológicamente la creamos cuando la luz incide sobre nuestra retina. De reciente uso, por lo que se desconoce su efecto a largo plazo. Altos niveles de la hormona produce altos niveles de descanso en el paciente, es decir, induce al sueño. Si por el día ves el sol, por la noche duermes bien. Regula ciclos circadianos: no se produce la melatonina en alteraciones del ciclo circadiano que duermen por el día y viven por la noche. Estas personas no generan esta hormona y tienen problemas para dormir. o VALERIANA: No hay estudios que confirmen la eficacia de este fármaco. Por ahora, su manejo es el poder placebo. Se elimina a nivel hepático por lo que puede interaccionar con otros fármacos. La valeriana el principal peligro es que todos piensan que es natural de herbolario. Importante el 99% de los principios activos al principio eran una sustancia natural, ahora por ser químico no es peor porque han pasado un control de comercialización muy duro, han pasado ensayos clínicos en laboratorios muy duros, están comprobados en animales, ratas, personas... está comprobado que funciona y que sirve. Ese tipo de productos que vende en el herbolario no pasan ni la mitad de registros que hemos dicho. El problema es que aunque sean sustancias naturales no dejan de ser sustancias activas y que tienen el mismo mecanismo de acción que otros fármacos, entran por la vía de administración, se distribuyen, hacen su efecto y se elimina, por tanto pueden interaccionar con otro tipo de fármaco. Como no tenemos datos de seguridad no sabemos cómo manejarlo. § Hepatotóxica: se sabe y se ha estudiado que la valeriana es Hepatotóxica. Por tomar dos en un día no pasa nada pero si pasa si la tomas toda la vida. § Interacciona con otras sustancias

Formas de administración usuales. -

Antihistaminicos: VO Melatonina: VO Valeriana: VO Paraldehido: VO

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ANÁLOGOS DE LAS BZD. Acota el período de latencia del sueño (Se queda dormido antes). Tiene una

actividad bastante selectiva BDZ1. Respetan la arquitectura del sueño disminuyendo el efecto colateral de insomnio de rebote, síndrome de abstinencia, tolerancia, dependencia… Funcionan igual que las BZD pero químicamente no son igual por ello lo de análogos. Según su estructura química tenemos: -

CICLOPIRROLONAS : Zopiclona y Eszopiclona IMIDAZOPIRIDINAS : Zolpidem PIRAZOLOPIRIMIDINAS : Zaleplon (Retirado en 2007 por problemas)

ZOPICLONA La Zopiclona produce el sueño de arquitectura perfecta que permite reponerme, pero no tiene actividad exclusiva sobre el receptor, por lo que tiene los problemas de dependencia y tolerancia como las BZD entre otros efectos. Sabor metálico amargo al día siguiente de la toma. No tiene efecto rebote ni sedación residual. No afecta a la actividad psicomotora. No está determinada la seguridad en niños y embarazadas. ZOLPIDEM. Fármaco más usado de los tres. Mínimos efectos psicomotores y miorrelajantes. Es el que menor depresión respiratoria produce. Se absorbe con facilidad por VO con una biodisponibilidad del 70%, menor con alimentos. Su efecto de inicio de sueño es rápido y su vida media es de 1,5 a 2.4 horas, con una semivida de 2 horas. Alto porcentaje de metabolismo hepático. Tiene poco efecto en etapas del sueño. Causa dependencia psicológica, y cierta tolerancia. Hay que retirarlo paulatinamente. Tiene pocas interacciones medicamentosas.

RAM: -

Tras su supresión, puede provocar leve insomnio de rebote la primera noche. Cefalea, mareo, somnolencia, delirium o alteración de la memoria Aumentan hipoxia e hipercapnia en apnea obstructiva del sueño No produce depresión respiratoria

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BARBITÚRICOS Existen, pero no se usan como hipnóticos. Tienen escasa utilidad clínica. Son depresores no selectivos del SNC. Sus acciones farmacológicas son como sedante, inducción del sueño, inducción de la anestesia, anticonvulsivante y alteración del estado anímico.

Su efecto va incrementándose según se aumenta la dosis. Tiene una UPP del 50% y alta liposolubilidad. Son de biotransformación hepática y excreción renal. Atraviesan la placenta.

Tienen alta tolerancia, gran dependencia y síndrome de dependencia muy grande. Alta frecuencia de RAMS graves e interacciones e incompatibilidades.

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