5. Benzofurano e THF [Prof. Giordano Lesma] PDF

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Benzo[b]furano (cumarone) 144 pm

Energia di risonanza 164,5 KJ mol-1 (39 Kcal mol-1)

UV(EtOH),lmax(nm)(e) 244(4,03); 274(3,39); 281(3,99) 1H

106,5°

NMR(acetone-d6) 7,79(H2); 6,77(H3); 7,64(H4); 7,23(H5); 7,30(H6); 7,52(H7) 13C NMR(CS ) 141,5(C2); 106,9(C3); 121,6(C4); 123,2(C5); 124,6(C6); 2 111,8(C7); 127,9(C3a); 155,5(C7a)

 Molto più stabile del furano; infatti subisce molto difficilmente l’apertura idrolitica ad opera di nucleofili; l’acido solforico conc., però, lo polimerizza rapidamente (resine cumaroniche).  I dati spettroscopici (UV e NMR) cadono nelle regioni spettrali tipiche dei sistemi benzenoidi, indicando che nell’anello benzofuranico è indotta una corrente diamagnetica a conferma della aromaticità per questo sistema ciclico coniugato. Tuttavia il doppio legame C2=C3, presenta caratteristiche di un doppio legame isolato, dando luogo a numerose reazioni di addizione.  A differenza del benzotiofene e dell’indolo, che come vedremo subiscono l’attacco di elettrofili prevalentemente alla posizione C3, il benzofurano fornisce esclusivamente i prodotti di sostituzione alla posizione C2.

Benzo[b]furano – struttura elettronica

Gli atomi di carbonio dell’anello sono ricchi di elettroni per cui il benzofurano sarà sensibile all’attacco di elettrofili, il più delle volte (come per il benzene) con sostituzione (preferenzialmente in posizione 2). Tuttavia può dare anche reazioni di addizione al doppio legame in posizione 2-3, come nello stirene. Ovviamente la presenza di sostituenti influenza l’orientamento della reazione di sostituzione.

Benzofurani - Sintesi

Esistono numerosi metodi per la preparazione di benzo[b]furani. Questi, dal punto di vista retrosintetico, possono essere disconnessi secondo tre strade logiche che, dal punto di vista sintetico, rappresentano i metodi principali per la loro sintesi:

A) via arilossialdeidi o arilossichetoni.

Criticità: possibilità di controllare la regiochimica della ciclizzazione intramolecolare:

Benzofurani - Sintesi B) da o-formilfenoli (o-acilfenoli) e a-alogenochetoni (a a-alogenoacidi).

Benzofurani - Sintesi C) via 2-(o-idrossiaril)-acetaldeidi, chetoni o acidi.

Benzofurani - Sintesi

D) Ciclizzazione ossidativa promossa da Pd(II).

I 2-allilfenoli (facilmente ottenibili per trasp. di Claisen) ciclizzano a benzofurani:

5-exo-Trig

Synlett, (1998), 522

E) Ciclizzazione catalizzata da Pd(0) di alchini (Sonogashira).

Org. Lett., (2002), 4, 4727

J. Org. Chem., (1995) 60, 3270

Benzofurani - Reazioni

Sostituzione elettrofila aromatica.

La sostituzione è regioselettiva alla posizione 2, molto rara in posizione 3:

 Sebbene sia descritto da un maggior numero di forme mesomeriche, la delocalizzazione della carica positiva, nel complesso s II, risulta meno efficace di quanto avviene nel complesso s I dove le due strutture mesomeriche presentano intatta la struttura aromatica dell’anello benzenico.  Ciò è vero nel caso del benzotiofene e dell’indolo, ma non in quello del benzofurano, dove la maggiore elettronegatività dell’ossigeno rende meno “disponibile” il doppietto elettronico.  Nei benzofurani sostituiti con gruppi attivanti o disattivanti, l’ esito della regiochimica della sostituzione risulta meno facilmente prevedibile e può coinvolgere l’anello benzenico.  Poichè i benzofuranifurani polimerizzano in condizioni fortemente acide, le reazioni di sostituzione elettrofila devono essere condotte in condizioni blande specie in presenza di sostituenti donatori. Viceversa con sostituenti elettronattrattori, si possono adottare condizioni più drastiche.

Benzofurani - Reazioni

Sostituzione elettrofila aromatica - nitrazione

2-nitrobenzofurano

Sostituzione elettrofila aromatica – acilazione di F.Crafts

2-acetilbenzofurano

Sostituzione elettrofila aromatica – formilazione secondo Vilsmeier

2-benzo[b[furaldeide (2-formilbenzofurano)

Benzofurani - Reazioni

Addizione al doppio legame 2,3 – a differenza di indolo e benzotiofene, il doppio legame in 2,3 del benzofurano si comporta approssimativamente come un vinil etere.

Reazioni di cicloaddizione [4+2], come per il furano, non sono qui possibili.

Benzofurani - Reazioni Metallazione. Il 2-litiobenzofurano, può essere ottenuto per metallazione del benzofurano con n-butillitio, in esano, o per scambio metallo-alogeno dal 2-bromo derivato. Esso può essere impiegato per ottenere derivati in posizione 2 per reazione con svariati elettrofili.

Analogamente, dal 3-bromobenzofurano, può essere ottenuto il 3-litiobenzofurano, il quale tuttavia decompone rapidamente, a temperatura ambiente per dare 2-idrossifenilacetilene.

Benzofurani - Reazioni Reazioni di arilazione catalizzate da Palladio (tipo Heck). La arilazione del benzo[b]furano avviene nella posizione 2:

Heterocycles, (1990), 31, 1951

Benzofurani - Da ricordare…. Benzo[b]furano Liquido incolore (p.e. 173°C), di aspetto oleoso, insolubile in acqua. Si

trova nel catrame di carbone, probabilmente formatosi, durante il processo di carbonizzazione, per ciclodeidratazione del 2-etilfenolo. Per copolimerizzazione con indene, ad opera di acidi protici, fornisce le resine cumaroniche usate per vernici, adesivi e leganti.

Prodotti Naturali Le sostanze naturali contenenti lo scheletro benzo[b]furanico, sono abbastanza diffuse nelle piante e mostrano interessanti attività biologiche. Alcune, a scheletro neolignanico, agiscono come insetticidi, funghicidi, antimicrobici e antiossidanti come ad esempio l’Egonolo (1) isolato dall’olio dei semi di Styrax japonicum (J. Pharm. Soc. Japan 1915, 657). Altre, hanno invece uno scheletro monoterpenoidico come il Liphagal (2), isolato da spugne marine, che agisce come inibitore selettivo della Kinasi PI3 (Org Lett 2006, 8, 321–324). Infine vanno ricordate le furocumarine, tra cui lo Psoralene (3) e l’Angelicina (4), sostanze fortemente tossiche, che vengono prodotte dalle piante come meccanismo di difesa dai predatori.

(1)

(2)

(3)

(4)

Benzofurani - Da ricordare…. Medicinal Chemistry Oltre ai prodotti naturali, molti prodotti sintetici, di interesse farmaceutico, sono derivati dal benzo[b]furano. Ad esempio il 2-(4-nitrofenil)benzo[b]furano (1), che agisce da potente battericida ed il ben noto Amiodarone (2, Amiodar©, Cordarone©), un farmaco impiegato nel trattamento della aritmia cardiaca.

(1)

(2)

Tetraidrofurano (THF) 153,5 pm

Momento Dipolare

1,75 D

pKa

-2,1

1H

3,61 (H2/H5); 1,79 (H3/H4) 68,60 (C2/C5); 26,20 (C3/C4)

NMR(CCl4) NMR(D2O)

13C

 Le lunghezze dei legami C-C e C-O sono tipiche di dialchil eteri.  I dati spettroscopici NMR ed il momento dipolare, sono quelli caratteristici degli alchil-eteri e sono considerevolmente differenti da quelli del furano.  L’anello del tetraidrofurano (non planare, ma privo di strain) è descrivibile da 10 conformazioni twist e 10 a busta in rapida interconversione tra loro per pseudorotazione (energia di attivazione 0,7 KJ mol-1).

twist (semisedia)

busta

Tetraidrofurano/i - Sintesi A) Ciclodeidratazione acido-catalizzata di 1,4-dioli. E’ il metodo più semplice. Lo stesso tetraidrofurano viene ottenuto dall’ 1,4-butan-diolo:

B) Ciclizzazione di alcoli g,d d-insaturi. La reazione è diastereoselettiva e produce tetraidrofurani trans 2,5-disostituiti:

5-exo-Trig

C) Ciclizzazione ossidativa promossa da Pd(II).

Tetrahedron Lett., (1995), 36, 7749

Tetraidrofurano/i - Sintesi D) Riduzioni. L’anello furanico può essere ridotto in condizioni più blande di quelle richieste per la riduzione dell’anello benzenico. La riduzione più impiegata è quella catalitica ed il suo esito dipende sia dal catalizzatore impiegato, sia dalla natura dei sostituenti:

E) Ciclizzazione radicalica intramolecolare promossa da sonicazione. L’applicazione di ultrasuoni, promuove la rottura omolitica del legame Sn-H, dando inizio al processo radicalico. Nota, la ciclizzazione è di tipo 5-exo-Trig:

J. Am. Chem. Soc. (1991), 8980

Tetraidrofurano/i - Reazioni

Apertura dell’anello.

In analogia con gli ossetani, l’anello dei tetraidrofurani può essere aperto dai nucleofili in condizioni acide. In questo caso però la rottura del legame C-O richiede condizioni molto più drastiche di quanto richiesto dagli eterocicli saturi più piccoli:

Metallazione. Per riscaldamento con n-butillitio il tetraidrofuran fornisce un 2-litio derivato che lentamente decompone, attraverso una cicloreversione [3+2], a dare etilene e il litio enolato della acetaldeide. Questa reazione rappresenta uno dei metodi più convenienti per la preparazione di questo enolato, ma può costituire una significativa reazione indesiderata nei pocessi di metallazione condotti in THF come solvente:

Tetraidrofurano/i- Da ricordare…. Tetraidrofurano: Liquido incolore (p.e. 64,5°C), di odore gradevole, solubile in acqua ed infiammabile. La inalazione dei suoi vapori può causare avvelenamento, anche se è considerato un solvente non tossico (LD50 simile a quello dell’acetone). Poichè scioglie il lattice, deve essere maneggiato con guanti in neoprene. La sua maggiore pericolosità risiede nella tendenza a formare perossidi esplosivi, per autossidazione quando conservato all’aria:

Produzione industriale: circa 200 Kton/anno. Il processo più usato è la ciclodeidratazione dell’1,4-butandiolo (vedi dietro) ottenibile per condensazione dell’acetilene con formaldeide e successiva idrogenazione catalizzata (a), o per idroformilazione dell’alcol allilico e successiva idrogenazione (b). Altri processi sono la idrogenazione catalitica del furano (vedi dietro) e della anidride maleica (c, Du Pont) :

(a) (b)

(c)

Tetraidrofurano/i- Da ricordare…. Tetraidrofurano – applicazioni industriali: Il THF trova applicazione industriale come solvente per PVC e per vernici a smalto per legno. La polimerizzazione del THF, ad opera di acidi forti, fornisce polimeri lineari detti politetrametilene ossidi (PTMO), impiegati per la produzione di fibre elastomeriche poliuretaniche (Spandex©). Il THF è anche utilizzato come materia prima per la preparazione del tetraidrotiofene, per reazione con idrogeno solforato in condizioni di catalisi eterogenea:

2-Metiltetraidrofurano: Liquido incolore (p.e. 80,3°C), infiammabile ed “inversamente solubile” in acqua, con cui forma azeotropi per distillazione. Come solvente è un ottimo sostituto del THF, in considerazione del suo minor punto di fusione e della maggiore temperatura di ebollizione. Viene prodotto industrialmente per Idrogenazione catalitica del furfurolo e dall’1,4-pentan diolo per ciclodeidratazione:

Tetraidrofurano/i- Da ricordare…. Prodotti Naturali & Medicinal Chemistry L’anello del tetraidrofurano è contenuto in una grande varietà di sostanze naturali di enorme interesse biologico, basti pensare ai carboidrati (pentosi e derivati) contenenti l’anello furanosidico. La muscarina, un potente agonista dei recettori colinergici, è un alcaloide velenoso del fungo Amanita muscaria, di struttura tetraidrofuranosidica 2,3,5-trisostituita di cui è mostrata una sintesi recente:

2,5 cis !!

muscarina

La cantaridina (1), un terpenoide estremamente velenoso (LD50: 0,5 mg/Kg), secreto dal maschio dei coleotteri cantharis a protezione delle uova, ha trovato impiego per uso topico, per rimuovere verruche e tatuaggi. Un’altra classe di sostanze naturali contenenti il sistema tetraidrofuranico è quello degli antibiotici macrolidici. Questi polieteri antibiotici, tra cui la monensina (2) e la nonactina (3), possiedono una notevole complessità strutturale con numerosi centri stereogenici. Questi composti sono in grado di facilitare il trasporto di ioni attraverso le membrane cellulari (ionofori).

(1)

(2)

(3)

Tetraidrofurano – nella sintesi organica…. L’impiego principale del tetraidrofurano nella sintesi organica di laboratorio, è quella di solvente versatile, moderatamente altobollente e miscibile con acqua. Come per gli altri eteri, l’atomo di ossigeno è capace di coordinare acidi di Lewis come Li+, Mg2+ e borani. Trova quindi largo uso per:

 Idroborazioni per la sintesi di alcoli primari.

 Reagenti di Grignard (composti di organomagnesio)  Reagenti di organolitio (a basse temperature)  Reazioni di polimerizzazione anioniche...