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CHIMICA DEI COMPOSTI ETEROCICLICI (Laurea in CHIMICA / CHIMICA INDUSTRIALE -2/3 anno) Opzionale, 2° semestre, Modulo A, 3 CFU (24 ore) Prof. Giordano Lesma Dipartimento di Chimica, via Golgi 19 e-mail: [email protected] tel 02 50314079

Testi di riferimento:

• “The Chemistry of Heterocycles”, T. Eicher, S. Hauptmann, 2a edizione. • “CHIMICA dei Composti Eterociclici”, D. Sica, F. Zollo, EdiSES (NA), 2a edizione

Struttura e Classificazione I composti ciclici (quelli i cui atomi formano un anello) si distinguono in isociclici (formati da atomi dello stesso elemento, se questo è il carbonio allora si dicono carbociclici) ed eterociclici (eterocicli, con almeno due atomi differenti nell’anello) Un composto eterociclico organico deve contenere almeno un atomo di carbonio nell’anello – i restanti atomi si definiscono eteroatomi:

Isociclico

isociclico carbociclico

eterociclico organico

eterociclico inorganico

Gli eterocicli più comuni contengono azoto e/o ossigeno e/o zolfo, ma anche derivati contenenti B, Si, P e As sono rilevanti. La minima dimensione dell’anello è a tre termini, mentre i derivati più importanti sono quelli costituiti da anelli a cinque e a sei termini. Non vi è limite alla dimensione dell’anello: sono noti anelli a 7, 8, 9 termini ed anche molto più grandi. I composti eterociclici sono molto diffusi in natura e nella medicinal chemistry, per esempio alcaloidi, vitamine, antibiotici, farmaci, coloranti ed antiparassitari.

Struttura e Classificazione Composti eterociclici saturi (eterocicloalcani) – hanno proprietà chimico fisiche analoghe ai corrispondenti composti della serie alifatica: sostituzione di CH2 con eteroatomi cicloesano (cyclohexane)

X = O ossano (oxane) X = S tiano (thiane) X = NH pipridina (piperidine)

X=O X=S X = NH

1,4-diossano (1,4-dioxane) 1,4-ditiano (1,4-dithiane) piperazina (piperazine)

Composti eterociclici parzialmente insaturi (eterocicloalcheni) – hanno proprietà chimico fisiche analoghe ai corrispondenti composti della serie alifatica:

sostituzione di CH o CH2 con eteroatomi

X = O 3,4-diidro-1,4-diossina X=S X = NH

X=O X=S X = NH 2,3,4,5-tetraidropiridina

cicloesene (cyclohexene)

X = O 3,4-diidro-2H-pirano X=S X = NH

Struttura e Classificazione Eteroannuleni (sistemi eterociclici) – derivabili dal corrispondente annulene per sostituzione di un CH o un CH=CH. In ogni caso l’eterociclo risultante è p-isoelettronico rispetto al corrispondente annulene.  Eteroareni (4n+2 elettroni p delocalizzati nell’anello):

[6]annulene benzene

X=O X=S X = NH piridina

X = N pirimidina

X = O furano (furan) X = S tiofene (thiophene) X = NH pirrolo (pyrrole)

 Antiaromatici (4n elettroni p delocalizzati nell’anello):

[8]annulene cicloottatetraene

X=O X=S X = NH azocina

X = N 1,3-diazocina

X = O ossepina X = S tiepina X = NH azepina

Nomenclatura degli eterocicli secondo Hantzsch-Widmann 1.1) Prefissi

1.2) Suffissi

priorità decrescente

Elemento

Prefisso (ingl.)

O

ossa (oxa)

S

tia (thia)

Se

selena

3

-irina

Te

tellura

4

-ete

N

aza

5

-olo

P

fosfa (phospha)

6

As

arsa

Sb

N°

Contenenti azoto come eteroatomo prioritario insat.*

1D

Senza azoto o azoto non prioritario

saturi

insat.*

1D

saturi

-iridina

-irene

-etina

-etidina

-ete

-etene

-etano

-olina

-olidina

-olo

-olene

-olano

-ina

§

-ina

-ano

7

-epina

§

-epina

-epano

stiba

8

-ocina

§

-ocina

-ocano

Bi

bisma

9

-onina

§

-onina

-onano

Si

sila

10

-ecina

§

-ecina

-ecano

Ge

germa

Sn

stanna

Pb

plumba

B

bora

Hg

mercura

-irano

§ Si fa precedere il prefisso “peridro” al nome del composto insaturo corrispondente. *

Massimo numero di doppi legami non-cumulati.

Nota: in inglese le vocali finali “ a” ed “o” diventano “e”

http://www.acdlabs.com/iupac/nomenclature

Nomenclatura degli eterocicli secondo Hantzsch-Widmann

 Sistemi monociclici con un eteroatomo  Sistemi monociclici con due o più eteroatomi identici  Sistemi monociclici con due o più eteroatomi differenti  Sistemi biciclici contenenti l’anello benzenico (benzocondensati)  Sistemi eterociclici condensati

Sistemi monociclici con un eteroatomo:

azirina

azete

azolo (pirrolo)

azina (piridina)

1 H-azepina

azocina

2H-azepina

azolidina (pirrolidina)

1,4-diidroazina (1,4-diidropiridina)

peridroazina (piperidina)

 Nello scontro di vocali la “a” finale del prefisso viene omessa, (es. “azirina” e non “azairina”).  La numerazione parte dell’eteroatomo.  Se è presente un atomo saturo la sua posizione è indicata da una H preceduta dal numero che ne indica la posizione (es. 1H-azepina, 2H-azepina…).  I composti eterociclici parzialmente saturi usano il prefisso diidro-, tetraidro- ecc.. preceduto dai numeri che indicano la posizione degli atomi saturi.

Sistemi monociclici con due o più eteroatomi identici:

1,2-diazolo (non 1,5) (pirazolo)

1,3-diazolo (imidazolo)

1,2,4-triazolo (non 1,3,5)

1,3-diazina (non 1,5) (pirimidina)

1,3,5-triazina

1,4-diazol-2(3H)-one [pirazin-2(3H)-one]

 Per indicare più eteroatomi dello tipo si usano i prefissi di-, tri-, tetra- ecc….  La numerazione segue il principio di indicare gli eteroatomi con i numeri più bassi possibili.

Sistemi monociclici con due o più eteroatomi differenti:

ossaziridina

1,2-tiazolo (isotiazolo)

1,3-tiazolo (tiazolo)

1,3-ossazolo (ossazolo)

1,4,2-ditiazina

1,2,3-tiadiazolo

1,2,4-ossadiazolo

1,2,3,4-tetrazolo (tetrazolo)

 I differenti eteroatomi devono essere elencati con i prefissi indicati, secondo l’ordine di priorità (1.1), ognuno preceduto dal prefisso di-, tri-, tetra-… a secondo del loro numero.  La numerazione segue il principio di indicare gli eteroatomi con i numeri più bassi possibili, partendo dall’eteroatomo a priorità maggiore verso quello a priorità minore.

Sistemi biciclici contenenti l’anello benzenico (benzocondensati):  Numerosi sistemi biciclici benzocondensati posseggono nomi comuni come indolo, chinolina e isochinolina. indolo

chinolina

isochinolina

 Quando il solo anello eterociclico ha un nome comune si procede nel seguente modo: benzo[b]furano

furano

a) Il sistema è separato prendendo l’eterociclo come base. b) si elencano i legami con lettere minuscole crescenti. benzo[b]tiofene

tiofene

benzo[c]tiofene

tiofene

c) si nomina il composto come “benzo” + nome etrociclo separati dalla lettera (minore possibile) del legame comune.

Sistemi biciclici contenenti l’anello benzenico (benzocondensati):  Per la numerazione risultante si procede nel seguente modo: a) Il sistema è orientato in un sistema di coordinate in modo che sull’asse orizzontale, ed eventualmente nel quadrante superiore destro, giacciano il maggior numero di anelli possibile. b) La numerazione inizia in senso orario dal primo atomo più a destra ed in alto, nel secondo quadrante, non fuso nella giunzione di anelli. c) Gli atomi di carbonio appartenenti ad anelli fusi non si contano.

3,1-benzo[d]oxazepina

d) Se sono possibili più orientazioni nel sistema di coordinate, si ritiene valida quella in cui gli eteroatomi assumono la numerazione minore.

dibenzo[b,f ]tiepina

5H-dibenzo[b,f ]-1,4-diazepina

dibenzo[b,f ]-1,4-tiazepina

2,3,7,8-tetraclorodibenzo[b,e]-1,4-diossina 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-[1,4]-diossina

Nomenclatura sistematica di sostituzione:

I composti eterociclici derivano formalmente dai composti carbociclici per sostituzione di uno o più atomi di carbonio con eteroatomi. I nomi dei composti eterociclici possono quindi derivare dalla coniugazione dei prefissi di tabella 1.1 con il nome del corrispondente composto omociclico.

Sistemi monociclici. Posizione ed prefisso di ogni eteroatomo sono indicate prima del nome del corrispondente idrocarburo.

azaciclopropano

ossaciclopropano

tiacicolpropano

azaciclobutano

1,4-diossacicloesano

ossaciclopentano

azabenzene

silaciclopenta-2,4-diene

1,3-diazabenzene

ossacicloesano

1-tia-4-aza-2-silacicloesano

Sistemi bi- e policiclici. Come sopra, ma viene anche ritenuta la numerazione dell’idrocarburo corrispondente.

3,9-diazafenantrene

fenantrene

7-ossabiciclo[2.2.1]eptano

biciclo[2.2.1]eptano

Nomi correnti dei composti eterociclici:

Molti composti eterociclici possiedono nomi di uso comune conservati dalla IUPAC per indicare un composto e come base, per formare nomi di fusione.

Tiofene

Ossazolo

Cromene

Chinazolina

Indolizina

Furano

Isossazolo

Chinolina

Cinnolina

Indazolo

Pirrolo

2H-Pirano

Isochinolina

Pteridina

Purina

Imidazolo

Piridina

4H-Chinolizina

Benzofurano

Carbazolo

Pirazolo

Pirimidina

Ftalazina

Benzotiofene

Fenantridina

Tiazolo

Pirazina

Naftiridina

Indolo

Acridina

Isotiazolo

Piridazina

Chinossalina

Isoindolo

Fenantrolina

Sistemi eterociclici condensati: Per i sistemi che non possiedono un nome comune si procede nel seguente modo:

IMIDAZOLO

OSSAZOLO principale

5H-imidazo[2,1-b]ossazolo

1) Il sistema viene scomposto nei sistemi ciclici che lo costituiscono. 2) Si sceglie l’anello “componente principale” che deve essere un eterociclo. 3) I legami periferici del “componente principale” sono indicati con lettere consecutive (a, b, c..) seguendo la numerazione progressiva degli atomi. 4) Il componente fuso viene numerato secondo le regole già discusse. 5) Al nome del “componente principale” (eventualmente comune) si fa precedere quelli degli altri componenti in ordine decrescente di priorità (nota: in inglese la “e” terminale viene cambiata in “o”, es. pyrrole- diventa pyrrolo-. 6) Gli atomi comuni agli anelli sono descritti da numeri e lettere tra parentesi quadre, dove la sequenza dei numeri deve corrispondere alla direzione delle lettere nel componente principale. 7) Il sistema completo viene poi nuovamente rinumerato senza tenere conto delle precedenti numerazioni. Come si determina il componente principale?

Sistemi eterociclici condensati – criteri per la determinazione del componente principale, in ordine di preferenza:

1) Un anello contenente azoto: 1,7-diidropirano[3,2-b]pirrolo

2) Un anello contiene un eteroatomo ≠ dall’azoto (priorità vedi tab 1.1): tieno[2,3-b]furano

3) Un componente, di nome comune, col maggior numero di anelli: 7H-pirido[3,2-c]carbazolo

4) Un componente contenente l’anello singolo più grande: 2H-furo[3,2-b]pirano

Sistemi eterociclici condensati – criteri per la determinazione del componente principale, in ordine di preferenza:

5) Un componente contenente il maggior numero di eteroatomi qualsiasi: 5H-pirido[2,3-d]-1,2-ossazina

6) Un componente contenente la maggiore varietà di eteroatomi: 4H-imidazo[4,5-d]tiazolo

1H-pirazolo[4,3-d]ossazolo

7) Un componente contenente il maggior numero di eteroatomi prioritari: selenazolo[5,4-f]benzotiazolo

8) Un sistema in cui gli eteroatomi hanno gli indici numerici più bassi: pirimido[4,5-d]piridazina

Esempi e note conclusive:

pirido[2,3-d]pirimidina

pirido[3,2-d]pirimidina

orientazione errata

pirido[1’,2’:1,2]imidazo[4,5-b]chinossalina

dibenzo[e,g]pirazolo[1,5-a]1,3-diazocin-10(9H)-one

Sistemi biciclici a ponte: a) Due anelli che hanno in comune 2 atomi detti “teste di ponte” (es. C-1 e C-6). b) Nome: prefisso “biciclo-” seguito, tra parentesi quadre, dai numeri degli atomi delle catene (ponti) in ordine numerico decrescente e separati da punti (es. [4.3.1]). c) Segue il nome dell’idrocarburo che possiede lo stesso numero di atomi che formano gli anelli del sistema biciclico (nome base), cioè gli atomi dei tre ponti e quelli a testa di ponte. d) Numerazione: si parte da una delle teste di ponte e si procede lungo la catena più lunga fino alla seconda testa di ponte, seguono le altre catene in ordine decrescente di lunghezza

2-tiabiciclo[4.3.1]decano

e) Agli eteroatomi si devono attribuire i numeri più bassi possibili.

2-tia-1-azabiciclo[4.2.0]ottano

7-tiabiciclo[4.1.0]ottano

Regole di Baldwin sulla formazione di anelli:

Riguardano la facilità delle reazioni di formazione di sistemi ciclici per interazione tra un centro nucleofilo ed uno elettrofilo. I fattori presi in esame sono: a) L’ampiezza del ciclo che si forma (3, 4, 5 ecc.). b) L’ibridazione dell’atomo di C che subisce l’attacco: Tet (sp3), Trig (sp2) o Dig (sp). c) Il legame che si rompe: esterno (Exo) oppure interno (Endo) al nuovo anello che si va formando.

exo-Tet

5-exo-Tet

endo-Tet

6-endo-Tet

exo-Trig

5-exo-Trig

endo-Trig

6-endo-Trig

exo-Dig

5-exo-Dig

endo-Dig

5-endo-Dig

Baldwin, J. E., Rules for Ring Closure, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734.

Regole di Baldwin sulla formazione di anelli: 3

4

Tipo

exo

endo

exo

Tet

✓

Trig

✓

X

✓

Dig

X

✓

X

5 endo

6

7

exo

endo

exo

endo

exo

endo

✓

X

✓

X

✓

X

X

✓

X

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓

Eteroareni

I criteri aromaticità secondo Hückel possono essere applicati (dagli anelli eterociclici pentatomici in su), ai sistemi che soddisfino la regola 4n+2 elettroni p. Rispetto ai corrispondenti carbocicli , la presenza di uno o più eteroatomi può avere un profondo effetto sia sulla aromaticità, come sulle proprietà chimiche del sistema. Si distinguono due casi:

Eteroareni elettronricchi: Ad esempio: il pirrolo, il furano, il tiofene. Come molti altri composti eterociclici pentatomici, posseggono un sistema di 6 elettroni p, delocalizzati nell’anello, simile a quello dell’anione ciclopentadienile, da cui formalmente derivano per sostituzione del gruppo CHcon NH, O, S.

X = O furano X = NH pirrolo X = S tiofene

Eteroareni elettronpoveri: Ad esempio: la piridina (e le azine in genere). Sono composti eterociclici aromatici esatomici, formalmente derivati dal benzene per sostituzione di uno o più gruppi metinici con un atomo di azoto sp2.

piridina

pirimidina

Pirrolo, un sistema eterociclico aromatico elettronricco:

I 5 atomi dell’anello sono ibridati sp2. Ciascuno di essi presenta un orbitale 2pz, perpendicolare al piano dell’anello, in grado si dare orbitali molecolari p delocalizzati, 3 di legame e 2 di antilegame. A differenza dei 4 atoni di carbonio, l’eteroatomo (azoto) partecipa al sestetto elettronico p con 2 elettroni (viene quindi rispettata la regola di Hückel, per n =1)

Pirrolo, un sistema eterociclico aromatico elettronricco: Poiché vi sono sei elettroni distribuiti su cinque atomi, ne consegue che la densità elettronica su ciascuno di essi sarà >1. Il pirrolo, come il tiofene ed il furano vengono di conseguenza definiti: elettronricchi e saranno quindi sensibili all’attacco di elettrofili.

Queste considerazioni vengono altrettanto bene supportate dalle strutture di risonanza (ad esempio per il pirrolo) che mostrano come una coppia di elettroni dell’eteroatomo sia condivisa con il sistema dienico nucleare.

Piridina, un sistema eterociclico aromatico elettronpovero:

I sei atomi del sistema esaciclico sono ibridati sp2. Ciascuno di essi presenta un orbitale 2pz perpendicolare al piano dell’anello, in grado si dare orbitali molecolari p delocalizzati, 3 di legame e 3 di antilegame.. Ogni atomo dell’anello esatomico partecipa al sestetto elettronico p con un elettrone (viene quindi rispettata la regola di Hückel, per n =1)

Piridina, un sistema eterociclico aromatico elettronpovero: Le densità elettroniche calcolate col metodo MO ab initio indica valori sensibilmente diversi nelle varie posizioni. In particolare, sugli atomi di carbonio C-2, C-4 e C-6 si hanno valori < 1

I risultati di questi calcoli sono ben razionalizzati dalle strutture di risonanza, gli atomi di carbonio dell’anello (in particolare C-2,6 e C-4) sono poveri di elettroni (coefficienti di densità elettronica < 1) per cui la piridina appartiene al gruppo dei composti eterociclici azotati elettronpoveri e sarà sensibile all’attacco di nucleofili.

Indici di aromaticità per eteroareni Basato sulla misura sperimentale delle lunghezze di legame: (C.W. Bird, Tetrahedron 1992, 48, 335)

Benzene

100

Furano

53

Naftalene

142

Tiofene

82

Indolo

146

Pirrolo

85

Chinolina

134

Piridina

86...