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Trascrizione della registrazione della quinta lezione della lezione di Fisiologia del corso di Infermieristica (cagliari) canale B. ...

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QUINTA LEZIONE: LE CELLULE DEL SISTEMA NERVOSO Il neurone è l’unità funzionale del sistema nervoso. Possiedono un corpo, dove è situato il nucleo, da cui si diparte un dendrite ( che riceve il segnale in arrivo) e un assone (che trasporta informazioni in uscita). I neuroni si possono classificare da un punto di vista strutturale e da un punto di vista funzionale. Strutturalmente, la classificazione si basa sul numero di processi che si dipartono dal corpo cellulare. E quindi secondo questa classificazione abbiamo neuroni:  Pseudounipolari: hanno il corpo posto a lato di un lungo assone  Neuroni bipolari: possiedono un dendrite e un assone.  Anassonici: privi di un assone identificabile ma con numerosi dendriti ramificati  Multipolare: nel SNC sono molto ramificati ma senza processi lunghi Funzionalmente:  Neuroni sensoriali: conducono informazioni sulla temperatura, sulla pressione, sulla luce e altri stimoli dai recettori sensoriali. I neuroni sensoriali periferici sono pseudounipolari. La sensibilità specifica possiede neuroni bipolari.  Interneuroni del SNC: si trovano interamente all’interno del SNC. Possiedono molti dendriti e un singolo assone perché prendono più contatti sinaptici con diverse altre strutture.  Neuroni efferenti: ricevono il segnale dal SNC e lo inviano alle strutture bersaglio per cui possiedono molti dendriti (da 5 a 7) e ciascuno di essi è ramificato, e possiedono anche una fitta ramificazione al livello del terminale assonale, quindi ramificazione assonale e ramificazione dendritica. Hanno regioni dilatate lungo l’assone che vengono chiamate varicosità che immagazzinano e rilasciano neurotrasmettitori.

POTENZIALI DI MEMBRANA Parlando delle variazioni di potenziale di membrana abbiamo detto che un meccanismo di comunicazione tra le cellule sono segnali chimici (neurotrasmettitori) o segnali elettrici (variazioni di potenziali di membrana), questa è la prima classificazione. Nella seconda classificazione esistono due tipi di potenziali di membrana: i potenziali graduati e locali (chiamati anche potenziali del recettore)1, sono segnali a intensità variabile che si propagano per brevi distanze e si propagano con decremento. Sono usati per la comunicazione a breve distanza. Se un potenziale graduato in depolarizzazione è abbastanza intenso quando raggiunge la zona di integrazione di un neurone riesce a generare i potenziali d'azione. Questi sono depolarizzazioni molto rapide che si propagano per grandi distanze lungo un neurone senza attenuarsi. La loro funzione è la trasmissione rapida di segnali su lunghe distanze, come dai piedi al cervello. I canali ionici implicati in queste due variazioni di potenziale sono differenti: nel potenziale del recettore abbiamo canali ligando-dipendenti o chemio dipendenti o canali meccano-sensibili. Il potenziale d'azione ,invece, è generato solo da canali voltaggio-dipendenti: Tabella estremamente importante perché ci mostra le differenze tra il potenziale graduato e locale e il potenziale d'azione.

Da un lato abbiamo il potenziale graduato e locale, dall'altra il potenziale d'azione.  Tipo di segnale:  il potenziale graduato e locale è un segnale in entrata, questo vuol dire che uno stimolo genera sempre un potenziale graduato e locale. 1 Tali cambiamenti vengono definiti “graduati” perché la loro dimensione, o ampiezza, è direttamente proporzionale alla forza dell’evento scatenante: stimolo intenso equivale ad un p.g ampio e uno stimolo lieve ne causa un’ampiezza minore.

Il potenziale d'azione è invece un segnale di conduzione, che si propaga cioè su lunghe distanze. Dove si verificano:  il potenziale graduato e locale si verifica nel dendrite o nel corpo cellulare, in zone dove ci sono canali ligando-dipendenti o chemio dipendenti o meccano-sensibili;  il potenziale d'azione si verifica nella zona trigger (= zona di innesco) o monticolo assonico che è il primo nodo di Ranvier nelle fibre nervose di tipo mielinico, i potenziali d'azione nascono quindi e insorgono in una porzione particolare che è la prima porzione dell'assone. Canali implicati:  per il potenziale graduato e locale sono canali regolati chimicamente o meccanicamente,  nel potenziale d'azione sono canali voltaggio-dipendenti, questa è la ragione per cui si innesca solo nei primi tratti dell'assone. Ioni coinvolti:  nel potenziale graduato e locale sono sodio, cloro e calcio,  nel potenziale d'azione invece abbiamo sodio e potassio. Tipo di segnale:  nel potenziale graduato e locale abbiamo una depolarizzazione con ingresso di sodio o di ioni positivi oppure possiamo avere anche una iperpolarizzazione cioè una membrana che diventa più negativa rispetto al valore di potenziale di membrana a riposo e in questo caso si parla di per esempio ingresso di cloro oppure uscita di potassio, se il potassio esce la cellula si iperpolarizza, diventa più negativa.  Durante il potenziale d'azione invece abbiamo un ingresso di ioni di sodio quindi la cellula si depolarizza. Intensità del segnale:  Il potenziale graduato e locale in realtà dipende sempre dallo stimolo iniziale, si dice addirittura che sia la fotocopia diretta dello stimolo iniziale e quindi il potenziale graduato e locale può essere anche sommato;  i potenziali d'azione sono fenomeni del tutto o nulla e non possono essere sommati. Diciamo che un potenziale d'azione è tutto o nulla perché o si presentano come depolarizzazione massima (se lo stimolo raggiunge il livello soglia) o non si presentano affatto. Quindi se io ho uno stimolo e questo stimolo supera la soglia genera sempre la massima risposta possibile cioè il tutto, se invece lo stimolo è sotto soglia non innesca alcun tipo di potenziale d'azione cioè è il nulla. Per spiegare il potenziale d'azione spesso si utilizza un esempio che è il funzionamento di una pistola: se abbiamo una pistola e premo il grilletto a metà il proiettile non parte (è la non risposta, il nulla), devo premerlo tutto. Una volta che però premo il grilletto completamente il proiettile è partito ed è la massima risposta possibile (l'uscita del proiettile). Caratteristiche peculiari  Un potenziale graduato e locale è una variazione di potenziale di membrana, e innescando una variazione di potenziale di membrana bisogna far passare degli ioni a cavallo della membrana;  il potenziale d'azione invece è innescato dal potenziale graduato e locale, quando cioè il potenziale graduato e locale supera la soglia allora innesca un potenziale d'azione. Altre caratteristiche peculiari:  nel potenziale graduato e locale non c'è una soglia di innesco, nel potenziale graduato e locale uno stimolo genera sempre un potenziale graduato e locale che è la fotocopia diretta di quello stimolo che lo ha generato; 

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i potenziali d'azione invece non sono la fotocopia diretta dello stimolo ma hanno una soglia di innesco e sono sempre uguali a se stessi. Due potenziali graduati e locali si possono sommare per dare origine a un segnale più elevato, più grande d'intensità. Un potenziale d'azione non si può sommare. I potenziali d'azione vanno incontro a un fenomeno di refrattarietà, cioè la membrana rimane ineccitabile per un certo periodo di tempo durante un potenziale d'azione, questa è la ragione per cui non possiamo avere sommazioni dirette di potenziali d'azione.

Il potenziale graduato e locale è la fotocopia dello stimolo che lo ha generato ma il potenziale d'azione non è la fotocopia diretta dello stimolo che lo ha generato perché i potenziali d'azione sono tutti uguali a se stessi. Siamo in grado di distinguere un'intensità di uno stimolo(ad esempio una carezza e un pugno)? Si ! E come? Non possono avere potenziali d'azione più grandi o più piccoli in relazione allo stimolo. Il linguaggio che parlano le differenze di potenziale riguardano una variazione di frequenza: la codificazione si ha nel numero di potenziali d'azione che si susseguono nell'unità di tempo. I potenziali d'azione vengono modulati in frequenza, nel numero di potenziali d'azione che si susseguono nell'unità di tempo. Uno stimolo genera un potenziale graduato e locale, il potenziale graduato e locale genera il potenziale d'azione, il potenziale d'azione serve a far rilasciare neurotrasmettitore, quindi ad attivare un processo sinaptico successivo, a far progredire quel segnale. Stiamo cercando di capire come funzionano i neuroni e per fare questo dobbiamo dare un senso al funzionamento di ciascun elemento. Cause del decremento del potenziale graduato e locale Perché il potenziale graduato e locale si propaga con decremento? Lo stimolo insorge in un certo punto, il segnale si propaga, crea una variazione di potenziale di membrana che diminuisce di intensità man mano che mi allontano dal punto in cui è insorto. Le cause che portano a questo decremento sono: 1. dispersione di corrente attraverso la membrana: la membrana del corpo cellulare del neurone possiede canali aperti che permettono alla carica positiva di disperdersi nel liquido extracellulare. Quindi la membrana plasmatica possiede canali ionici ed è in grado perciò di far uscire determinati ioni e di disperdere la corrente elettrica; 2. la resistenza offerta dal citoplasma: il citoplasma stesso oppone resistenza al flusso di elettricità, come l’acqua oppone resistenza e fa diminuire le increspature create da un sasso che viene lanciato in essa. esempio di potenziale graduato La figura mostra un potenziale graduato che ha inizio quando uno stimolo apre canali per cationi monovalenti sul corpo cellulare di un neurone. Ioni Na+ si spostano all’interno del neurone, introducendo carica elettrica. La carica positiva trasportata da Na+ si diffonde come un’onda di depolarizzazione attraverso il citoplasma. L’onda di depolarizzazione che si muove attraverso la cellula è dunque associata ad un flusso locale di carica. L’intensità della depolarizzazione iniziale è determinata da quanta carica penetra nella cellula. Se si aprono più canali Na+, entra una quantità maggiore di Na+ e il potenziale graduato ha

un’ampiezza iniziale maggiore. Quanto è più grande è l’ampiezza iniziale, tanto più lontano si diffonderà il potenziale prima di esaurirsi. INNESCO DEL POTENZIALE D’AZIONE Via via che la differenza di potenziale e il potenziale graduato e locale diminuisce di intensità se vuole far scaturire un potenziale d'azione deve essere sopra soglia nella zona trigger. Se i potenziali d’azione che raggiungono lo zona trigger depolarizzano la membrana fino al livello soglia, i canali Na+ voltaggio dipendenti (presenti in abbondanza nella zona trigger)si aprono e si innesca un potenziale d’azione. Per capirci meglio: supponiamo di ammettere degli elettrodi sia a livello del corpo cellulare che nella zona trigger. Esempio A: la figura mostra un neurone con tre elettrodi di registrazione posti a intervalli regolari lungo il corpo cellulare e la zona trigger. Supponiamo di avere uno stimolo di una certa intensità che innesca un potenziale graduato sottosoglia, ovvero un potenziale che si trova sotto il livello soglia2 nel momento in cui raggiunge la zona trigger. Se raggiunge la zona trigger sotto soglia non innesca un potenziale d'azione. Esempio B: stimolo con ampiezza superiore si propaga con decremento e raggiunge sopra soglia la zona trigger. Se raggiunge sopra soglia la zona trigger innesca un potenziale d'azione. POTENZIALE D’AZIONE A questo punto diamo una definizione di potenziale d'azione: è una rapida e transitoria variazione del potenziale di membrana con inversione di segno (se non dico con inversione di segno potrebbe essere anche uguale a un potenziale graduato e locale perché quest' ultimo non si perde mai di segno, il potenziale che si propaga con decremento non si inverte mai di segno). Sono quindi segnali elettrici di intensità costante che viaggiano dalla zona trigger di un neurone all’estremità del suo assone. Grafico: per disegnare un potenziale d'azione avremo sempre un sistema di assi cartesiani. In ascissa abbiamo il tempo misurato sempre in millisecondi; in ordinata abbiamo le differenze di potenziali misurate in millivolt e in ordinata segniamo sempre lo zero che rappresenta l'inversione di segno.

2 Livello soglia: di norma per i neuroni dei mammiferi il livello di soglia è di circa -55mV

Esempio di un grafico di un potenziale d’azione. In particolare tale grafico esprime il fenomeno della refrattarietà, che avviene quando la membrana rimane ineccitabile per un certo periodo di tempo durante un potenziale d’azione

Diversi tipi di potenziale d’azione I potenziali d'azione come si possono classificare? Se sono sempre uguali a loro stessi (cioè l'ampiezza è sempre uguale) si classificano in base alla durata. Abbiamo diversi potenziali d'azione: un potenziale d'azione della fibra nervosa, A un potenziale d'azione muscolare, B un potenziale d'azione del miocardio ventricolare C (è quello più lungo di tutti). Questi potenziali d'azione sono caratterizzati dal fatto che la ripolarizzazione cioè il ritorno al valore di potenziale di membrana a riposo sopraggiunga prima o dopo, più velocemente o più lentamente.  Nella fibra nervosa un potenziale d'azione dura 1 millisecondo circa (è quello più veloce in senso assoluto).  Nel muscolo scheletrico dura da 2 a 5 millisecondi.  Nel miocardio ventricolare dura da 200 a 300 millisecondi. I potenziali d’azione generati da cellule diverse si distinguono per:  ampiezza;  durata;  evoluzione nel tempo;

Fasi del potenziale d’azione Tutti i potenziali d'azione sono caratterizzati da due fasi: una fase di depolarizzazione (=ingresso di cariche positive cioè il sodio entra e il potassio esce) e una fase di ripolarizzazione.  La fase di depolarizzazione è la fase iniziale che insorge non appena lo stimolo raggiunge la soglia. Quando abbiamo un ingresso di sodio si dice che la differenza di potenziale sta diminuendo, e quindi abbiamo la depolarizzazione  La fase di ripolarizzazione segue la depolarizzazione e in questa fase il potenziale di membrana torna al potenziale di membrana di riposo. L’'uscita di potassio causa la ripolarizzazione. L'unico potenziale d'azione che ha l'iperpolarizzazione postuma cioè una diminuzione del potenziale di membrana al di sotto del potenziale di membrana a riposo è la fibra nervosa. Eziologia ionica del potenziale d’azione Se dovessi spiegare un potenziale d'azione inizierei a disegnarlo con un sistema di assi cartesiani, stabilisco cosa c'è in ascissa e cosa in ordinata, metto lo zero e la prima cosa che faccio è vedere il potenziale di membrana a riposo, per ciascuna cellula devo scegliere quello che voglio, posso prendere qualunque potenziale di membrana a riposo. Nelle cellule nervose il potenziale di membrana a riposo normalmente è intorno a -70 millivolt. Una volta individuato -70 mV devo calcolare la soglia di innesco di potenziale d'azione che si calcola 15 mV in più rispetto al valore di potenziale di membrana a riposo, quindi intorno a -55 mV. Si sceglie +15 mV in più perché si fa la differenza tra il potenziale di equilibrio del sodio e quello del potassio, è una convenzione. (la linea tratteggiata è la soglia). Quando un potenziale graduato e locale supera la soglia di innesco genera un potenziale d'azione e se la supera entra sodio attraverso canali ionici voltaggio dipendenti (il potenziale d'azione si genera solo su canali voltaggio dipendenti non su canali ligando dipendenti o meccano sensibili). I canali ionici voltaggio dipendenti per il sodio hanno tre stati: aperto, chiuso e inattivato, possiede cioè delle porte particolari: - A potenziale di membrana a riposo le porte dentro il canale, che si chiamano porte di attivazione, sono chiuse e il sodio non entra nella cellula. - Il canale possiede anche un'altra porta importante che ci chiama porta di inattivazione sul versante citoplasmatico. Quando il potenziale graduato e locale supera la soglia d'innesco la propaggine di attivazione si apre e il sodio entra. Già a potenziale di membrana a riposo qualche piccola quantità di sodio può passare attraverso i canali di Leakage, canali passivi sempre aperti. - Esistono canali per il sodio che non sono voltaggio dipendenti che si chiamano canali epiteliali che sono passivi, che sono sempre aperti.  La depolarizzazione della membrana fa aprire il canale per il sodio, il canale passa dallo stato chiuso allo stato aperto, la propaggine intercellulare si apre e il sodio entra. L'innesco gli viene dato direttamente dal potenziale generatore, quella variazione di potenziale che è data dal potenziale graduato e locale lo fa aprire. Se dovessi far entrare per esempio cloro anziché ioni o cariche positive il potenziale d'azione non si genera perché mancano 15 mV in più (il cloro sono cariche negative). I 15 mV in più li superiamo direttamente con il potenziale graduato e locale con l' ingresso di sodio su canali epiteliali, con l' ingresso di sodio su canali meccano sensibili, con l'ingresso di sodio su canali ligando dipendenti ma non saranno ancora comunque potenziali d'azione perché è la fase di innesco. Una volta raggiunto il valore di soglia la propaggine intracellulare del canale è aperta e il canale con la sua porta di attivazione si apre, entra sodio con un meccanismo di tipo autocatalitico o feedback positivo, sodio che entra fa aprire altri canali per il sodio, è un ciclo che si innesta ma a un certo punto questo ciclo termina quando siamo nei pressi di +30 mV: a +30 mV si

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dice che il canale per il sodio si inattiva perché la propaggine citoplasmatica si chiude e il canale non è più pervio per gli ioni. A +30 mV siamo vicini al potenziale di equilibrio per lo ione sodio che è +45, ecco perché il canale si è inattivato. +30 mV lo troviamo sia nella fibra nervosa sia nella fibra muscolare scheletrica sia nel miocardio di conduzione. Se il sodio smette di entrare si aprono poi i canali per il potassio e il potassio fuoriesce dalla cellula e riporta la membrana a un valore di potenziale di membrana a riposo. Ma la cinetica dei canali di membrana per il potassio è più lenta perciò i canali per il potassio si chiudono lentamente anche dopo che ho raggiunto il potenziale di membrana a riposo della cellula nervosa, quindi ho un iperpolarizzazione postuma, continuano ad uscire potassio e ci porta la membrana verso valori più negativi, con la chiusura del canale del potassio si torna al valore di potenziale di membrana a riposo. Il potenziale d'azione è visto come una sorta di tiro alla fune: immaginiamo di avere una corda, da un lato ci stanno le ragazze e tirano dall'altro i ragazzi e tirano ed è un gioco di chi è più forte; inizialmente vincono i ragazzi perché tirano più forte e sono lo ione sodio che ha più forza. A un certo punto loro sono fuorigioco e il potassio ha la forza maggiore.

Il potenziale d’azione è una variazione nel potenziale di membrana che si verifica quando i canali ionici voltaggio-dipendenti nella membrana si aprono, aumentando la permeabilità della cellula prima al Na+ (che entra) e poi al K+ (che esce). L’afflusso di Na+ depolarizza la cellula. La depolarizzazione è seguita da un efflusso di K+, che riporta la cellula al potenziale di membrana a riposo (-70 mV) Il potenziale d’azione può essere suddiviso in 3 fasi:

1. Fase ascendente Dovuta ad un improvviso aumento della permeabilità della cellula a Na+.  Un potenziale graduato, raggiungendo la zona trigger, depolarizza la membrana fino al livello soglia (-55mV)  Con il depolarizzarsi della cellula i canali per Na+ voltaggio dipendenti si aprono, rendendo la membrana ancora più permeabile a Na+.  Na+ entra nella cellula  L’aggiunta della carica positiva al liquido intracellulare depolarizza la membrana cellulare, rendendola gradualmente più positiva. Il potenziale di membrana ha invertito la sua polarità.  Il potenziale d’azione raggiunge un valore di picco a +30mV quando i canali Na+ nell’assone si chiudono e si aprono quelli del potassio 2. Fase discendente Corrisponde ad un aumento nella permeabilità a K+.  I canali voltaggio-dipendenti per il K+ cominciano ad aprirsi in risposta alla depolarizzazione. Ma questi son più lenti rispetto a quelli per Na+.  Quando il potenziale d’azione raggiunge il suo picco e i canali per il Na+...