6. Continuación Fisiología Muscular PDF

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Continuación Fisiología Muscular Ciclo de los puentes cruzados: Ciclo encargado de la contracción muscular La interacción del filamento delgado de actina se une con el filamento grueso de miosina para formar el puente cruzado. Éstas se unen y se despegan a lo largo del ciclo. Pasos: 1. Se pega la miosina a la actina, seguidamente se pega un ATP a la cadena pesada de la miosina (la cadena pesada de la miosina tiene actividad atpasica), una vez que esto ocurre, el complejo Miosina-ATP, este complejo pierde afinidad por la actina y se despega. 2. Se da la hidrólisis del ATP (ADP + Pi), esta hidrolisis provoca que la cabeza de miosina pase de un ángulo de 45 a un angulo de 90. 3. La cabeza de miosina vuelve a ganar afinidad por la actina y esta se vuelve a pegar (El complejo ADPPi-miosina tiene alta afinidad por la actina). Al pasar de angulo de 45 a angulo de 90, la actina se mueve dos monómeros. 4. El fosfato adherido a la miosina se disocia/libera volviendo a la posición de 45, provocando el golpe de poder o golpe de acción de la cabeza miosina. Cada vez que se da este golpe de acción, la actina se desplaza dos monómeros de actina o 11nm 5. La disociación/liberación del ADP deja al músculo en un estado rígido, con la actina unidad a la miosina hasta que un nuevo ATP se una y el ciclo vuelva a empezar. Mientras haya Calcio este ciclo se va a dar una y otra vez produciendo la contracción. *Rigor mortis: estado de un cuerpo después de unas horas del fallecimiento, donde el cuerpo se encuentra rígido, esto sucede porque las vías metabólicas se detienen cuando morimos, por lo que no se produce ATP y las cabezas de miosina y de actina se bloquean. Relajación muscular Es necesario que los niveles de calcio disminuyan, de esa forma la troponina y tropomiosina interrumpan entre la actina y la miosina y por consiguiente no se puedan dar los puentes cruzados. Mecanismo para perder el calcio

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En la membrana del musculo(sarcolema): intercambiador NCX: se encarga de sacar un calcio y mete tres sodios. Es un transportador activo secundario que utiliza el gradiente del sodio para sacar el calcio, además es electro génico porque cambia el potencial de membrana, están saliendo 2 cargas positivas (Ca+2) pero entran 3 cargas positivas (3 Na+3 ).

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PMCA: Bomba encargada de sacar calcio y meter hidrogeniones

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(2) En el retículo sarcoplásmico: SERCA: Bomba similar a la PMCA ubicado en el retículo sarcoplásmico que se encarga de meter calcio y sacar hidrogeniones.

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(3) Proteínas fijadoras de calcio: Calreticulina y calcicuestrina : se encargan de quelar (secuestran) el calcio para tratar de favorecer el gradiente para la bomba.Se encuentran muy cerca de los canales de rianodina(donde sale el calcio hacia el citoplasma), cuando se va a dar el proceso de liberación de calcio la calreticulina lo libera.

Tensión y carga Componentes importantes Tensión: Fuerza que realiza el músculo (por ejemplo, generada por puentes cruzados) Carga: Fuerza que se opone al movimiento generado por el musculo Tipos de contracción

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Contracción isométrica: no cambia la longitud del músculo, completamente fijo a pesar de que se está generando la fuerza.

Tensión activa y tensión pasiva

Tensión activa: Se da por medio de puentes cruzados. Si no hay formación de puentes cruzados cae la fuerza; conforme los empiezan a separar hasta llegar a la longitud optima (flecha de arriba, imagen de la izquierda), es donde se da la mayor generación de puentes cruzados (superposición de actina con miosina es prácticamente 100%). Tensión pasiva: Esta dada a base de la titina (filamento elástico). Se encuentra tan estirado que está tenso, entre más se estire menos puentes cruzados existen.

Tensión activa + tensión pasiva = tensión total * En general, el punto donde se genera más tensión es la longitud optima del músculo. 

Contracción isotónica: no cambia la carga en el músculo. Tengo una carga que no varía (está fija) pero el músculo no se mantiene fijo. Presenta dos tipos: concéntrica (acortamiento) y excéntrica (alargamiento) Se presenta mayor tensión en la contracción excéntrica gracias a que hay puentes cruzados + titina, lo cual genera una mayor fuerza.

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Longitud Corta: no mucha generación de puentes cruzados, menor tensión. Longitud Media: más o menos Longitud Larga/optima: mayor tensión, mayor generación de puentes cruzados * El musculo esquelético tiene mayor capacidad de generación de tensión cuando se encuentra a la longitud optima (2,4 micrometros)

Velocidad máxima de acortamiento

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La curva de fuerza-velocidad muestra una relación inversa La intersección con el eje X representa una contracción isométrica, la fuerza máxima. Un aumento en el acortamiento implica un aumento en la velocidad.

Carga = 0: velocidad máxima Aunque la longitud inicial del musculo cambie, mientras la carga sea la misma siempre llega a una misma velocidad máxima. La velocidad máxima está determinada por la capacidad de ciclaje del puente cruzado (que tan rápido ocurre este ciclo) Cuando la velocidad máxima de acortamiento es cero, todas las cabezas de actina posibles están unidos con todas las cabezas de miosina posibles; en este punto la contracción deja de ser isotónica y empieza a hacer isométrica. Reclutamientos Para la generación de fuerza, a mayor cantidad de fibras mayor fuerza  Reclutamiento temporal: esta reclutado en una misma fibra, esta fibra tiene la capacidad de ir generando mayor tensión por un fenómeno de acumulación de calcio. *La contracción muscular puede durar de 25- 300 ms. Mientras se da una contracción muscular, pueden suceder múltiples potenciales de acción. Dependiendo de la frecuencia de los potenciales de acción, estos pueden sumarse y generar mayor tensión en el músculo

Cuando se presentan más de 60 estímulos por segundo ocurre una condición denominada tetania, la cual se da cuando los potenciales de acción van tan seguidos que se fusionan todos y el músculo queda en su máxima capacidad de contracción, los mecanismos de liberación de calcio sobrepasan a los mecanismos de recaptura. (En la imagen anterior, en el último gráfico de la primera serie de gráficos, se puede observar cómo se graficaría esta condición)

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Reclutamiento espacial: En lugar de tener una fibra activada, recluta más fibras para hacer una sumatorio de todas las fuerzas de todas las fibras.

El reclutamiento de nuevas neuronas motoras y por lo tanto unidades motoras, se rige por medio del principio de tamaño, el cuál dice que entre más pequeña sea una motoneurona más rápido se va a reclutar. El área de superficie de la neurona pequeña va a ser menor, por lo que tiene menos canales; va a presentar una resistencia de membrana mayor, lo que provoca que sea más fácil para la corriente llegar al cono axonal donde se dispara el potencial de acción. *Una motoneurona pequeña inerva fibras musculares tipo I, mientras que una motoneurona grande inerva fibras musculares tipo II. Tipos de fibras musculares El reclutamiento de los diferentes tipos de fibras musculares se basa en el principio del tamaño, y según la actividad que se vaya a realizar. Todos los músculos se componen de los 3 tipos de fibras musculares, con predominio de alguna de las 3. IIx

-Fibras tipo I: fibras lentas, funciones de poca fuerza mantenidas en el tiempo, predominio en músculos posturales. -Fibras tipo II: fibras rápidas, funciones de mucha fuerza, predominio en músculos “para alzar pesas” (IIx)

Músculo Cardíaco Sus fibras son similares a las fibras tipo I del músculo esquelético, con la diferencia de que todas sus fibras están interconectadas, esto gracias a los discos intercalados, en los que se encuentran dos estructuras: los dermosomas(mantienen las fibras cardíacas unidas) y las uniones en hendidura(formadas por conexones). Esta es la razón por la cuál el corazón se comporta como un sincitio funcional, si se despolariza una célula, se despolarizan todas. También por eso no se puede hacer reclutamiento espacial o temporal de una célula del músculo cardíaco. La contracción del músculo cardíaco no depende de la actividad neuronal, sino que es regulado por la actividad neuronal. El corazón

Disco intercalado Conexón Desmosoma

tiene unas células llamadas células marcapaso y un nodo sinusal que es el que se encarga de contraer el músculo cardíaco, lleva el ritmo cardíaco. Acoplamiento excitación-contracción  La membrana posee unas invaginaciones llamadas túbulos T, estas se encuentran muy cercanas a la línea Z y están dispuestas en diadas(el túbulo T y una cisterna).  El aumento de Ca2+ se da por un mecanismo llamado CICR(liberación de calcio inducida por calcio).  Al darse el potencial de acción, se despolariza el túbulo T, se activa el canal de Ca2+ voltaje dependiente, y el Ca2+ que No están entra por medio de ese canal ingresa al citoplasma y activa acoplados Canal al canal de rianodina(estos dos canales no están Canal de Ca2+ acoplados) que va a liberar Ca2+, el cual se une a las de troponinas y se da todo el resto del proceso de la rianodina contracción.  La contracción cardíaca ocurre por sumación temporal y espacial de la liberación de calcio inducida por calcio(no ocurre una contracción temporal o espacial como tal, sino que si cada vez hay más calcio, se puede aumentar la contractibilidad del músculo). Contracción y relajación Muchos de los canales que se encuentran en el corazón pueden ser regulados por gran cantidad de proteínas. Ejemplos:  Canales de Ca2+ tipo L: se pueden fosforilar(se abren) y así logran aumentar la conductancia al Ca2+, esto se da ante un estímulo simpático.  Troponina C: Posee un solo sitio de baja unión al calcio Al fosforilarse el canal, va a hacer que entre más Ca2+. La pka puede fosforilar ese canal. La proteína PLB(fosfolambano) usualmente está pegada e inhibe a la SERCA, pero si esta se fosforila, se quita, deja de inhibirla y permite que la SERCA pueda recapturar más Ca2+, con esto se favorece la relajación.

Contracción- Longitud-Tensión, Contracciones isométricas Las fibras del músculo cardíaco usualmente trabajan a una longitud subóptima, no generan la mayor capacidad de tensión que podrían. Al aumentar la carga(volumen sanguíneo) aumenta la fuerza de contracción(Mecanismo de Frank Starling). La tensión pasiva del músculo cardíaco aumenta desde bajas longitudes por la disposición de las fibras, debido a que la titina del músculo cardíaco es mucho más rígida que la del músculo esquelético. Pero a la longitud que usualmente trabaja, la tensión pasiva es insignificante. ***Ejemplo con insuficiencia cardíaca Los pacientes con esta enfermedad usualmente son hipertensos, que causa que la presión en todo el circuito arterial está aumentada, por lo que el corazón tiene que contraerse más fuerte para poder sacar la sangre contra la presión que hay en las arterias, el corazón entonces se hipertrofia(se hace más grande) y aplica el mecanismo de Frank , que hace que la presión siga aumentando, hasta que el corazón no da más y empieza a relajarse y cae al otro lado de la curva.

Contracción- Longitud-Tensión, Contracciones isotónicas L1:longitud óptima(ambas L1tienen iguallongitud inicial) L2:longitud subóptima Cuando la longitud está más cerca de la óptima, a una misma carga, el corazón tiene una mayor velocidad de contracción. El músculo cardíaco tiene dos formas de aumentar la velocidad de acortamiento:  Trabajar más cercano a la longitud óptima  Aumentando la contractilidad, aumentando los niveles de Ca2+ intracelulares. Cuando los niveles de Ca2+ intracelulares aumentan, no solo aumenta la tensión que puede generar el corazón, sino que a una misma tensión la velocidad se hace mucho más grande. Efecto del Ca2+ sobre el músculo cardíaco(línea roja): mayor capacidad de generación de tensión y mayor velocidad de acortamiento ฀ contractilidad.

Músculo liso Hay músculo liso casi en todo el cuerpo, y en cada parte el músculo es muy diferente. Pero en forma general: Cuerpos densos

Disposición de los filamentos • Mucho más desordenados, por lo que no tiene apariencia estriada. • La actina se ancla a los cuerpos densos que son análogos a la línea Z.

Inervación • Los axones de la motoneurona poseen varicosidades y no existe una especialización postsináptica. Hay un solo nervio que pasa por muchas células de músculo liso, y cada vez que pasa por encima de una tiene un engrosamiento El músculo liso puede funcionar como unitario o como multiunitario:

Multiunitario: Pocas uniones intercelulares comunicantes (gap junctions), cada célula de músculo liso está inervada por una motoneurona diferente. Se pueden hacer contracciones aisladas en cada célula ฀ Se dan en donde se necesitan movimientos más finos, como en el iris, cuerpos ciliares, vasos de pequeño calibre y en la piloerección.

Unitario: Tiene una sola fibra nerviosa que inerva a alguna de las células, pero todas entre ellas están interconectadas. Se comporta como un sincitio porque hay muchas gap junctions(o uniones en hendidura) entre ellas฀ Se va a encontrar en vísceras huecas como la vejiga y el corazón.

Potenciales de acción en músculo liso El músculo liso puede presentar cualquiera de los siguientes comportamientos: 1. Una sola espiga 2. Una espiga que tiene una meseta (parecido al de músculo cardíaco) 3. Ondas lentas: se va despolarizando lentamente hasta que llega a un umbral y se dispara, luego empieza a hiperpolarizarse y así continúa. (ej. estómago) El comportamiento va a depender de las corrientes iónicas que hayan.

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En músculo liso lo más importante es la regulación de la cadena de miosina, si esta está fosforilada se da la contracción, y si está desfosforilada se da la relajación. MLC20: cadena ligera de miosina En el esquema: lo rojo favorece la contracción y lo azul favorece la relajación.

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Vías para que se de la contracción

 Si hay un cambio en el voltaje de la membrana: Es la más sencilla de todas ฀ Hay un cambio en el voltaje de la membrana ฀ Se activa un canal de Ca2+ voltaje dependiente ฀ Entra Ca2+ ฀ Ese Ca2+ se une a la calmodulina y se forma el complejo calcio-calmodulina ฀ El complejo va a activar a una quinasa que se llama quinasa de la cadena ligera de miosina(MLCK) ฀ La MLCK activa va a fosforilar a la cadena ligera de miosina(MLC20) y esta va a favorecer la contracción. La razón de por qué es que estando fosforilada se favorece la contracción es debido a que se favorece la actividad ATPásica.

 Activación de proteínas G ฀ Un receptor acoplado a proteína G de tipo Gq activa una fosfolipasa ฀ Esta fosfolipasa produce IP3 y DAG(diacilglicerol) Con el IP3 ฀ El IP3 tiene receptores para IP3 en el retículo sarcoplásmico ฀ Al unirse se libera Ca2+ ฀ Ese Ca2+ se une a la calmodulina y forma el complejo calciocalmodulina ฀ Ese complejo activa la MLCK ฀ La MLCK fosforila la MCL20 y se da la contracción Con el DAG ฀ El DAG activa la PKC ฀ La PKC activa va a fosforilar a la CPI-17, que es un inhibidor de la MLCP(fosfatasa de la cadena ligera de miosina), al fosforilarla se activa y por lo tanto va a inhibir a la MLCP y se favorece la contracción. La contracción se da de manera indirecta, es debido a que se está inhibiendo la relajación. **Activando proteínas G monoméricas**(no es una vía tan importante) Estas proteínas activan una Rho-GEF, luego una RhoA, luego una RhoK y una ZIPK, que estás fosforilan la CPI-17.

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Vías para que se de la relajación

 Vía del óxido nítrico Es una de las vías principales para favorecer la relajación de músculo liso. ฀ El óxido nítrico difunde a través de membrana ฀ Se una a una guanilato ciclasa soluble ฀ Al unirse se forma el GMPc (cíclico) ฀ El GMPc activa una PKG ฀ La PKG fosforila la telokina(la activa) ฀ La telokina activa favorece la actividad de la MLCP ฀ La MLCP le va a quitar el fosfato a la MLC20 y se favorece la relajación La PKG también puede fosforilar directamente una subunidad de la MLCP.  Vía de la proteína G (Gs) ฀ El receptor acoplado a proteínas G se une una proteína Gs ฀ La Gs activa una Adenilato ciclasa ฀ La Adenilato ciclasa produce AMPc ฀ El AMPc activa la PKA ฀ La PKA fosforila la telokina(la activa) ฀ La telokina activa la MLCP ฀ La MLCP quita el fosfato de la MLC20 y se favorece la relajación

Cómo se da el aumento de Ca2+ en la contracción del músculo liso? En músculo liso la invaginaciones no se llaman túbulos T, se llaman caveolas.  1Canales de Ca2+ tipo L: Al despolarizarse la membrana, se abren los canales de Ca2+ tipo L voltaje dependientes, entra Ca2+ y se favorece la relajación.  2Retículo sarcoplásmico: En el músculo liso también se puede dar el mismo fenómeno que sucede en el músculo cardíaco de liberación de Ca2+ inducida por Ca2+. El Ca2+ que entra por los canales que están en la caveola actúa sobre un receptor de rianudina y el receptor de rianudina libera calcio.  3Los Stics(corriente transitoria de entrada) y los Stocs(corriente transitoria de salida): Los canales de rianudina pueden ser muy inestables y liberan Ca2+, a esto se le conoce como chispas de calcio. Las chispas de calcio tienen dos efectos, pueden actuar sobre canales de K+ que son calcio dependientes o pueden actuar sobre canales de Cl- que también son calcio dependientes. Puede pasar uno de los siguientes fenómenos:  Se activan los canales de Ca2+ y empieza a entrar Ca2+, los canales de rianudina empiezan a liberar calcio inducida por calcio y se empieza a dar contracción muscular. El músculo está y excitado debido a la gran cantidad de calcio Por lo tanto se tiene un mecanismo de contra regulación ฀ el canal de K+, este canal es regulado 3 por calcio y por voltaje. Al despolarizarse la membrana y haber mucho calcio, el canal de K+ se 2 abre y este va a salir, provoca una corriente de 1 salida(Stoc) y vuelve a hiperpolarizar la célula muscular. 4  Los canales de calcio y de rianudina liberan las chispas de calcio y estas actúan sobre una corriente de entrada(Stic), se da cuando la célula está muy hiperpolarizada. Las chispas provocan que se abra el canal de Cl- y entonces este sale, lo que hace que la célula se despolarice. Los Stics y los Stocs son mecanismos de contra regulación para que el músculo no esté ni muy excitado, ni muy poco excitado  Los SOCs(corrientes de almacenamiento) y los ROCs(corrientes de receptores): El músculo liso tienen dos proteínas importantes, los Orai(canal que está en la membrana plasmática de la célula) y los STIM1(proteína que está en la membrana del retículo sarcoplásmico)  4Con los SOCs: el STIM1 censa la concentración de calcio dentro del retículo sarcoplásmicoy en la región amino terminal, tienen un sitio de unión para calcio. Cuando empiezan a bajar los niveles de Ca2+ dentro del retículo sarcoplásmico, ese calcio se quita de la región amino terminal, lo que ocasiona que haya un reacomodo de todos los STIMs, empiezan a agruparse en cierta región de la membrana. Al agruparse, la región carboxilo terminal del STIM hace contacto con el Orai y entonces este se abre y empieza a entrar Ca2+ que luego va a entrar por la SERCA. Lo que permite este mecanismo es que cuando los niveles de Ca2+ del retículo sarcoplásmico están bajando se activa el mecanismo y se rellenan las reservas de Ca2+ del retículo. Una de las funciones de los SOCs es no permitir que el retículo sarcoplásmico quede con poco Ca2+.  Con los ROCs: un tipo de receptor mediado por proteína G, por un segundo mensajero se une al canal de calcio y permite que entre Ca2+. (este no está en el esquema) Proteínas inhibitorias de la contracción muscular:  Calponina:  Inhibe tónicamente la actividad ATPásica de la miosina  El complejo CaCam(es el que se forma cuando entra Ca2+) puede unirse a la Calponina y también puede activar una kinasa que fosforila la Calponina. Por medio de los dos mecanismos inhiben la Calponina y disminuyen su actividad, por lo tanto no se da la disminución de la actividad ATPásica. Cuando se fosforila...