7. Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide PDF

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Appunti prof Bogazzi - triennale psicologia clinica...

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ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE

LA TIROIDE – anatomia e istologia La tiroide è una ghiandola costituita da cellule: i follicoli tiroidei, che producono gli ormoni tiroidei.

Da una parte troviamo la parete del follicolo a contatto con il sangue, dall’altra la colloide, ovvero l’ormone tiroideo già immagazzinato e in riserva dentro la tiroide che, quando serve, viene introdotto nei capillari e quindi nella circolazione sanguinea.

Produzione ormonale: 1. Neuro-ormone ipotalamico TRH 2. Il TRH stimola la produzione di TSH (ormone tirotropo) da parte dell’ipofisi anteriore 3. Il TSH stimola la tiroide a produrre gli ormoni tiroidei: T4 (tiroxina, forma inattiva a 4 atomi di iodio) e T3 (triiodotironina, forma attiva a 3 atomi di iodio).

Fase di regolazione – conversione periferica T4 → T3: il T4 ha un’attività vasta e per funzionare dev’essere cambiato in T3 (forma attiva). Il cambiamento della T4 in T3 è un evento molto importante che avviene all’interno del fegato grazie all’enzima DIODASI. Se non si verifica, a causa dell’inefficacia dell’enzima responsabile della trasformazione, possono manifestarsi alcuni disturbi a carico del cervello.

Feedback negativo o retroinibizione: Gli ormoni T4 e T3 che circolano nel sangue si legano ai loro recettori nei centri superiori (ipotalamo e ipofisi) → feedback negativo ai centri superiori. Alta concentrazione di ormoni tiroidei nel sangue → stop produzione di TRH e di TSH → mantenimento della giusta quantità ormonale e dell’equilibrio.

La globulina legante la tiroxina (TBG) è una proteina in grado di legare e trasportare gli ormoni tiroidei nel sangue. La TBG esibisce un'elevata affinità per l'ormone tiroxina (T4); meno stabile è, invece, l'interazione con la triiodotironina (T3). Il T4 quindi serve per le funzioni sopra elencate. A livello dei target periferici occorre invece che venga convertito in T3.

TIROIDE E METABOLISMO DELLO IODIO Per il corretto funzionamento della tiroide è essenziale lo iodio, la cui carenza può causare gozzo (aumento di volume della tiroide) e gravi disordini neuro-cognitivi. In assenza di un'adeguata quantità di iodio, infatti, la tiroide non riesce a sintetizzare e rilasciare i due ormoni T3 e T4.

PRINCIPALI EFFETTI BIOLOGICI DEGLI ORMONI TIROIDEI

Gli ormoni della tiroide T3 e T4 influenzano tutte le nostre funzioni, se dovessimo sintetizzare la loro funzione biologica potremmo dire che è quella di: regolare la velocità con la quale si verificano tutte le altre funzioni – del cervello, del cuore, del metabolismo, dell’intestino. Questo è possibile in quanto gli ormoni tiroidei vanno ad agire sulle funzioni già esistenti regolando la trascrizione dei geni responsabili. Difatti gli ormoni tiroidei hanno un ruolo diverso a seconda dell’età dell’individuo. Età dello sviluppo: insieme all’ormone della crescita GH, gli ormoni tiroidei hanno un ruolo importante nella “crescita lineare” → deficit di ormoni tiroidei in una fase critica dello sviluppo → porta a un’impossibilità di crescita (sviluppo scheletrico). Se mancano gli ormoni tiroidei nella fase neonatale c’è un danno permanente allo sviluppo del cervello → danno permanente a importanti funzioni cerebrali che portano a una condizione di deficit funzionali (cretinismo) Ricapitolando, effetti della mancanza di T3 e T4 durante… ► Sviluppo scheletrico (durante lo sviluppo fetale)

SNC/scheletrico (deficit: cretinismo / nanismo)

► Sviluppo del cervello (durante il periodo neonatale) Altre importanti funzioni regolate dagli ormoni tiroidei: ► Stimolano il consumo di O2 e la termogenesi ► Effetti sul sistema cardiovascolare Inotropo e cronotropo positivo Aumento numero/sensibilità b-rec adrenergici ► Stimolano l’emopoiesi ► Effetti su osso e muscolo scheletrico Stimolazione turnover osseo (altrimenti può svilupparsi osteoporosi) Aumento velocità di rilassamento muscolare

Condizioni patologiche legate a questo asse:

➊ CARENZA DI IODIO – NANISMO E CRETINISMO In alcune aree del pianeta, dove c’è una forte carenza di iodio nella dieta delle popolazioni, la conseguente mancanza degli ormoni tiroidei T3 e T4 nelle fasi critiche di sviluppo comporta danni permanenti, sono difatti frequenti condizioni di nanismo e al cretinismo enterico (=molto comune tra la popolazione). Questo non avviene per una condizione genetica, ma per la carenza di iodio, e quindi della funzione della tiroide e la conseguente mancanza degli ormoni tiroidei T3 e T4 nelle fasi critiche dello sviluppo. Se invece lo sviluppo è già avvenuto e si verifica una mancanza di ormoni tiroidei, non ci sono danni permanenti. Questo si verifica nelle zone come Nuova Guinea, Zaire, Cina, Perù, Ecuador.

Se la carenza di iodio è grave, si possono verificare le seguenti conseguenze dovute alla mancanza di ormoni tiroidei nello sviluppo: • Cretinismo endemico neurologico • Coma mixedematoso (condizione molto pericolosa per la vita, caratterizzata da uno stato comatoso con ipotermia estrema (temperatura da 24 a 32,2° C), areflessia, epilessia e depressione respiratoria con ritenzione di CO2). • Ritardo mentale • Disturbi neuromotori spastici o atassici (riguardanti la muscolatura). • Sordomutismo (gli ormoni tiroidei sono coinvolti nello sviluppo dell’orecchio). • Bassa statura • Gozzo (dovuto allo sforzo della tiroide di produrre gli ormoni tiroidei malgrado l’assenza di iodio).

➋ IPERTIROIDISMO Equilibrio dell’asse alterato da un’eccessiva produzione ormonale → iperstimolazione dei target → tutte le funzioni dell’organismo risultano accelerate (metabolismo, battito cardiaco, alta sudorazione/calore, iper stimolazione dei centri del cervello – persona molto agitata).

Caratteristiche comportamentali dei soggetti affetti da ipertiroidismo: Le persone risultano molto agitate (conseguenza dell’iper stimolazione), iniziano numerose attività ma difficilmente le portano a termine, esaurendosi sia dal punto di vista nervoso che fisico. È stimolato il centro dell’appetito, tuttavia il bilancio finale è la perdita di peso perché pur mangiando molto si bruciano molte calorie.

Gozzo diffuso tossico (sindrome di Basedow)

È un ipertiroidismo autoimmune (malattia autoimmune) che colpisce la tiroide, che viene stimolata da un anticorpo e cresce anche di volume (gozzo) funzionando di più (maggior produzione di ormoni tiroidei) → le funzioni dell’organismo diventano accelerate. La sindrome è caratterizzata dalla presenza di una o più delle seguenti manifestazioni: gozzo, ipertiroidismo, oftalmopatia, dermopatia. Oftalmopatia Basedowiana:

I segni e i sintomi dell'ipertiroidismo possono includere irritabilità, debolezza muscolare, problemi di sonno, un battito cardiaco accelerato, scarsa tolleranza al calore, diarrea e perdita di peso. Altri sintomi possono includere l'ispessimento della pelle sugli stinchi e Una percentuale compresa tra circa il 25% e l'80% delle persone con la condizione sviluppa problemi agli occhi (la parte posteriore dell’occhio cresce, le palpebre diventano più aperte e gonfie, l’occhio risulta sporgente).

Gozzo multinodulare tossico (morbo di Plummer)

l'ingrossamento circoscritto di una o più zone della tiroide (noduli ipersecretivi, che pur non essendo maligni, sono indipendenti dal controllo ipofisario).

Adenoma tiroideo L’adenoma tiroideo è una forma di tumore che interessa la tiroide.

Ipertiroidismo primitivo vs Ipertiroidismo centrale IPERTIROIDISMO PRIMITIVO – è malata la tiroide, verranno secreti molti ormoni tiroidei – ci sarà un feedback – rilascio di poco TSH. Alti: T3, T4 Basso: TSH IPERTIROIDISMO CENTRALE – è malata l’ipofisi, c’è un nodulo dell’ipofisi che produce tanti TSH – di conseguenza verranno prodotti tanti ormoni tiroidei T3 e T4 (ipertiroidismo, funzioni organismo accelerate). Alti: TSH, T3, T4

➌ IPOTIROIDISMO È una condizione patologica in cui c’è un difetto nella produzione di ormoni tiroidei. Definizione: Sindrome causata da insufficiente azione degli ormoni tiroidei a livello tissutale, caratterizzata da generalizzato rallentamento di tutti i processi metabolici.

Il metabolismo risulta rallentato, il peso aumenta, la pelle è secca e ruvida, la persona non sopporta il freddo. NB a differenza dell’ipertiroidismo, l’ipotiroidismo comincia gradualmente. Un ipotiroidismo congenito trattato subito (entro 2/3 mesi dalla nascita) non crea complicanze.

CONCETTI GENERALI

Sede della lesione: ► Tiroide: IPOTIROIDISMO PRIMITIVO. Il TSH è alto, ma la tiroide produce pochi ormoni. Di conseguenza non si attiva il meccanismo a feedback negativo e l’ipofisi continua a produrre TSH. Significa che l'ipotiroidismo deriva da una disfunzione specifica della tiroide. Le principali cause di ipotiroidismo primitivo sono: le malattie autoimmuni della tiroide (es: tiroidite di Hashimoto), la carenza di iodio successiva a una dieta povera di questo minerale e la rimozione parziale o totale della ghiandola tiroidea (per esempio, per la cura di un tumore della tiroide).

Tipi di ipotiroidismo centrale: ► Ipofisi: IPOTIROIDISMO SECONDARIO. È malata l’ipofisi, il TSH sarà basso e di conseguenza saranno bassi anche gli ormoni tiroidei. Sono secondari tutti gli ipotiroidismi successivi a un malfunzionamento dell'ipofisi e del sistema ormonale ipofisario (TSH)

A causare un malfunzionamento dell'ipofisi possono essere neoplasie ipofisarie (adenomi ipofisari) oppure lesioni a carico della struttura ipofisaria (lesioni post-traumatiche, postaneurisma, post-radioterapia ecc).

► Ipotalamo: IPOTIROIDISMO TERZIARIO. È l’ipotalamo che non produce sufficiente quantità di TRH e di conseguenza non verrà stimolata né l’adenoipofisi per la produzione di TSH, né la tiroide per la produzione di T3 e T4. Sono terziari tutti gli ipertiroidismi successivi a un cattivo funzionamento dell'ipotalamo e del sistema ormonale ipotalamico (TRH). A provocare un cattivo funzionamento dell'ipotalamo possono essere neoplasie ipotalamiche oppure lesioni a carico della struttura ipotalamica.

Cause degli ipotiroidismi centrali: • • • • •

Lesioni ipotalamiche Lesioni ipofisarie TSH bioinattivo Deficit isolato di TSH Deficit di TSH combinato con altre tropine

► Tessuti periferici: IPOTIROIDISMO DA RESISTENZA DA MUTAZIONE DEI RECETTORI. Cause: • •

Mutazioni catena beta Deficit completo (raro); deficit parziale (più frequente)

Tempo di comparsa e cause: •

Congenito: Ridotta o assente massa tiroidea (agenesia, disgenesia, ectopia, mutazioni inattivanti del TSH-R) Ridotta funzione tiroidea (disormonogenesi, carenza iodica, eccesso di iodio, anticorpi bloccanti durante il passaggio transplacentare, farmaci antitiroidei assunti dalla madre).

Se non trattato, l’ipotiroidismo congenito può portare a conseguenze irreversibili di nanismo e cretinismo:

•

Acquisito: Processi infiammatori Tiroidite autoimmune di Hashimoto Tiroidite di Riedel Sequela tiroidite subacuta (rara)

•

Iatrogeno (dovuto a un errato trattamento medico) È l'ipotiroidismo dovuto a un errato trattamento medico. In genere l'ipotiroidismo iatrogeno insorge a causa di dosi eccessive di farmaci antitiroidei, somministrati per la cura dell'ipertiroidismo. Tra cui: o o o o

•

Tiroidectomia Farmaci antitiroidei, Litio (raro) Terapia radiometabolica ipertiroidismo (131-I) Rx terapia esterna regione cervicale

Altre condizioni: Carenza di iodio (estrema) Eccesso di iodio (anche iatrogeno: Amiodarone)

Ipotiroidismo grave nell’adulto – mixedema idiopatico Il mixedema è una forma particolare di edema sottocutaneo, che insorge a seguito dell'accumulo di mucopolisaccaridi nel derma. La causa principale di mixedema è l'ipotiroidismo grave, ossia la condizione per cui la tiroide è incapace di sintetizzare una quantità di ormoni tiroidei adeguata alle esigenze dell'organismo umano.

La presenza di mixedema si caratterizza per diversi sintomi e segni, tra cui: esoftalmo, gonfiore alle gambe, ispessimento della pelle, stanchezza ricorrente, pelle secca, alterazioni dell'umore, crampi muscolari, calo del desiderio sessuale, ipertensione, bradicardia ecc. Il mancato trattamento del mixedema può avere spiacevoli conseguenze, che vanno dall'ipotermia e dal rallentamento della respirazione, fino alla mancanza di risposta e al coma (coma mixedematoso).

ORMONI TIROIDEI E CERVELLO Gli ormoni tiroidei favoriscono i seguenti processi dello sviluppo del SNC: • • • • • • • • •

• •

Differenziazione del SNC (differenziazione neuronale) Crescita assonale e detritica Sinaptogenesi Mielinizzazione Neurogenesi corticale Migrazione corticale Proiezioni talamo corticali Glicogenesi Localizzazione dei neuroni negli strati della corteccia (se mancano gli ormoni tiroidei e non avviene una corretta localizzazione strutturale dei neuroni ci sono delle conseguenze funzionali – “difetto di migrazione”). Regolazione genica, gli ormoni tiroidei legano i loro recettori nucleari e hanno un effetto sulla trascrizione di geni sensibili (alcuni geni vengono accesi/spenti). Arborizzazione detritica (se gli ormoni tiroidei mancano o sono in difetto, il numero di filamenti dei neuroni risulta molto ridotto).

Geni bersaglio dell’ormone tiroideo nel Sistema Nervoso Centrale: proteina basica della mielina, calbindina, recettori IP3, proteina Pcp-2

RELAZIONE TRA TH E COMPORTAMENTO Conseguenze della mutazione genica sul comportamento… 1. POLIMORFISMO DELLA DESIODASI D2 in condizioni di ipotiroidismo è meno efficiente e determina una minore produzione locale di T3. 2. RELAZIONE TRA SEROTONINA e T3 CEREBRALE; gli inibitori del reuptake della serotonina promuovono l’attività di D2 (desiodasi). 3. TRASPORTATORE DI ORMONI TIROIDEI : un polimorfismo è stato associato ad una maggiore frequenza di sintomi da ipotiroidismo come stanchezza e depressione. Conseguenze dei disturbi sugli ormoni tiroidei… 1. PAZIENTI CON DEPRESSIONE hanno T4 elevata che si normalizza con la cura della depressione.

2. PAZIENTI CON DEPRESSIONE possono avere una risposta attenuata del TSH allo stimolo con TRH. 3. PAZIENTI CON DEPRESSIONE possono avere una risposta esagerata del TSH al TRH. 4. PAZIENTI CON DEPRESSIONE possono avere un picco notturno del TSH abolito.

► Schema della regolazione del T3 nei neuroni target del cervello e il difetto causato dalla mutazione del gene MCT8, che codifica per la proteina MCT8 che trasporta l’ormone tiroideo T3 all’interno delle cellule dove svolge le sue funzioni principali, in particolar modo per il corretto sviluppo del sistema nervoso.

► Se ci sono anche piccole mutazioni nel gene che codifica per l’ENZIMA DESIODASI D2 (responsabile della trasformazione da T4 a T3), aree del cervello possono non avere un’adeguata quantità di ormone attivo T3. ► Uno scorretto funzionamento degli ormoni tiroidei a livello cerebrale influenza anche il sistema del neurotrasmettitore serotonina. Quindi, anche se nel sangue è presente il giusto livello di ormoni tiroidei, possono esserci delle manifestazioni a livello dei vari tessuti (tra cui quello cerebrale) in quelle aree che non hanno la giusta quantità di ormone attivo T3. Un difetto dei trasportatori dentro a una cellula del cervello fa sì che nel sangue ci sia una quantità normale di ormoni tiroidei, ma che nel cervello ce ne sia un po’ meno, rendendo la persona ipotiroidea nel cervello, in difetto di ormone.

REGOLARE IL T3 NEL CERVELLO ➊ Per i soggetti con un deficit di T3 nel cervello (e conseguente ipotiroidismo cerebrale) si potrebbe somministrare tiroxina T4 pronta – questo sempre che il problema non sia l’alterazione genica della desiodasi → in tal caso gli astrociti non sarebbero in grado di convertire la T4 in T3 e il problema persisterebbe.

Tuttavia non si può nemmeno somministrare triiodotironina T3 pronta in quanto l’esposizione alla stessa dura solo pochi minuti. ➋ Bisogna capire se è un problema legato alla stimolazione dell’ipofisi… In condizioni normali il TRH (neuro-ormone ipotalamico) stimola l’ipofisi a produrre TSH.

Questo per capire se si tratta di un problema di risposta attenuata del TSH al TRH (caso 2 pazienti con depressione, vedi sopra). Tale tipo di risposta attenuata si verifica nei depressi → il meccanismo di regolazione risulta come alterato:

IPOTIROIDISMO E DEPRESSIONE Prendendo una popolazione di pazienti depressi, un 5% risulta essere ipotiroideo.

Sintomatologia comune:

Manifestazioni comportamentali e psichiatriche nell’ipotiroidismo: • • • • • • • •

Frequenti sintomi depressivi Sindrome Depressiva completa Alterazioni cognitive (difetto di attenzione e percezione e a risolvere problemi) Depressione Ansia Irritabilità Disorientamento

In una percentuale minore di pazienti: • •

Manifestazioni di demenza Psicosi

In rare occasioni: •

Psicosi

Ipotiroidismo grave: • •

Depressione melanconica (disturbo depressivo maggiore) Demenza

Alcune manifestazioni sintomatiche sono comuni a ipotiroidismo e depressione, ci sono però delle differenze: ➀ L’ipotiroidismo è una forma in cui tutto risulta rallentato, è raro trovare fasi di agitazione, che invece si possono trovare nella depressione. ➁ Nella depressione l’intestino non è alterato, la mancanza di ormoni tiroidei ha un effetto rallentante sugli organi tra cui appunto l’intestino.

EFFETTO DELLA TERAPIA PER L’IPOTIROIDISMO -

Somministrando una terapia di ormoni tiroidei, si ha un miglioramento dei sintomi neuropsichiatrici.

Sono quei pazienti che hanno sviluppato sintomi depressivi causati dall’ipotiroidismo. Ripristinando la giusta quantità di ormoni tiroidei le condizioni neuropsichiatriche si normalizzano. Fatta eccezione per i pazienti che richiederebbero somministrazione di T3 pronta (non possibile a livello tecnico)

-

In una minoranza di pazienti (10%) i sintomi persistono, si può dunque sospettare un ulteriore problema di depressione.

RELAZIONE TRA SEROTONINA E ORMONI TIROIDEI La serotonina è coinvolta nella patogenesi della depressione: Gli inibitori del reuptake della serotonina e tricicli aumentano l’azione della desiodasi. Bloccando dunque il meccanismo di ricaptazione della serotonina dal vallo intersinaptico si può avere un effetto di aumentata azione della desiodasi (enzima T4 → T3). Questo è uno dei meccanismi d’azione dei farmaci antidepressivi:

IPERTIROIDISMO E MANIFESTAZIONI PSICHIATRICHE Manifestazioni comportamentali e psichiatriche nell’ipertiroidismo: • • • •

Irritabilità Agitazione Labilità emozionale Facile affaticamento

Disturbi depressivi 30-60% (molto più connessi con l’ipotiroidismo che con l’iper)

Psicosi (rara) Manie Disturbi d’ansia 60% (grande varietà, non tutti i soggetti sviluppano lo stesso): • • •

Ansia generalizzata Disturbo di panico Fobie

Modificazioni cognitive quali: • • •

Alterazioni della memoria Alterazioni della concentrazione Alterazioni dell’attenzione

Nei pazienti anziani sono comuni: • • • •

Depressione Apatia Letargia Pseudodemenza

Nei casi di grave ipertiroidismo: • • •

Iperirritabilità Apatia Coma

Anche se in molti casi è così, non tutti i sintomi neuropsichiatrici si risolvono con la cura dell’ipertiroidismo. I disturbi neuropsichiatrici residui possono essere in relazione al controllo dell’ipertiroidismo. Non è chiaro se queste manifestazioni siano dovute a un’alterazione del sistema endocrino o del sistema nervoso. Inoltre il collegamento ipertiroidismo e ansia è molto meno sostenibile di quello tra ipotiroidismo e depressione. Ricapitolando… -

Alcune manifestazioni psichiatriche regrediscono con la cura per l’ipertiroidismo. In altri pazienti è necessaria una terapia specific...