9 Glucogenólisis y glucogenogénesis PDF

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Susana Morelli...

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Glucogenólisis El glucógeno es un polímero de glucosa unidas por dos tipos de enlaces: α(1,4) y α(1,6) glucosídicos. Se encuentra en el citosol, y sus principales lugares de almacenamiento son el hígado y el músculo esquelético. Es una macromolécula de una estructura muy ramificada y en su núcleo existe una proteína central: la glicogenina (una glicoproteína extraordinariamente glicosilisada)

Degradación del glucógeno La glucógeno fosforilasa rompe los enlace glucosídicos α(1,4) entre los residuos que estan en los extremos no reductores por simple fosforilación. La enzima que cataliza este proceso contiene al fosfato piroxidal unido covalentemente como coenzima. Es una fosfotranferasa que degrada secuencialmente las cadenas de glucógeno en sus extremos no reductores hasta que quedan sólo cuatro residuos de glucosa en la ramificación.

Las ramas de glucógeno son removidas por medio de dos actividades enzimáticas Primero la glucosil transferasa remueve tres de los cuatro residuos unidos a la rama y los transfiere a un extremo no reductor de otra rama. Rompe un enlace alfa (1,4) pero forma otro.

A continuación el residuo restante de glucosa unido a la cadena en posición α(1,6), es removido hidrolíticamente por la amilo-α-(1,6) glucosidasa liberando glucosa.

La cadena glucosídica es ahora accesible a la degradación por la glucógeno fosforilasa. La glucosa-1-fosfato es trasformada en glucosa-6-fosfato por la acción de la enzima fosfoglucomutasa. En el músculo, la glucosa-6-P es metabolizada por las enzimas de la glucólisis (piruvato), generando energía para su propio consumo. En el hígado, la glucosa-6-P además es convertida en glucosa por acción de la enzima glucosa-6-fosfatasa, ausente en el músculo 8es por esta razón que no aportan glucosa a la sangre), y liberada al torrente sanguíneo en respuesta a diversos estímulos hormonales.

Glucogenogénesis La glucogenogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de glucógeno a partir de un precursor más simple: la glucosa-6-fosfato. Se lleva a cabo principalmente por el hígado, y es activado por la insulina en respuesta a los altos niveles de glucosa, que pueden ser por ejemplo posteriores a la ingesta de alimentos con carbohidratos. Se forma por la incorporación repetida de unidades de glucosa, la que llega en forma de UDP-glucosa a un partidor de glucógeno preexistente que consiste en una proteína glucogenina, formada por dos cadenas que al autoglicosilarse puede unir cada una de sus cadenas a un octámero de glucosas. Síntesis de glucógeno La síntesis de glucógeno tiene lugar virtualmente en todos los tejidos animales, pero es especialmente importante en el hígado y en el músculo esquelético. En primer lugar, la glucosa se convierte en D-glucosa-6-P, mediante una reacción irreversible catalizada por la glucoquinasa o hexoquinasa según el tejido en cuestión (hígado y músculo respectivamente). glucosa + ATP → glucosa-6-P + ADP

La glucosa-6-P se convierte en glucosa-1-P por la acción de la fosfoglucomutasa (FGM) glucosa-6-P ←→ glucosa-1-P El producto de esta reacción, por acción de la UDP-glucosa pirofosforilasa, se convierte en UDP-glucosa glucosa-1-P + UTP → UDP-glucosa + PPi Las moléculas de glucosa son acopladas en la cadena por la glucógeno sintasa, este paso debe realizarse sobre un primer preexistente de glucógeno, es decir, la glucógeno sintasa actúa formando alargamientos lineales de ramas preexistentes, solamente formando uniones α(1-4).

La glucógeno sintasa no puede formar enlaces α(1-6) que se encuentran en los puntos de ramificación del glucógeno. La formación de estos enlaces corre a cargo de la enzima ramificadora del glucógeno: glucosil-(46)-trasferasa. Esta enzima cataliza la trasferencia de un fragmento terminal de 6 o 7 residuos del extremo no reductor y lo une a una glucosa por enlace α(1-6). El efecto de la ramificación es que la molécula de glucógeno sea más soluble al tiempo que se aumenta el número de extremos no reductores. Esto aumenta el número de sitios accesibles tanto para la glucógeno fosforilasa como para la glucógeno sintasa, enzimas que sólo actúan en los extremos no reductores.

Glucogenina La glucógeno sintasa no puede unir simplemente dos unidades de glucosa, solamente puede extender una cadena de glucosa con enlaces α(1-4). ¿Cómo se inicia una nueva molécula de glucógeno? La glucogenina es una enzima importante para la síntesis de glucógeno, ya que la glucogenina glucosilada es el iniciador de la polimerización de glucógeno realizada por la glucógeno sintasa. El primer paso en la síntesis de una nueva molécula de glucógeno es la trasferencia de un residuo de glucosa desde la UDP-glucosa al grupo hidroxilo de la Tyr-194 de la glucogenina, catalizado por la actividad de la glucotrasferasa intrínseca de la proteína (cataliza su propia glucosilación). La glucogenina entonces extiende auto catalíticamente la cadena hasta 7 unidades de glucosa mediante la trasferencia de UDP-glucosa formando un “primer” para la síntesis de glucógeno

Regulación del metabolismo del glucógeno Las principales enzimas que controlan el metabolismo del glucógeno son la glucógeno fosforilasa (degradación del glucógeno- se activa cuando la glucemia es baja) y la glucógeno sintasa (síntesis del glucógeno- se activa cuando la glucemia es elevada). Estas enzimas están reguladas por una fosforilación hormonodependiente. • •

La glucógeno sintasa presenta dos formas: glucógeno sintasa a, que es la forma activa (se encuentra desfosforilada). Y la glucógeno sintasa b, que es la forma inactiva (cuando se encuentra fosforilada) La glucógeno fosforilasa, va a tener dos formas: la forma activa se encuentra fosforilada y la desactivada se encuentra desfosforilada.

El equilibrio entre la síntesis y degradación del glucógeno está controlado por las hormonas insulina, glucagón (hígado), adrenalina/noradrenalina (músculo). •

Glucógeno fosforilasa

La enzima fosforilasa b quinasa, responsable de la activación de la glucógeno fosforilasa mediante la trasferencia de un grupo fosforilo a su residuo Ser, está activada al mismo tiempo por la adrenalina (músculo e hígado) o el glucagón (hígado), esto es mediante el proceso de la cascada del AMPc o cascada enzimática: en la que un catalizador activa a otro catalizador. Un aumento del AMPc activa la proteína quinasa PKA, que a continuación fosforila y activa la fosforilasa b quinasa, que se encarga de catalizar la fosforilación de residuos Ser en cada una de las dos subunidades idénticas de la glucógeno fosforilasa, activándola y, de este modo, estimulando la degradación de glucógeno. En el músculo, además de la regulación de la fosforilasa mediante modificación covalente, existen dos mecanismos de control alostéricos. El Ca2+, la señal para la contracción muscular se une a la fosforilasa b quinasa y la activa provocando la conversión de la fosforilasa b quinasa en la forma activa (a). El AMP, que se acumula durante el ejercicio muscular vigoroso como consecuencia de la degradación de ATP, se une a la glucógeno fosforilasa a activándola y acelerando la liberación de glucosa-1-fosfato a partir del glucógeno. Cuanto los niveles de ATP son los adecuados, el ATP bloquea el sitio alostérico al que se une el AMP, inactivando a la fosforilasa. Cuando el músculo vuelve al reposo, una segunda enzima, fosforilasa a fosfatasa (PP1), elimina los grupos fosforilo de la fosforilasa a, convirtiendola en la forma menos activa: fosforilasa b.

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Glucógeno sintasa

La glucógeno sintasa puede existir en su forma activa (glucógeno sintasa a) que se encuentra desfosforilada y la glucógeno sintasa b (inactiva) que se encuentra fosforilada. La quinasa reguladora más importante es la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3), produiendo una fuerte inactivación. La acción de la GSK es jerárquica, no puede fosforilar a la glucógeno sintasa hasta que otra proteína quinasa, la caseína quinasa II (CKII), ha fosforilado en primero lugar a la glucógeno sintasa. En el hígado, la conversión de la glucógeno sintasa b en la forma activa está promovida por la PP1 (fosforilasa α fosfatasa). Elimina los grupos fosforilos de los residuos Ser. La glucosa-6-P se une a un sitio alostérico de la glucógeno sintasa b, con lo que consigue que la enzima sea un mejor sustrato para la desfosforilación por la PP1

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Cascada del AMPc

Cuando la hormona (glucagón, adrenalina o epinefrina) se une al receptor específico en la superficie extracelular de la membrana citoplasmática, éste sufre un cambio conformacional que permite la interacción de las subunidades β y ϒ de la proteína Gs, provocando que la subunidad alfa pueda intercambiar GDP por GTP. Este intercambio conlleva a la disociación de la subunidad alfa que se unirá a la adenilato ciclasa, que pasará a encontrarse activada. De esta forma la adenilato ciclasa puede tomar ATP para transformarlo en moléculas de AMPc y Pi. El AMPc va a dirigirse a las subunidades reguladoras de la proteína PKA (actuando como un regulador alostérico positivo. Un aumento del AMPc activa la proteína quinasa PKA, que a continuación fosforila y activa la fosforilasa b quinasa, que se encarga de catalizar la fosforilación de residuos Ser en cada una de las dos subunidades idénticas de la glucógeno fosforilasa, activándola y, de este modo, estimulando la degradación de glucógeno. Por otro lado fosforila a la glucógeno sintasa, inactivándola....