Activación y Migración Leucocitaria PDF

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Resumen capitulo 13 de Inmunología de Kuby. Activación y Migración Leucocitaria...

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Capítulo 13: Activación y Migración de Leucocitos ➢ Sistema inmunitario: Defensa contra invasores, se divide en innato (primera respuesta) y adaptativo (respuestas de memoria, a largo plazo). ➢ Leucocitos: Células sanguíneas que intervienen en la respuesta inmune. Se originan en médula ósea y tejido linfático, derivadas de células madre hematopoyéticas. Poseen receptores de CAM. Glóbulos Blancos. ➢ Moléculas de Adhesión Celular (CAM): Mantienen juntos a los tejidos y permiten a los leucocitos interactuar con las células de esos tejidos. También incrementan la potencia de interacciones funcionales entre células del sistema inmune. ➢ Extravasación: Proceso por el cual los leucocitos ingresan en el tejido inflamado/órganos linfoides periféricos, adhiriéndose a las células endoteliales (expresan CAM) de las paredes de los vasos sanguíneos. ➢ Familias de CAM: Selectinas, Mucinas, Integrinas, Superfamilia de las Inmunoglobulinas ➢ Selectinas: Glucoproteínas de membrana, permite a las moléculas unirse a grupos carbohidrato específicos. Unen los leucocitos al endotelio vascular. Se constituye de 3 moléculas (I, E y P): CD62I, CD62E, CD62P. CD62I se expresa en la mayoría de leucocitos. CD62P se almacena en cuerpos Weibel-Palade dentro de células endoteliales, cuando hay fusión con membrana plasmática se expresa selectina P. CD62E requiere síntesis de proteínas y estimulación del endotelio con citocinas proinflamatorias. ➢ Mucinas: Son ricas en serina y treonina, y son glucosiladas. Presentan Sialilo de Lewis (a donde se unen las Selectinas). CD34, y GlyCAM-1 se expresa en células endoteliales para la unión a leucocitos y PSGL-1 se expresa en neutrófilos para unirse a endotelio inflamado. ➢ Integrinas: Proteínas heterodinámicas formadas de 1 cadena alfa y 1 beta. Permite la interacción de la matriz extracelular con todo el cuerpo. Participan en interacción célulacélula. Los leucocitos expresan Beta-2 (CD18) que se unen a Ig y proteínas de la inflamación. La combinación de integrinas les permite unirse a CAM del endotelio vascular.  Unión Eficaz y Migración Leucocítica. ➢ CAM de la superfamilia de Ig (ICAM): Moléculas de adhesión con dominios similares a los de Ig.  ICAM 1, 2 y 3, y VCAM se expresan en endotelio vascular y se fijan a las integrinas. MAdCAM-1: Molécula que tiene dominios Ig y mucina, se expresa en endotelio de mucosas y permite la entrada de linfocitos. Se fija a a4B7 (LPAM) por el dominio Ig y a selectina CD62L por su dominio de mucina. PECAM-1: Molécula de adhesión a plaquetas y células endoteliales de los leucocitos, tiene unión homotípica (fija una molécula PECAM-1 a una igual de otra célula). ➢ Quimiocinas: Superfamilia de polipéptidos entre 90 y 130 aminoácidos. Controlan de forma selectiva procesos: adhesión, quimiotaxis, activación de leucocitos. Se originan en órganos y tejidos linfoides, o la piel, para dirigir el tránsito de linfocitos y colocar a leucocitos nuevos en el lugar correcto. También se expresan en timo y ayudan a la linfopoyesis de células B. Ayudan en el desarrollo de corazón, encéfalo y vasos sanguíneos y en la cicatrización. Interacción antígeno-anticuerpo  producción de citocinas inflamatorias. Los leucocitos son atraídos a donde hay muchas quimiocinas  reclutamiento dirigido de fagocitos y linfocitos efectores hacia la inflamación. Hay dos subconjuntos de quimiocinas de acuerdo a los residuos de cisteína que contienen: 1. Subconjunto CC: Cisteínas Contiguas (están juntas) 2. Subconjunto CXC: Cisteínas separadas por un aminoácido (X). La unión receptor-quimiocina es fuerte y específica, pero los receptores fijan varias

quimiocinas distintas y las quimiocinas se pueden fijar a más de 1 receptor. Receptor + Quimiocina Adecuada  Transducción de señal, producción de AMP cíclico, promueve la adhesión a pared endotelial, genera microbicidas en fagocitos y libera gránulos de ataque (proteasas, histamina, proteínas citotóxicas) de neutrófilos, macrófagos, basófilos y eosinófilos.

➢ Extravasación de Leucocitos: Los leucocitos reconocen el endotelio inflamado, se adhieren a él, lo penetran y migran al tejido subyacente. Hay 4 etapas: 1. Rodamiento: Se adhieren por interacciones entre selectina y carbohidrato. Las citocinas estimulan las MAC de selectinas para fijarse al leucocito, pero por muy poco tiempo. El proceso se repite para frenar al leucocito, fijándolo varias veces hasta que se detenga lo suficiente para activarse. 2. Activación: El endotelio expresa quimiocinas que reconoce el leucocito, dando una especificidad para reclutar glóbulos blancos en el sitio de infección. Esto produce un cambio conformacional para agrupar integrinas sobre el leucocito. 3. Paro y Adhesión: Gracias al cambio durante la activación, el leucocito evita ser arrastrado por la corriente sanguínea y se adhiere con fuerza al endotelio. 4. Migración Transendotelial: El leucocito se comprime para entrar entre dos células endoteliales sin alterar la barrera endotelial, gracias a la unión de PECAM-1 leucocítico a PECAM-1 endotelial. CD11/CD18 leucocítico también se une a JAM-1 endotelial para mediar la salida del torrente sanguíneo.

➢ Extravasación de Neutrófilos: Requieren tejido inflamado para que se expresen selectina E y P. Los neutrófilos expresan selectina L y PSGL-1 mucina para el rodamiento. Los quimioatrayentes IL-8 y MIP-1B (proteína inflamatoria de macrófago) lo activan, dando una señal mediada por Proteína G que induce el cambio conformacional para una mayor adhesión por el aumento de afinidad a ICAM. Luego, entra en la pared vascular y va a los tejidos, regulado por quimiotrayentes. El producto del complemento C5a, otros péptidos bacterianos y leucotrienos se unen al neutrófilo y lo ayudan a migrar y activarse y dirigirse a las células blanco. ➢ Extravasación de Monocitos: Requieren expresión de VCAM-1 e ICAM-1 en endotelio, que tardan en expresarse. Algunos monocitos viajan a tejido no inflamado para reponer la población de macrófagos y células dendríticas. La selectina L regula el rodamiento, su

activación se da por quimioatrayentes como proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1). La migración transendotelial se da por interacciónes PECAM-1 y PECAM-1. Se dirigen a la zona de infección por otros quimioatrayentes. Los componentes del complemento ayudan a dirigir a los monocitos. ➢ Recirculación de Linfocitos: El 45% pasa de la sangre al bazo después de circular. 42% pasa de la sangre a ganglios linfáticos periféricos. 10% migra a tejido extralinfoide. La inflamación induce la llegada de linfocitos a tejido extralinfoide. El tejido extralinfoide con mayor actividad linfocítica es la piel y las mucosas (respiratorio, digestivo, urinario) Los linfocitos reconocen pocos antígenos particulares, por eso las células T y B hacen contactos con antígenos constantemente para una reacción específica. El % de contacto se eleva gracias a la recirculación, así como factores que regulan, organizan y dirigen la circulación linfocítica y células presentadoras de antígeno. ➢ Extravasación de Linfocitos: Similar al de linfocitos, comprende las misas 4 etapas, permite regular la cantidad de Células B y T reclutadas a diferentes tejidos durante la inflamación. Las vénulas con endotelios altos HEV son sitios de extravasación linfocítica. El HEV, endotelio venular alto, se localiza en órganos linfoides secundarios, excepto el bazo. Las citocinas influyen en el desarrollo y conservación de HEV en órganos linfoides. HEV expresan CAM selectina, mucina y superfamilia de inmunoglobulina. Algunas MAC se distribuyen de forma específica y se les llama adresinas vasculares (VA), y dirigen la extravasación hacia órganos linfoides. Los pasos de la extravasación en HEV son: 1. Interacción selectina-carbohidrato de células T vírgenes con endotelio. El rodamiento es menor debido a que la velocidad de la sangre en capilares, donde está el HEV, es muy baja. 2. Activación de integrina mediado por citocinas del endotelio. El HEV presenta factores quimioatrayentes. Los receptores acoplados a proteína G activan las integrinas de la membrana. 3. Paro y Adhesión: Cuando se activan las integrinas, interactúan con MAC de la superfamilia de Ig para una firme adhesión al endotelio. 4. Migración Transendotelial. Moléculas de Adhesión a Células PECAM-1 y JAM-1 participan en este proceso, igual que en la extravasación de leucocitos.

➢ Direccionamiento o Tráfico: migración de los linfocitos de manera diferencial a tejidos diversos. Está mediado por MAC y quimiocinas. Los receptores que dirigen ésta circulación a tejido linfoide e inflamatorio se llaman receptores de direccionamiento. Ésta es la diferencia entre la extravasación de leucocitos y linfocitos.

➢ Activación del Linfocito: Cuando es virgen, no puede dar respuesta inmune. Tiene que ir a partes del tejido linfoide como ganglios, bazo y placas de peyer para interactuar con células dendríticas presentadoras de antígeno, activando al linfocito. Su fijación a HEV se regula por selectina L del linfocito fijado a MAC GlyCAM-1 y CD34 de HEV. El direccionamiento permite mantener a las células inmaduras circulando por el tejido linfoide donde se localizan antígenos de la sangre y tejidos para su activación. Cuando se activan, maduran y se vuelven linfoblastos. Entran en una fase de apagado esperando en la región paracortical de tejido linfoide secundario, produciendo células efectoras y de memoria que dejarán el tejido linfoide y entrarán de nuevo en la recirculación. Las células efectoras y de memoria expresan poca Selectina L, así ya no entran a ganglios linfáticos periféricos a través de HEV de forma regular, sin embargo, pueden acceder a esos ganglios por medio de vasos linfáticos aferentes. ➢ Células Efectoras: Se van a lugares infectados al reconocer endotelio vascular inflamado y quimioatrayentes de la reacción inflamatoria. ➢ Células de Memoria: Se dirigen selectivamente hacia el tipo de tejido donde encontraron por primera vez un antígeno. (Lugar donde hay más probabilidad de reencontrarse con ese antígeno). ➢ Otros mediadores de la Inflamación: Liberados por mastocitos, plaquetas, leucocitos. Además, el plasma tiene 4 productores de mediadores: sistemas de cininas, coagulación, fibrinolítico y del complemento. ➢ Lesión Tisular  Activa sistema de cininas, que cascada enzimática cuando el factor coagulador Hageman se activa. Se produce bradicinina que produce vasodilatación, dolor y contracción de músculo liso. También se secreta en el complemento es la. ➢ Sistema de Coagulación  Mediadores generados por fibrina. La trombina actúa sobre el fibrinógeno del plasma para producir fibrina y fibrinopéptidos que ayudan a formar un coágulo. ➢ Sistema Fibrinolítico  Mediadores generados por plasmina, removiendo el coágulo de fibrina que se formó antes. La plasmina desintegra coágulos y es parte del complemento. ➢ Sistema de Complemento  Produce anafilotoxinas que desgranulan mastocitos liberando histamina y otros mediadores. ➢ Lípidos en la inflamación: Se degradan a ácido araquidónico y factor lisoactivador de plaquetas (lyso-PAF) que activa plaquetas. Se producen prostaglandinas y tromboxanos, incrementando permeabilidad y dilatación vascular, y quimiotaxis de neutrófilos. El tromboxano causa agregación plaquetaria y constricción vascular. El ácido araquidónico produce leucocitrenos que forman la sustancia de anafilaxis de reacción lenta. Esto contrae el músculo liso ➢ Neutrófilos en Inflamación: Predomina en la etapa inicial. Se producen en médula ósea y circulan en la sangre, entran al endotelio vascular por extravasación, se activan, tienen receptores FC para anticuerpos y para complemento, y aumentan la fagocitosis. Se producen intermediarios reactivos de oxígeno/nitrógeno para matar agentes patógenos. ➢ Inflamación Localizada: Tumor, Rubor, Calor, Dolor. Hay vasodilatación, edemas, extravasación leucocítica. Los edemas activan los sistemas cinina, fibrolítico, y de complemento. Hay desgranulación de mastocitos y liberación de histamina que es un potente inflamatorio. Los neutrófilos fagocitan patógenos invasores y liberan mediadores inflamatorios para atraer macrófagos. TGF-B limita la reacción inflamatoria.

➢ Inflamación Fase Aguda: Respuesta sistémica o general a la inflamación, da fiebre, leucocitosis, proteínas de fase aguda en el hígado. Se incrementa la concentración de proteína C hasta 1000 veces, activando el complemento. Las citocinas actúan en el hipotálamo para la reacción febril. Los factores estimulantes de colonias CSF estimulan hematopoyesis. ➢ Inflamación Crónica: Lesión tisular grave por microorganismos resistentes al sistema inmune. Hay activación de células T y emaciación (adelgazamiento patológico). Se acumulan y activan macrófagos, hay proliferación de fibroblastos y colágena, fibrosis (cicatrización que interfiere en el funcionamiento tisular) y formación de granulomas. ➢ IFN-y y TNF-a en la inflamación crónica: IFN-y  Activación de macrófagos, aumento de MHC II, más producción de citocinas y actividad microbicida, presentación de antígeno. También se liberan proteínas hidrolíticas que promueven daño a tejidos cercanos. TNF-a  efecto citotóxico sobre células tumorales, emaciación. Ambos inducen la formación de HEV en vasos sanguíneos. ➢ Agentes Antiinflamatorios: Impiden la extravasación bloqueando con anticuerpos las MAC. Se ha utilizado anti-ICAM-1 y anti-LFA-1 para pacientes receptores de transplantes renales y esclerosis múltiple, entre otras. ➢ Corticosteroides: derivan del colesterol, reducen # y actividad de células del sistema inmune. Potente antiinflamatorio. Produce linfólisis, afectan los patrones linfocíticos de circulación, aumenta el inhibidor de NF-kB para evitar activación de células T y citocinas. Reduce la capacidad de macrófagos y neutrófilos, reduce MHC II e IL-1. ➢ NSAID contra dolor e inflamación: Antiinflamatorios no esteroides como el Salicilato. Tratamiento para inflamación crónica y aguda. Inhiben la vía de ciclooxigenasa  no hay producción de prostaglandinas y tromboxanos a partir de ácido araquidónico. Limita la permeabilidad vascular y quimiotaxis de neutrófilos. Hay un límite en la duración de su empleo por daños al conducto gastrointestinal por inhibir Cox-1. Al inhibir Cox-2 se genera el efecto antiinflamatorio, sin embargo, inhibir Cox-2 produce ataques cardiacos y accidente cerebrovascular....