Aminoglucósidos - Resumen Farmacología Veterinaria PDF

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Todo sobre los aminoglucósidos ...

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"Aminoglucósidos. Aplicaciones Prácticas" Introducción: En 1944 el doctor Ruso Selman A. Waksman se encontraba estudiando algunos hongos del suelo, especialmente el Streptomyces griseus y observó que tenía propiedades bactericidas. Con base este hongo este científico desarrolló el primer Aminoglucósido de la historia: La Estreptomicina. Posteriormente trabajando con algunos de sus estudiantes y otros asociados, desarrollo nuevos compuestos como la griseina en 1946, la fracidina, la candicidina y otros más. Sin embargo en 1948 aisló la Neomicina a partir del Streptomyces fradie, un fármaco con un amplio potencial terapéutico, pero con el inconveniente de ser una droga muy tóxica para usarse a nivel sistémico. En 1952 este científico obtuvo el premio Nobel de fisiología y medicina "por su descubrimiento de la Estreptomicina, el primer antibiótico efectivo contra la tuberculosis". En 1963 se aisló la Gentamicina a partir de la Micromonospora spp. Este fármaco es uno de los que mas se usa de la familia de los Aminoglucósidos. En el año de 1974 se consiguió aislar a la Tobramicina a partir del Streptomyces sp y se creó un derivado semisintético de la Kanamicina (que a su vez había sido aislada en 1957) llamado Amikacina. A pesar de que el uso de estos antibióticos es un poco controvertido por sus efectos tóxicos (principalmente oto y nefrotoxicidad), siguen siendo una herramienta muy útil en paciente con infecciones serias que amenacen su vida. En esta sesión usted revisará las características químicas, farmacológicas y terapéuticas de estos antibióticos y aprenderá en que casos se justifica su uso y cual es la dosificación óptima para cada caso. Química Los aminoglucósidos son antibióticos semisintéticos obtenidos de cultivos de Streptomyces o Micronospora. Estos antibióticos contienen 1 o 2 aminoazúcares glicosilados unidos a un núcleo central de hexosa (más exactamente aminociclitol).

La Estreptidina es el núcleo central de la Estreptomicina, mientras que la 2deoxiestreptamina es el núcleo que se encuentra en la Amikacina, Gentamicina, Kanamicina, Neomicina y la Tobramicina. En cuanto a su estructura es importante recalcar que son antibióticos hidrofílicos (polares) lo cual tiene las siguientes implicaciones: 1. Tienen mala absorción entera 2. Tienen mala penetración por la barrera hematoencefálica 3. Por su carácter polar, tienen mala penetración por membranas biológicas. Los Aminoglucósidos se encuentran comercialmente disponibles como sales de sulfato que moderadamente solubles en agua. En general los Aminoglucósidos son estables en un pH de 2-11 y son más activos en un pH alcalino. Los derivados de la 2-deoxiestreptamina resisten el calor, pero la Estreptomicina sino lo es y por esta razón no se debe meter en un autoclave. Los aminoglucósidos pueden ser incompatibles con algunas drogas, incluyendo algunos β-lactámicos; por esta razón se debe verificar la compatibilidad de estos agentes antes de administrarlos conjuntamente. Mecanismo de Acción: Inicialmente se creía que la acción bactericida consistía únicamente en su unión al ribosoma 30S bacteriano de forma irreversible (esto altera la síntesis proteica bacteriana), pero esto no explica del todo su efecto ya que otros antibióticos hacen lo mismo a nivel intracelular y sólo son bacteriostáticos. Ese punto llevó a los investigadores a la búsqueda de otros mecanismos de acción y se encontró que los aminoglucósidos poseen moléculas catiónicas que a su vez se unen a la membrana externa bacteriana y producen fisuras en la misma logrando dos efectos: 1. Aumentan la captación de la droga por la bacteria. 2. Favorecen la salida de contenido celular y por lo tanto su muerte. Al administrarse los Amninoglicósidos en combinación con antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared celular bacteriana (como los betalactámicos), se favorece su entrada a nivel intracelular y esto explica porque el uso combinado de ambas drogas muestra sinergismo. Acerca del mecanismo de acción de los Aminoglucósidos podemos afirmar con certeza:

1. Son bactericidas. 2. Actúan a nivel intracelular y sobre la membrana celular externa. 3. Para poder penetrar a la célula, necesitan energía, ya que esta función se da por transporte activo *. * Este transporte activo se puede ver alterado por condiciones como la hiperosmolaridad, el bajo pH (menos efectivos en abcesos), y al actuar sobre bacterias anaerobias (ya que producen poca energía). Resistencia Bacteriana En primer lugar es necesario establecer que los aminoglucósidos presentan una baja frecuencia de resistencia. Cuando esta se presenta se debe a alguno de los siguientes mecanismos principales: 1. Alteración en el transporte hacia la célula al modificar las proteínas transportadoras y al disminuirse la producción de energía 2. Alterar la estructura del aminoglucósido mediada por plásmidos bacterianos 3. Inactivación de la droga por enzimas intracelulares 4. Modificación de los ribosomas a los cuales se unen

Nota: La Amikacina tiene una estructura diferente a la Gentamicina y Tobramicina, la cual no es fácilmente inactivada por enzimas intracelulares bacterianas que representa el mecanismo más frecuente de resistencia bacteriana. Por esta razón muchos microorganismos son resistentes a Gentamicina y Tobramicina pero son sensibles a Amikacina La combinación de un amiglucósido y un Betalactámico aumenta la actividad bactericida contra el Stafilococcus aureus y además disminuyen la posibilidad de resistencia al mismo con la monoterapia. Los enterococos presentan una resistencia baja de base ante los aminoglucósidos por ser bacterias anaerobias, pero pueden surgir adicionalmente enzimas inactivadoras que los hacen muy resistentes, para lo cual se está utilizando la combinación con Beta lactámicos, para favorecer la captación de la droga por las bacterias.

La Pseudomona Aeruginosa tiene una tendencia adaptativa creando resistencia a los aminoglucósidos. Propiedades Farmacocinéticas: Los Aminoglicósidos tienen una pobre absorción oral. Su uso por esta vía sólo se recomienda para la preparación del tracto gastrointestinal en casos de cirugía en que se vayan a manipular órganos de este sistema y en la encefalopatía hepática ya que ataca bacterias productoras de urea. La vía recomendada es la parenteral indudablemente, bien sea por vía intravenosa o intramuscular. Se describen 3 fases desde que llega la droga al espacio intravascular: a) Fase de equilibrio entre el espacio vascular y extravascular: En esta fase el fármaco presenta una vida media de aproximadamente 2 horas y y una mínima unión a proteínas plasmáticas. b) La segunda fase se produce cuando ocurre la excreción de la droga que se encuentra en el espacio extracelular a través de la filtración glomerular renal (Estas drogas no se metabolizan y por lo tanto se excretan sin cambios) c) Tercera fase en la que se excreta la droga acumulada en el riñón lo cual tarda unas 2-3 semanas, siendo la vida media en la corteza renal de aproximadamente 100 horas. Al utilizar dosis múltiples se produce acumulación y toxicidad renal (ver mas adelante Toxicidad). Distribución Los Aminoglicósidos se distribuyen por el espacio extracelular (vascular e intersticial) y se obtienen niveles de la droga altos en hueso, líquido sinovial, líquido peritoneal y orina. Se obtienen bajos niveles del fármaco en líquido cefalorraquídeo (10% del nivel plasmático), secreciones bronquiales (20% del nivel plasmático), bilis (30% del nivel plasmático), cerebro, humor vítreo y próstata. Toxicidad Nefrotoxicidad esta complicación es la que normalmente más se busca por ser la más fácil de documentar y ser reversible. La nefrotoxicidad se presenta en el 10-20 % de los pacientes tratados con Aminoglicósidos. Esta complicación tiende a manifestarse

como una insuficiencia renal no oligúrica. Los aminoglucósidos se eliminan por filtración glomerular pero una fracción se acumula en las células tubulares proximales y en la corteza renal. Estas drogas son captadas por los fosfolípidos del borde en cepillo, siendo éste un mecanismo saturable. Una vez se saturan los transportadores renales, las concentraciones pico (más elevadas que las de las dosis múltiples), no deben producir mayor acumulación renal. Una vez entran en las células, favorecen la desintegración de lisosomas y alteran el metabolismo de los fosfolípidos, lo cual puede llevar en última instancia a la muerte celular y su desprendimiento hacia los túbulos renales formando cilindros granulosos. Las concentraciones en riñón pueden ser 5-50 veces las plasmáticas y su vida media es 100 horas por lo que tiende a haber acumulación con la dosificación repetida que favorece la toxicidad. Se ha visto menos acumulación de aminoglucósidos a nivel cortical en animales recibiendo dosis únicas diarias y menores niveles la creatinina sérica. Este beneficio podría deberse a las concentraciones nadir más bajas (al ser comparados con las dosis múltiples) lo cual favorece la salida de la droga de las células tubulares renales. Existen dos factores que favorecen la aparición de la nefrotoxicidad: 1. La frecuencia de las dósis y 2. Las concentraciones mas bajas del fármaco. Otros factores de riesgo para que aparezca la Nefrotoxicidad son: * Edad (mayor en pacientes mayores) * Sexo (se presenta mas en mujeres) * Presencia de enfermedad renal de base * Duración de la terapia (mayor de 7-10 días) * Volumen intravascular no efectivo * Uso concomitantes drogas nefrotóxicas (como AINES, diuréticos, anfotericina, cisplatino, ciclosporina y medios de contraste). Ototoxicidad Es usualmente irreversible; se presenta en el 0.5-5% de los pacientes y es mediado por la acumulación de la droga en la endolinfa y perilinfa del oído interno que termina dañando las células del órgano de Corti. Parece ser que la penetración al oído interno es mediado por un sistema de transporte saturable y que tiende a presentarse mayor acumulación al emplearse dosis múltiples que dosis únicas. Tiende a ser bilateral (el daño acústico); es más frecuente con la Amikacina.

La toxicidad vestibular produce náuseas, vómito, vértigo y marcha inestable; es más frecuente con la Estreptomicina, Gentamicina y Tobramicina. La ototoxicidad parece depender de la concentración nadir de la droga, de la frecuencia de administración, de la duración del tratamiento y del uso concomitante de ototoxinas. A pesar de ésto, la mayoría de los meta-análisis no reportan alguna diferencia (en cuanto a la otoxicidad) entre el empleo de dosis única diaria vs. múltiples dosis. Parálisis Neuromuscular Los aminoglucósidos inhiben la captación presináptica de calcio a nivel de la placa neuromuscular, lo cual lleva a disminución en la liberación de Acetilcolina; además parece que bloquean el receptor postsináptico de la placa. Este efecto se ha visto con el uso de infusiones rápidas. Factores de riesgo que favorecen la presencia de este efecto son: la Miastenia Gravis, el Botulismo y el uso de succinilcolina. Adicionalmente los antibióticos Aminoglicósidos pueden desencadenar Reacciones de Hipersensibilidad Tipo I. ¿Cómo se disminuír la toxicidad? 1. Utilizar los aminoglucósidos solamente en condiciones clínicas que lo ameriten (ver indicaciones). 2. Realizar antibiogramas y cambiar a otros antibióticos tan pronto se cepa la sensibilidad a éstos. 3. Corregir los factores de riesgo modificables. Dosificación: Principios farmacodinámicos para el uso de dosis única diaria Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas dependientes de concentración, es decir que al aumentar las concentraciones de la droga, se aumenta la velocidad y la magnitud de la muerte bacteriana. La eficacia del antibiótico se correlaciona con un índice que relaciona la concentración pico de la droga con el MIC (Cmax/MIC). Se ha visto en estudios clínicos que hay una relación fuerte entre las concentraciones pico de los aminoglucósidos y la respuesta clínica; esto sugiere que la actividad dependiente de concentración de estas drogas es clínicamente importante. Efecto Postantibiótico: Al usar dosis únicas diarias de aminoglucósiudos se presenta

un intervalo durante el cual las concentraciones de las drogas caen por debajo del MIC. A pesar de ésto, presentan un potente efecto postantibiótico, que se refiere a la capacidad que poseen (estas drogas) de suprimir el crecimiento bacteriano a pesar de tener concentraciones por debajo del MIC. Este efecto se ha demostrado al administrar estas drogas en infecciones causadas por bacilos gram (-) y estafilococos. El efecto postantibiótico es prolongado y es mayor a medida que se utilizan dosis más altas de aminoglucósidos, así como cuando se administran concomitantemente con antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana. Refuerzo Leucocitario Postantibiótico: Se ha visto que los leucocitos de los pacientes tratados con aminoglucósidos, presentan un aumento en la actividad fagocítica, lo cual da un margen adicional de seguridad al usar dosis únicas diarias a pesar de que la concentración de la droga caiga por debajo del MIC. Resistencia por Adaptación: Esto se refiere a la disminución en la actividad bactericida una vez las bacterias han estado expuestas previamente al antibiótico. Esto ha sido observado con bacilos gram (-) y Pseudomona Aeruginosa (para el caso de los aminoglucósidos). Este fenómeno de resistencia por adaptación para el caso de los aminoglucósidos, parece ser transitorio y reversible; el efecto se atribuye a un "down regulation" de las enzimas que controlan la captación del antibiótico dependiente de energía. El pico de esta resistencia se da entre 6 y 16 horas después de administrada la droga. Al utilizar dosis únicas diarias, va a haber un periodo de bajas concentraciones de la droga, lo cual va a favorecer que las bacterias que iniciaron la resistencia adaptativa, se sensibilizen de nuevo. Dosis Única Diaria vs. Múltiples Dosis Los estudios realizados hasta ahora que han comparado ambos esquemas terapéuticos presentan problemas en cuanto a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas, la comorbilidad de los pacientes, los esquemas terapéuticos utilizados, la definición de eficacia de la droga e incluso en el poder estadístico, para sacar conclusiones definitivas en cuanto a cual es más efectivo. A pesar de esto, los estudios que se han realizado apuntan a que la dosis única diaria es más efectiva que la dosificación múltiple. Costo de la Dosis Única Diaria El uso de la dosis única diaria ha mostrado una disminución significativa en los costos del sistema de salud (en EU), motivo que ha impulsado aún más su aplicación.

Uso de la Dosis Unica Diaria en Poblaciones Especiales 1. Pacientes Pediátricos: Los estudios de farmacocinética muestran que los niños presentan volúmenes de distribución más grandes, por lo tanto necesitan dosis de antibióticos más altas. El uso de la dosis única diaria de aminoglucósidos parece ser segura y efectiva en la población pediátrica, pero se necesitan más estudios antes de ser recomendado su uso. 2. Pacientes con alteración del volumen de distribución: En la clínica nos enfrentamos a pacientes con trastornos (aumento) en el volumen de distribución como son los pacientes con ascitis, quemaduras severas, pancreatitis, shock séptico, mujeres embarazadas y en postparto. Los estudios que muestran la efectividad del uso de la dosis única diaria han sido realizados en pacientes con volúmenes de distribución normales, por lo tanto no se sabe si esa información se puede extrapolar a los pacientes mencionados; por esto, es necesario la realización de más estudios antes de recomendarse el uso del esquema de dosificación única diaria en estos pacientes. 3. Pacientes Neutropénicos: Ha surgido el interrogante si éstos pacientes pueden presentar menor respuesta a la dosis única diaria por presentar disminución en el recuento de neutrófilos que hacen parte fundamental del efecto postantibiótico leucocitario (ver arriba). A pesar de esto, los estudios realizados muestran que el uso de la dosis única diaria vs. dosis múltiple en combinación con agentes Beta lactámicos son igual de efectivos, pero se necesitan más estudios antes de recomendar su uso en estos pacientes. 4. Pacientes con Endocarditis por cocos gram (+): Como se sabe, los aminoglucósidos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de la endocarditis por cocos gram (+), por su efecto sinérgico al combinarse con antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana. La información disponible en el momento no es suficiente para recomendar el esquema de dosis única diaria en estos pacientes. 5. Pacientes con Fibrosis Quística: Los pacientes con esta enfermedad, frecuentemente están colonizados (vías aéreas) con Pseudomona Aeruginosa y en las exacerbaciones respiratorias esta bacteria también juega un papel importante. Es frecuente el uso de aminoglucósidos en estos pacientes por el cubrimiento bacteriano y se ha estudiado si existen diferencias al aplicar el esquema de dosis única diaria vs. múltiple, sin encontrar diferencias, mas sí una disminución en el costo del tratamiento (en dosis única diaria). Se necesitan más estudios antes de ser recomendado este esquema en estos pacientes. Espectro de Actividad: Los aminoglucósidos son activos in vitro contra un gran número de bacterias, especialmente los bacilos aerobios gram (-), algunos cocos gram (+) y algunas mycobacterias.

En cuanto a los bacilos aerobios gram (-) son útiles contra las Enterobacterias, la Pseudomona Aeruginosa, el Acinetobacter y Providencia; moderadamente activos contra Haemophilus y especies de Neisseria (Gonorrea). En cuanto al uso en el tratamiento de cocos gram (+), no deben usarse como monoterapia sino en combinación con drogas como Beta Lactámicos o Vancomicina por su efecto sinérgico, particularmente en la terapia contra Enterococos, Estafilococos, Estreptococo Viridans y Listeria. Es importante enfatizar que los aminoglucósidos no son activos contra las bacterias anaerobias (ver Mecanismo de Acción). Entre las Mycobacterias que pueden ser sensibles a estas drogas están: el Mycobacterium Tuberculosis, Mycobacterium Avium Intracelular y el Mycobacterium Bovis. Teniendo en cuenta el espectro de actividad se pueden enunciar los usos clínicos comunes: 1. Infecciones graves por bacterias gram (-). 2. Infecciones de piel, tejidos blandos y huesos complicadas. 3. Infección de vías urinarias complicadas. 4. Sepsis. 5. Peritonitis y otras infecciones intraabdominales. 6. Enfermedad Pélvica Inflamatoria Severa. 7. Endocarditis Bacteriana. 8. Infección por Mycobacterias. 9. Sepsis Neonatal. 10. Administración tópica para infección ocular y otitis externa. Nota: Es importante aclarar que los aminoglucósidos pueden no ser la droga de elección para estos casos o tener que administrarse en combinación con otras drogas. Hoy en día han salido nuevos antibióticos al mercado que han llevado a un menor uso de los aminoglucósidos ya que los primeros tienen un mejor perfil de seguridad.

Agentes Individuales

Gentamicina 1. La Gentamicina sigue siendo el aminoglucósido de elección para las infecciones nosocomiales por enterobacterias en instituciones con mínima resistencia bacteriana a la misma. Es frecuente ver su asociación con Beta lactámicos para estas infecciones. 2. En combinación con Ampicilina, Penicilina o Vancomicina para el tratamiento de la endocarditis causada por Estreptococo Viridans o enterococos sensibles a Gentamicina. 3. En combinación con Ampicilina o Vancomicina en pacientes alérgicos a la Penicilina para la profilaxis en endocarditis bacteriana en pacientes de alto riesgo antes de ser llevados a procedimientos quirúrgicos genitourinarios o gastrointestinales. 4. En combinación con penicilinas antiestafilocóccicas para la endocarditis tricuspídea causada por Estafilococo Aureus en consumidores de drogas endovenosas. 5. En asociación con Vancomicina y Rifampicina en la endocarditis por Estafilococo coagulasa negativo en pacientes con prótesis valvulares. 6. En combinación con penicilinas antipseudomona para el tratamiento de infecciones graves causadas por Pseudomona Aeruginosa como en bacteremia, endocarditis e inicio de la otitis externa maligna. 7. En combinación con Ceftriaxone para el tratamiento de la endocarditis por Estreptococo sensible a Penicilina. Tobramicina Presenta un esp...