ANATOMIA PATOLOGICA - POLMONE PDF

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patologie del polmone...

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Polmone e vie aeree 1. Generalità I polmoni sono due: quello di destra presenta tre lobi, quello di sinistra ne presenta solo due. Le vie aeree inferiori comprendono la trachea, che si suddivide in due bronchi principali, ognuno dei quali da i bronchi labari (tre a destra e due a sinistra); i bronchi si suddividono con modalità dicotomica. La trachea e i bronchi presentano uno scheletro rigido cartilagineo rivestito da un epiteli colonnare ciliato ricco di ghiandole producenti muco. I bronchioli e le ramificazioni più piccole mancano dello scheletro cartilagineo e delle ghiandole. La porzione finale del bronchiolo terminale è chiamata “acino” ed è costituito dai bronchioli respiratori, che terminano con il sacco alveolare, ricco di alveoli. Un gruppo di tre-cinque bronchioli terminali viene definito “lobulo polmonare”. La superficie di scambio gassoso è costituita da: - endotelio capillare - epitelio alveolare, a sua volta costituito da pneumociti di tipo I, atti allo scambio, e pneumociti di tipo II, che sintetizzano il surfractante (si ritrovano qui i macrofagi alveolari) - membrane basali, che nelle porzioni più sottile risultano fuse mentre in quelle più spesse sono separate dall’interstizio polmonare, contenente fibre elastiche, collagene, culle simili ai fibroblasti, cellule muscolari lisce e cellule dell’immunità. Tra un alveolo e un altro sono presenti i pori di Kohn, che permettono il passaggio di batteri ed essudato.

1.1 Atelettasia Con questo termine si intende il collasso di un polmone, con produzione di aree di parenchima prive d’aria. Può avvenire per: • Riassorbimento —> ostruzioni bronchiali croniche (per tappi di muco o per essudati da asma o bronchite) conducono al riassorbimento dell’aria intrappolata nel parenchima; • Compressione —> l’accumulo di liquido nello spazio pleurico comprime il parenchima polmonare, che non riesce ad espandersi adeguatamente; • Contrazione —> la fibrosi intraparenchimale non permette al polmone di espandersi; è irreversibile. A meno che non sia bilaterale, l’atelettasia sposta il mediastino: quando è da riassorbimento il mediastino si sposta verso il lato collassato, se è da compressione si sposta verso il polmone sano.

1.2 Edema polmonare Accumulo di liquido nell’interstizio polmonare, causato o da un’aumentata pressione idrostatica o da alterazioni della membrana alveolo-capillare (—> soprattutto lesioni microvascolari, quindi dei capillari dei setti alveolari, oppure dell’epitelio alveolare), che determina la fuoriuscita dei liquidi dapprima in interstizio poi negli alveoli.

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I capillari appaiono contesti (= pieni di sangue e dilatati), si osservano microemorragie alveolari con macrofagi carichi di emosiderina (“cellule dell’insufficienza cardiaca”, in quanto sono abbondanti in caso di congestione polmonare cronica).

2. Patologia infettiva Le polmoniti sono tra le infezioni più ricorrenti, nonostante i meccanismi innati di difesa propri dell’apparato respiratorio; spesso, infatti, sono associate al malfunzionamento di uno o più meccanismi: inibizione del riflesso della tosse, perdita della clearance muco-ciliare, diminuzione dell’attività fagocitaria, alterazione dell’immunità innata o acquisita. Questi, a loro volta, possono essere causate da cattive abitudini, come il tabagismo o l’alcolismo, da patologie concomitanti, quali BPCO o cardiopatie, Le polmoniti si possono classificare in base a: Criterio eziologico: batterica, virale, mitotica, protozoaria, elmintica; Criterio istopatologico: interstiziale, alveolare, alveolo-interstiziale, necrotizzante; Criterio epidemiologico: CAP, HAP, HCAP, Polmonite dell’immunodepresso.

2.1 CAP Sono le polmoniti acquisite in comunità, che generalmente insorgono in soggetti sani. Gli agenti eziologici più frequenti sono lo Streptococcus pneumoniae e l’Haemophilus influenzae, tipico dei bambini, nei quali si può associare ad otite media, congiuntivite, sinusite e meningite. La diagnosi di polmonite streptococcica si può effettuare provando la presenza di neutrofili contenenti diplococchi Gram + nell’escreato o nelle emocolture. Per entrambi esiste un vaccino contenente antigeni capsulari. La Klebsiella pneumoniae, lo Pseudomonas aeruginosa e la Legionella pneumophila sono germi invece tipici delle infezioni nosocomiali. Possono causare due quadri: la polmonite lobare e la broncopolmonite. La polmonite lobare, ovvero l’interessamento di un intero lobo, attraversa 4 fasi evolutive: I. congestione, ovvero vasodilatazione dei capillari alveolari; si può osservare una piccola quota di essudato intra-alveolare ricco di batteri. II. epatizzazione rossa, ovvero quando l’essudato si arricchisce di globuli rossi, neutrofili e fibrina; il parenchima polmonare diventa rosso e duro, simile a quello epatico. III. epatizzazione grigia, ovvero quando i globuli rossi vengono disgregati ma permane e aumenta la fibrina che rende il parenchima polmonare di colore grigio. IV. risoluzione che generalmente consiste nella restitutio ad integrum, anche se talvolta vi può essere una riorganizzazione con comparsa di cicatrice. La broncopolmonite compare generalmente nei pazienti defecati o in chi ha patologie sottostanti; in questo caso l’essudato, costituito da neutrofili, interessa gli alveoli, i bronchi e i bronchioli. Le lesioni possono essere singole, multiple, plurilobari, mono- o bilaterali; quando sono multiple sono spesso asincrone. Le complicanze della polmonite riguardano soprattutto la comparsa di un ascesso (necrosi suppurativa centrale circondata da un cercine fibroso, che la separa dal resto del parenchima), di

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empiema, quando il focolaio si estende anche alle pleure, che può esitare in esiti fibrocicatriziali permanenti, oppure la disseminazione batteriemica.

2.1 Polmoniti atipiche Sono caratterizzate da infiltrato interstiziale, quindi da un quadro clinico e radiologico molto più lieve. La caratteristica peculiare è la necrosi dell’epitelio respiratorio. Possono essere mono- o bilaterali, già o meno diffuse. Sono sostenute da: Mycoplasma pneumoniae, Clamidia pneumoniae, Coxiella brunetii e virus (adenovirus, CMV). Nel caso dei virus, generalmente inizia come un’infezione delle alte vie respiratorie, come una faringite o una rinite, per poi estendersi al polmone, dove causano necrosi. La flogosi è dapprima perialveolare, poi interstiziale ed è caratterizzata dalla presenza di mononucleati e, nelle acuzie, anche di neutrofili. Il danno abbassa le difese antimicrobiche e predispone alla sovrainfezione batterica, determinando polmonite lobare o broncopolmonite suppurativa. Quando il quadro si complica verso l’ARDS comincia ad essere deposto del materiale proteinaceo dentro gli alveoli e delle membrane ialine intorno ad essi. All’eradicazione del microbo segue una restitutio ad integrum, anche se talvolta si può manifestare una metaplasia squamosa per proliferazione esuberante (iperplasia) —> all’interno degli alveoli si possono trovare dei detriti cellulari dovuti proprio alla desquamazione. Il mycoplasma pneumoniae è tipico dei bambini e dei giovani, nell’ambito di infezioni endemiche in comunità chiuse. Per la diagnosi è molto utile la TAC in quanto si mostra come un quadro a vetro smerigliato. Il polmone si presenta aumentato di volume, più pesante e congesto; i vasi sono piuttosto dilatati, gli spazi aerei tutto sommato mantenuti.

2.1 Polmoniti nel paziente immunocompromesso Sono causati da batteri (Stafilococco aureo, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), virus (CMV), funghi (Pneumocistis jirovecii e aspergillo) e parassiti. La polmonite da Pneumocistis jirovecii rappresenta la forma più comune nell’immunocompromesso, anche se è piuttosto comune nel neonato prematuro a causa del deficit linfocitario. L’esordio è subdolo, inizia dapprima con febbricola e tosse non produttiva (il muco c’è ma è troppo denso per essere espettorato), poi con dispnea e cianosi. Macroscopicamente il polmone è più pesante, in quanto congesto e pieno di infiltrato infiammatorio, con addensamenti parenchimali di colore grigio-giallo (—> alla radiografia mostra opacità a fiocchi di cotone e alla TC un aspetto a vetro smerigliato). Microscopicamente abbiamo un interessamento sia interstiziale (dove è presente del materiale acellulare PAS+) sia intra-alveolare (dove è presente un infiltrato infiammatorio ricco di macrofagi, linfociti e plasmacellule). L’aspergiamo è un fungo piuttosto comune, nel paziente sano può dare contaminazione asintomatica o aspergillosi broncopolmonare allergica, simile all’asma. Nel paziente

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immunocompromesso da quadri caratterizzati da un’invasività maggiore e da una letalità che raggiunge il 50%: - broncopolmonite —> Ha andamento acuto ed è caratterizzata da focolai broncopneumonici disseminati, talvolta confluenti, caratterizzati da necrosi, ife e infiltrato costituito da neutrofili, linfociti e monociti, talvolta anche cellule giganti. - la forma nodulare granulomatosa ha andamento cronico ed è tipica dei pazienti con una migliore reattività immunologica. È caratterizzata dalla formazione di noduli, asciutti e granulosi, grandi fino a 5 cm, costituiti da cellule epitelioidi, ife, linfociti, monociti e PMN. Vanno in diagnosi differenziale con i noduli tubercolari che, a differenza di questi, hanno elevata tendenza alla necrosi colliquativa. - la forma infartuale è dovuta all’elevato angiotropismo del fungo; ha un andamento acuto ed è dovuta a necrosi coagulativo-emorragica, l’infiltrato cellulare è scarso mentre sono presenti molte colonie fungine. Le forma periferiche hanno forma a cuneo con base rivolta verso la pleura. Gli ascessi polmonari sono complicanze piuttosto frequenti nei pazienti immunocompromessi, anche se in realtà possono essere secondarie ad altre condizioni (neoplasie, ostruzioni, embolie settiche, inibizione del riflesso della tosse e inalazione di materiale). Sono dovuti soprattutto a Stafilococchi, Streptococchi e batteri Gram- della cavità orale; determinano la formazione di cavità, uniche o multiple, nel parenchima polmonare, che possono essere riempite da detriti o aria quando in comunicazione con la via aerea. Nelle forme croniche l’ascesso può essere circondato da una membrana fibrosa. Possono talvolta evolvere in una sovrainfezione saprofitica che può condurre ad un quadro di gangrena polmonare (cavità grandi, nere o verdastre, fetide).

2.2 Polmonite cronica Possono essere forme localizzate o forme disseminate e sono tipiche del paziente immunocompromesso. Gli agenti responsabili sono batteri (Tubercolosi) e funghi (Istoplasmosi, Blastomicosi, Coccicioidomicosi). Presuppongono una reazione infiammatoria macrofagica con formazione finale di un granuloma caratterizzato al suo interno da necrosi e calcificazioni.

2.3 Tubercolosi Malattia infettiva cronica causata da Mycobacterium tuberculosis o bovis (quest’ultimo si contrae bevendo o mangiando latte non pastorizzato, quindi da frequentemente forme intestinali primitive); si manifesta generalmente con forma autolimitante, caratterizzata dalla formazione, soprattutto nel polmone, di formazioni granulomatose con al centro necrosi caseosa; all’interno sono comunque presenti dei batteri, quindi potenzialmente in grado di riattivarsi. Una volta penetrato nell’organismo, il batterio viene intercettato e fagocitato dai macrofagi, che però non riescono ad eliminarlo; i macrofagi secernono IL-10 che stimola la polarizzazione dei T naive in Th1, i quali secernono IFN che: - stimola le cellule macrofagiche a secernere IL-8, chemiotattica per linfociti e monociti (amplificazione del segnale); - stimola la differenziazione dei monociti in cellule epitelioidi; - stimola la produzione di radicali liberi, atti a distruggere il micobatterio;

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- stimola la secrezione macrofagica di TGF-beta, che induce la proliferazione fibroblastica La tubercolosi primaria si manifesta al primo contatto dell’ospite con il microrganismo o a seguito di una sua riattivazione in caso di calo delle difese immunitarie. La prima manifestazione è il focolaio di Ghon, ovvero il focolaio iniziale d’infezione, presente generalmente al confine tra i lobi superiori e inferiori, nelle regioni periferiche. L’infezione viene drenata dai vasi linfatici nei linfonodi regionali con conseguente linfangite mediastinica. A seguito del primo contatto possono verificarsi due situazioni: I. il soggetto è immunocompetente e la patologia evolverà verso la guarigione; II. il soggetto è immunodepresso e la malattia diffonde rapidamente (tubercolosi primaria progressiva) —> in caso di immunodepressione è possibile non repertare i classici tubercolomi. La diffusione può essere: - locale —> es. un tubercoloma che drena in un bronco darà broncopolmonite - per via ematica —> tubercolosi miliare: se interessa solo il polmone e la pleura, ovvero quando intraprende la via delle arterie polmonari, può dare versamenti pleurici sierosi/ purulenti ed eventualmente fibrosi pleurica obliterativa, oppure ipertensione polmonare quando vi sono focolai multipli; diffuso a vari organi quando segue le vene polmonari). NB: la coltura del batterio richiede circa due mesi, quindi spesso si ricorre alla PCR.

3. Patologia neoplastica polmonare Il polmone può essere interessato da numerosi tumori sia benigni sia maligni, dei quali il più frequente è sicuramente il carcinoma, seguono i carcinoidi bronchiali ed infine i tumori mesenchimali. Il tumore al polmone rappresenta il 4^ tumore per incidenza e il primo per letalità; vede come fattore di rischio principale il tabagismo in soggetti predisposti (dato che non tutti i tumori insorgono in fumatori e non tutti i fumatori ne sono colpiti), anche se il rischio dipende molto dall’età di inizio, dal numero di sigarette, dal tipo di tabacco, dal fumo passivo ecc. La nicotina agisce sia come agente irritante, stimolando la produzione di ROS, sia legandosi direttamente al recettore acetilcolinico, particolarmente presente a livello delle cellule tumorali, dando inizio ad una cascata di segnalazione che porta alla proliferazione e all’inibizione dell’apoptosi. Altri fattori di rischio sono: idrocarburi policiclici, asbesto, radiazioni ionizzanti, inquinamento atmosferico. I tumori maligni trattati sono: • Epiteliali: - Adenocarcinoma - Carcinoma squamoso - altri (carcinoma pleomorfo, carcinoma a grandi cellule, carcinoma adenosquamoso) • Neuroendocrini: - Carcinoide tipico - Carcinoide atipico - Carcinoma neuroendocrino a grandi cellule - Carcinoma neuroendocrino a piccole cellule

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• (Mesenchimali) STAGING T • T0 —> non si trova traccia del tumore primitivo • TX —> nessuna traccia all’immagine di tumore primitivo, ma riscontro di cellule maligne nel BAL o nell’espettorato • Tis —> carcinoma in situ • T1, caratterizzato da: - dimensioni contenute (T1a < 2 cm, T1b < 3 cm) - nessun rapporto né con i grossi bronchi né con la pleura • T2, caratterizzato da almeno uno tra: - dimensioni comprese tra 3 e 7 cm - invasione della pleura viscerale o di un grosso bronco a più di 2 cm dalla carena. In questo stadio il tumore comincia a dar segno di sé in quanto, causando fenomeni ostruttivi, viene meno l’efflusso di muco dalle porzioni centrali e quindi una maggiore predisposizione a polmoniti e bronchiti. • T3, caratterizzato da almeno uno tra: - dimensioni > 7 cm - invasione del bronco principale a meno di 2 cm dalla carena, senza però invaderla - invasione della pleura mediastinica, del diaframma, della parete toracica, del pericardio • T4, è un tumore di qualsiasi dimensione, caratterizzato dall’invasione di mediastino, cuore, grossi vasi, trachea, esofago, corpi vertebrali oppure caratterizzato dalla presenza di almeno due noduli differenti nello stesso lobo. In questo stadio il tumore può determinare dei versamenti pleurici, entrando in DD con il mesotelioma pleurico (—> markers come le citocheratine 5-6, presenti nel mesotelioma, o il CEA, il CD15, il TTF-5 presenti nell’adenocarcinoma), e può dare delle sindromi paraneolpastiche. La sindrome di Horner è quella determinata da tumori che invadono i gangli cervicali simpatici —> triade: ptosi palpebrale, miosi, enoftalmo. La sindrome di Pancoast, si manifesta soprattutto in presenza di tumori apicali, che vanno ad interessare il plesso brachiale, portando a debolezza e dolore al braccio omolaterale. La sindrome della vena cava superiore, si presenta soprattutto con turgore delle giugulari, gonfiore ed edema a mantellina. • • • •

NX/N0 N1 —> linfonodi ilari o peribronchiali omolaterali (tutti dentro al polmone) N2 —> linfonodi mediastini o sottocarenali omolaterali N3 —> linfonodi mediastinici o ilari controlaterali, scaleni (omo- o controlaterali) e sovraclaveari.

Le metastasi a distanza sono soprattutto a livello di: midollo osseo, SNC, osso e surrene. CLINICA - Tosse - Dispnea

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- Emottisi, per invasione e/o lesione dei vasi - Disfonia quando il tumore invade il nervo laringeo ricorrente - Sindrome di Troussau, dovuta ad un’aumentata coagulabilità ematica, che porta a TVP ed -

embolie polmonari Calo ponderale Ippocratismo digitale, legato all’ipossia Manifestazioni endocrine legate alla produzione ectopica di ormoni (Paratormone o calcitonina, che danno rispettivamente iper- e ipocalcemia, ACTH con sindrome di Cushing)

3.1 Adenocarcinoma Neoplasia a differenziazione ghiandolare, può avere diversi gradi di differenziazione: • Ben differenziato, con ghiandole evidenti costituite da cellule colonnari regolari, con nucleo eccentrico basale e producenti muco; • Moderatamente differenziato, in cui le cellule sono piuttosto regolari (è presente qualche atipia) ma disposte in maniera disorganizzata e immerse in una reazione stromale; • Scarsamente differenziato, in cui la disposizione ghiandolare non è presente e le cellule sono così tanto atipiche (talvolta hanno l’aspetto di cellule ad anello con castone) che per la diagnosi bisogna ricorrere all’istochimica, usando il marcatore TTF1 e/o provando la presenza di muco con colorazione PAS. Altri marcatori utili alla diagnosi sono CK7 (citocheratine a basso peso molecolare, CEA, CD15, BER, EP4, che non sono specifici di adenocarcinoma, ma molto spesso presenti, perciò permettono la DD con il mesotelioma pleurico, dato che entrambi si sviluppano perifericamente. Le mutazioni più frequenti nelle cellule dell’adenocarcinoma sono EGFR (che da sensibilità a farmaci quali l’Erlotinib, tranne se contemporaneamente è presente mutazione di KRAS, gene di resistenza), ALK e ROS (entrambe sensibili al Crizotinib). In realtà questa entità non esiste più nelle classificazioni, ma è stata sostituita da tre entità, tutte accomunate dalla crescita lepidica, ovvero la presenza di cellule displastiche o neoplastiche lungo la parete dei bronchi, senza alterarne la struttura: - adenocarcinoma in situ (AIS) - carcinoma minimamente invasivo - adenocarcinoma a crescita lipidica

3.1.2 Adenocarcinoma in situ L’AIS è il tumore maligno polmonare con miglior prognosi; caratterizzato da crescita lepidica, si mantiene adeso alla superficie alveolare senza invadere l’interstizio. Può presentarsi come un nodulo singolo o come lesioni multiple, che talora tendono a confluire, dando l’aspetto radiologico simil-polmonite. Esiste una variante mucinosa, caratterizzati da cellule colonnari secernenti cucina, e una variante non mucinosa, caratterizzata da cellule colonnari, a forma di spina o cuboidi, simili agli pneumociti di tipo II o cellule di Clara. Per porre diagnosi bisogna provare la non-invasività interstiziale e bisogna escludere con certezza che sia un secondarismo di un altro adenocarcinoma. In realtà l’AIS, pur non essendo invasivo, ha come lesione pre-cancerosa una condizione chiamata iperplasia adenomatosa atipica.

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Il carcinoma minimamente invasivo (MIA) ha un aspetto simile all’AIS ma si differenzia per la presenza di gettoni che invadono, seppur in piccolissima parte (< 0,5 cm), lo stroma e i setti. L’adenocarcinoma a crescita lepidica è caratterizzato da un’invasione più ampia (> 0,5 cm) e da un pattern prevalentemente non mucinoso.

3.1.2 Adenocarcinoma mucinoso Ha una prognosi relativamente buona, nonostante, rispetto ai primi, abbia...