Anatomia Patologica- Resumen Capitulo 2 Robins PDF

Preview

Summary

CAPÍTULO 2 RESPUESTAS CELULARES A ESTRÉS Y LAS AGRESIONESTÓXICAS: ADAPTACIÓN, LESIÓN Y MUERTEIntroducción a la patologíaLa patología estudia los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales en los tejidos afectados por una enfermedad para explicar los motivos de los signos y síntomas manifestado...

Description

CAPÍTULO 2 RESPUESTAS CELULARES A ESTRÉS Y LAS AGRESIONES TÓXICAS: ADAPTACIÓN, LESIÓN Y MUERTE Introducción a la patología La patología estudia los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales en los tejidos afectados por una enfermedad para explicar los motivos de los signos y síntomas manifestados. Se divide en: General  Reacciones celulares habituales ante la lesión SistémicaAlteraciones y los mecanismos subyacentes en las enfermedades. Aspectos básicos: Etiología/Causa

Patogenia

Factores adquiridos y Es esencial conocer el genéticos. gen defectuoso, los procesos bioquímicos y UN solo agente morfológicos que dan etilógico NO es la lugar a la alteración CAUSA de la celular para relacionarla ENFERMEDAD, sino que con la manifestación es MULTIFACTORIAL y patológica y mejorar la resultado de terapia. desencadenantes externos y la sensibilidad genética

Cambios morfológicos

Manifestación clínica

Alteraciones estructurales características de un proceso etiológico.

Consecuencias finales de los cambios genéticos, bioquímicos y estructuralesGeneran signos y síntomas característicos.

Lesiones morfológicamente idénticas pueden derivar de mecanismos moleculares distintos. Ej. Tumores.

Enfermedad comienza por alteraciones celularesRudolf Virchow

Perspectiva general: Respuestas celulares al estrés y los estímulos nocivos Adaptaciones: Respuestas funcionales y estructurales REVERSIBLES a los cambios en los estados fisiológicos y estímulos patológicos  desarrollan un estado nuevo de equilibrio alterado (consigue una nueva manera de sobrevivir)  Por mecanismos de HIPERTROFIA, HIPERPLASIA, ATROFIA, METAPLASIA  Respuesta Adaptativa Si esta respuesta se excede  Lesión celular (reversible o Irreversible)  Muerte celular La carencia de nutrientes provoca autofagia que puede culminar en muerte celular. Las alteraciones metabólicas y la lesión crónica subletal se asocian a acumulaciones intracelulares como: Proteínas, Lípidos e Hidratos de carbono. El calcio forma depósitos en lugares de muerte celular Calcificación patológica

Adaptaciones del crecimiento y la diferenciación celular

Fisiológica: Por aumento de demanda funcional, metabólica o estimulación (hormonas o factores de crecimiento). En MEE y cardiaco (tienen limitada división) Útero  Crecimiento en embarazo inducido por hormonas. Patológica:

HIPERTROFIA (HT) Aumento del tamaño celular por síntesis y ensamblaje de componentes estructurales adicionales.

Corazónpor sobrecarga hemodinámica crónica por HAS o válvulas defectuosas.  Puede llevar a insuficiencia Mecanismos: Se debe a mayor producción de proteínas. 3 etapas de la patogenia molecular en HT cardiaca: -Acciones integradas de sensores mecánicosProducción de facts. del crecimiento y agonistas. -Señales originadas en membrana activan vías de transducción de señales (Fosfatidilinositol 3 cinasa fisiológica y señalización anterógrada de receptores acoplados a proteína G patológica) -Estas vías activan facts. de transcripción que aumentan la síntesis de proteínas musculares

La hipertrofia cardiaca se asocia al aumento del gen del factor natriuretico auricular que casusa la secreción de sal por parte del riñon, disminuye la volemia y por tanto la carga hemodinámica. Fisiológica: Por acción de hormonas o facts. de crecimiento. Cuando existe necesidad de aumento en la capacidad funcional o compensatoria tras una lesión. Trasplante de hígado Regeneración hepática

HIPERPLASIA (HP)

Médula ósea En respuesta a carencia de células sanguíneas causada por hemorragia o hemolisis. Patológica: La mayoría por acciones excesivas de hormonas o facts. de crecimiento

Aumento del número de células en respuesta a un estímulo, en células con capacidad de división.

Endometrio Hiperplasia endometrial por un desequilibrio de estrógenos y progesterona. Próstata Hiperplasia prostática benigna por andrógenos HP y cáncer son diferentes procesos pero la HP patológica define un ámbito en el que es posible que se desarrollen con el tiempo proliferaciones cancerosas. También existe HP en infecciones virales  papiloma causa verrugas cutáneas. Mecanismos: Resultado de la proliferación de células maduras inducidas por hormonas o facts. de crecimiento y al aumento del desarrollo de nuevas células a partir de células madre tisulares.

Fisiológica:

Desarrollo normal  Estructuras embrionarias degeneran durante el desarrollo fetal. Útero Disminución de su tamaño después del parto. La respuesta inicial es una disminución del tamaño celular y sus orgánulos que reduce las necesidades metabólicas y le permite sobrevivir. Patológica: Obedece a diversas causas, puede ser local o generalizada.

ATROFIA

Reducción de un órgano por disminución de tamaño o número de células

● Falta de actividad: Si el desuso de MEE es prolongado las fibras disminuyen en número y tamaño, normalmente acompañada de resorción ósea  osteoporosis por desuso. ● Pérdida de la inervación: Metabolismo y función de MEE dependen de inervación ● Isquemia: El cerebro geronte  atrofia progresiva por la falta de irrigación debida a ateroesclerosis, también afecta corazón. ● Desnutrición: Uso de proteínas como fuente de energía una vez agotado el tejido adiposo. ● Pérdida de estimulación endocrina: atrofia de endometrio epitelio vaginal y mamas por menopausia. ● Presión: Por cambios isquémicos, por ej. Los causados por un tumor. Mecanismos: Consecuencia de la disminución de la síntesis de proteínas y del aumento de su degradación en las células. Degradación por la vía de la ubicuitina-proteosoma, vía que se relaciona con la proteólisis de la caquexia cancerosa. La atrofia normalmente se acompaña de autofagia ya que las células comprometidas se alimentan de sus propios componentes para reducir demanda nutricional y compensar escasez de aporte energético.

Ejemplos:

METAPLASIA Cambio reversible de un tipo celular diferenciado a otro que soporte mejor las condiciones adversas.

La más frecuente es de epitelio cilíndrico a escamoso en vías respiratorias como respuesta a la irritación crónica en fumadores. Aunque sea más resistente se pierden mecanismos de protección originales frente infección como lo es la secreción de moco y la acción ciliar del epitelio cilíndrico. Esófago de Barret  De epitelio escamoso esofágico a epitelio cilíndrico con células caliciformes, como consecuencia del reflujo. Metaplasia de tejido conjuntivo  formación de cartílago, hueso o tejido adiposo en tejidos que normalmente no contienen estos elementos.

Mecanismos: No es un cambio de fenotipo, sino una consecuencia de una reprogramación de células madre en los tejidos normales. Esta diferenciación es producida por señales generadas por citosinas, facts. de crecimiento y componentes de la matriz extra celular. Estos estímulos promueven la expresión de genes.

Perspectiva general de la lesión y la muerte celular.

Células sometidas a un estrés de tal magnitud que no son capaces de adaptarse  LESION CELULAR  Puede evolucionar hasta MUERTE CELULAR

Lesión reversible En fases iniciales o leves de la lesión. Los rasgos fundamentales son: ● Fosforilación oxidativa reducida ● Disminución de ATP ● Edema celular causado por cambios en las concentraciones de iones y por el flujo del agua

Muerte celular Lesión se convierte en irreversible y la célula muere ya sea por apoptosis o necrosis

NECROSIS

APOPTOSIS

Proceso patológico.

ADN o proteínas celulares son dañadas más allá de la reparación, la propia célula genera su muerte. Se Forma “accidental” no regulada, causada por caracteriza por disolución nuclear, fragmentación de la afectación de las membranas y pérdida de la célula sin pérdida de la membrana y eliminación homeostasia iónica. Enzimas lisosómicas rápida de residuos, no genera inflamación. penetran en el citoplasma y digieren la célula, los contenidos celulares se liberan e inducen inflamación. A veces puede ser regulada por vías de transmisión de señales  Necroptosis

Causas de lesión celular Restricción de oxígeno: Lesión por respiración aeróbica reducida. La hipoxia puede ser por isquemia, insuficiencia cardiorespiratoria, anemia, intoxicación por monóxido de carbono o una hemorragia. Agentes físicos: Traumatismos, temperaturas extremas, cambios repentinos de presión atmosférica, radiación y descargas eléctricas. Sustancias químicas y fármacos: Glucosa o sal en concentraciones hipertónicas puede causar lesión directa o alteración del equilibrio electrolítico, sustancias venenosas, contaminantes ambientales, drogas.

Agentes infecciosos: Virus, bacterias, tenias, rickettsias, hongos y parásitos Reacciones inmunológicas: Reacciones inmunitarias a agentes externos y reacciones lesivas a los autoantígenos endógenos son responsables de enfermedades autoinmunitarias. Alteraciones genéticas: Puede ser por cromosoma adicional, sustitución de un par de bases. Los defectos genéticos inducen lesión celular por carencia de proteínas funcionales como en las alteraciones enzimáticas en los errores congénitos del metabolismo o por acumulación de ADN dañado o proteínas mal plegadas. Desequilibrios nutricionales: Tanto la carencia (carencia proteínico-calorica como en la anoexia nerviosa) como el exceso de nutrientes (exceso de colesterolateroesclerosis, obesidad diabetes o cáncer) puede causar lesión.

Alteraciones morfológicas en la lesión celular Todas las lesiones ejercen sus efectos en primer lugar a nivel molecular o bioquímico. Las manifestaciones morfológicas de necrosis tardan más que las de daño reversible. Los cambios morfológicos se asocian a la disminución de ATP, perdida de la integridad de la membrana, defectos en la síntesis de proteínas, alteración del citoesqueleto y el ADN. -Rasgos característicos de la lesión reversible: ● Edema en células que no son capaces de mantener la homestasia ionica ● Cambio graso  En lesiones hipoxica, tóxica o metabólica, se presenta como vacuolas lipídicas en hepatocitos y miocitos. ● Condensación de la cromatina nuclear. ● Aumento de la tinción eosinófila en la progresión hacia necrosis Cambios ultraestrucurales: 1. Alteración de membrana plasmática 2. Cambios mitocondriales 3. Dilatación del RE Alteraciones nucleares

Necrosis ● Aspecto morfológico de la necrosis es causado por desnaturalización de proteínas intracelulares y digestión enzimática de la célula mortalmente lesionada. ● No mantiene integridad de membrana, por lo que su contenido se extravasa induciendo inflamación. ● Enzimas que digieren la célula necrótica provienen de los lisosomas (de la propia célula y de los leucocitos que participan en la inflamación). ● La digestión del contenido celular puede tardar horas, por lo que a veces no hay cambios detectables en las células en un infarto miocárdico. La evidencia histológica empieza 4-12 hrs después. Debido al daño a la membrana, el músculo necrótico libera enzimas y proteínas cardiacas especificas que se detectan en sangre 2hrs después de la necrosis. Morfología: ● Aumento de la eosinofilia debido a perdida de ARN citoplásmico (fija colorante azul, hematoxilina) y a las proteínas citoplasmáticas desnaturalizadas (fijan el rojo, eosina). ● Aspecto homogéneo más vitreo por perdida de glucógeno. ● Citoplasma vacuolizado y apolillado cuando los organelos han sido digeridos.

● Células muertas reemplazadas por masas de fosfolípidos, grandes y en forma de espiral: figuras de mielina, que serán fagocitadas o degradados para formar ácidos grasos. ● La calcificación de ac. grasos genera jabones de calcio. ● Microscopio eléctrico: discontinuidad en membranas (plasmática y de orgánulos), dilatación de mitocondrias (grandes densidades amorfas), figuras de mielina intracitoplasmáticas, residuos amorfos y agregados de material de aspecto espumoso (proteínas desnaturalizadas).

● Cambios nucleares derivados de fragmentación inespecífica del ADN: 1. Cariólisis: Basofilia de la cromatina se disipa por perdida de ADN mediante degradación enzimática por endonucleasas. 2. Picnosis: También se observa en apoptosis. Retracción nuclear y aumento de basofilia. Cromatina condensada en masa basófila solida retraída. Cariorrexis: Núcleo picnótico fragmentado, de 1-2 días desaparece el núcleo. Patrones de necrosis tisular

● Tejido/órgano necrótico: Mueren numerosas células. Ej: infarto de miocardio. Morfología:

● Necrosis coagulativa ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Arquitectura del tejido muerto se conserva unos días Textura firme Desnaturalización de proteínas estructurales y enzimas, bloqueando proteólisis de cels muertas. Células eosinófilas anucleadas persisten días/semanas. Eliminadas por: fagocitosis de residuos celulares, leucocitos y digestión por enzimas lisosómicas de leucocitos. Isquemia por obstrucción del vaso necrosis del tejido irrigado (menos en el encéfalo). Área localizada de necrosis coagulativa: infarto.

● Necrosis licuefactiva ✔ Digestión de células muertas, transformación del tejido en masa viscosa liquida. ✔ Presente en infecciones bacterianas y fúngicas, pues microbios estimulan acumulación de leucocitos y liberación de enzimas. ✔ Pus: Amarillento y pastoso (por leucocitos muertos). ✔ Se presenta en muerte por hipoxia en el SNC.

● Necrosis gangrenosa ✔ No es patrón de muerte celular. ✔ Utilizado en extremidades, principalmente las inferiores, que perdieron irrigación y experimentan necrosis coagulativa (generalmente). ✔ Cuando hay infección bacteriana superpuesta, la necrosis es licuefactiva por enzimas licuefactivas de las bacterias y los leucocitos atraídos: gangrena húmeda. ● Necrosis caseosa ✔ En infección tuberculosa. ✔ Similar al queso: blanquecino y desgregable. ✔ Microscopio: Acumulación desestructurada de células fragmentadas o lisadas y residuos granulares amorfos englobados por un borde inflamatorio diferenciado. ✔ Foco inflamatorio: Granuloma

● Necrosis grasa ✔ Destrucción de grasa por liberación de lipasas pancreáticas activadas en la sustancia del páncreas y la cavidad peritoneal. ✔ Presente en pancreatitis aguda. ✔ Enzimas pancreáticas salen de las células acinares y licuan membranas de células grasas en peritoneo. Las lipasas rompen los ésteres de triglicéridos de las células grasas, formando ácidos grasos que se combinarán con calcio, para formar áreas blancas parecidas al gis (por saponificación de las grasas) visibles macroscópicamente. ✔ Histológicamente; focos de células en sombra (células grasas necróticas) y depósitos de calcio basófilos rodeados de inflamación.

● Necrosis fibrinoide ✔ En reacciones inmunitarias que afectan vasos sanguíneos. ✔ Complejos Ag-Ab (inmunocomplejos) junto con la fibrina extravasada generan fibrinoide (rosado claro y amorfo en HyE) ✔ Observada en síndromes de vasculitis mediados inmunológicamente. ● En px vivo la mayoría de las células necróticas y su contenido desaparecen por digestión enzimática y fagocitosis de los residuos por los leucocitos. ● Células necróticas y tejidos celulares son destruidos y reabsorbidos lentamente, por lo que favorecen el deposito de sales de calcio y minerales, facilitando la calcificación: Calcificación distrófica.

Conceptos clave:

● Lesión celular reversible: edema celular, cambio graso, vesículas en la membrana plasmática, perdida de microvellosidades, edema mitocondrial, dilatación del RE y eosinofilia (disminución de ARN citoplásmico). ● Necrosis: eosinofilia; retracción, fragmentación y disolución nuclear; rotura de membranas; figuras de mielina; extravasación y digestión enzimática. ● Patrones de necrosis tisular: coagulativa, licuefactiva, gangrenosa, caseosa, grasa y fibrinoide.

Mecanismos de lesión celular Principios comunes en todas las formas de lesión celular: 1. ● ● 2. ● ● ●

● 3. ● ●

Respuesta celular a estímulos lesivos depende de la naturaleza, duración y gravedad de la lesión: Pequeñas dosis o breves periodos: lesión reversible. Dosis mayores y prolongadas: muerte celular instantánea o lesiones irreversibles que conducen a la muerte. Consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el estado y la adaptabilidad de la célula afectada: Estado nutricional y hormonal de la célula, junto con necesidades metabólicas importantes para la respuesta a la lesión. Si el músculo estriado esquelético es privado de irrigación, pasa a estado de reposo para ser preservado, capacidad ausente en músculo cardiaco. Exposición de 2 personas a la misma concentración de una toxina (Ej: tetracloruro de carbono) puede no causar efecto en una y producir muerte celular en otra, debido a polimorfismos en genes que codifican las enzimas hepáticas encargadas de metabolizar a la toxina, transformándolo en subproductos tóxicos. Polimorfismos genéticos afectan las respuestas de las personas a los agentes lesivos. En la lesión están implicados mecanismos bioquímicos que actúan sobre diversos componentes celulares esenciales: Componentes celulares dañados con más frecuencia: mitocondrias, membranas, maquinaria de síntesis y empaquetamiento de proteínas, y el ADN. Estímulos lesivos desencadenan múltiples mecanismos interconectados que dañan a la célula.

Disminución del ATP ● Reducción de las concentraciones de ATP causa necrosis. La disminución y aumento de la síntesis de ATP se relacionan con lesiones hipóxicas y químicas (tóxicas). ● 2 vías de síntesis de ATP: ✔ Principal: fosforilación oxidativa del difosfato de adenosina (reducción del O2 por transferencia de electrones de mitocondrias). ✔ Vía glucolítica: Funciona en ausencia de oxígeno, utilizando glucosa de los líquidos corporales o de la hidrólisis del glucógeno. ● Causas de disminución de ATP: ✔ Reducción de oxígeno y nutrientes. ✔ Daño mitocondrial. ✔ Tóxicos (Ej. Cianuro) ● Fosfato de alta energía contenido en ATP es necesario para procesos de síntesis y degradación de la célula (transporte de membrana, síntesis de proteínas, lipogenia y reacciones de desacilación-reacilación, para intercambio de fosfolípidos). ● Disminución de ATP del 5-10% causa efectos sobre sistemas celulares esenciales: ✔ Bomba de Na dependiente de la energía de la membrana plasmática (Na +, K+, -ATPasa) se reduce, provoca entrada y acumulación de Na y salida por difusión del K. El Na se acompaña de ganancia isoosmótica de agua que provoca edema y dilatación del RE.

✔ Alteración del metabolismo energético: el aporte de O2 disminuye, la fosforilación oxidativa cesa, por lo que disminuye el ATP y aumenta el AMP. Esto, estimula la fosfofructocinasa y la fosforilasa, que inducen glucólisis anaeróbica, agotando las reservas de glucógeno, produciendo acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos que disminuyen el pH intracelular y la actividad de enzimas. ✔ Fallo de la bomba de Ca2+ (entra Ca y produce efectos nocivos). ✔ (Con disminución de ATP prolongada) Desorganización del mecanismo de síntesis de proteínas, desprendimiento de ribosomas del RER y disociación de polisomas, lo que provoca síntesis de proteínas reducida. ✔ En privación de oxigeno o glucosa, las proteínas quedan mal plegadas y se acumulan en el RE, estimulando la respuesta a proteínas no plegadas culminando en lesión/muerte celular. ✔ Finalmente hay daño irreversible de membranas mitocondriales y lisosómicas  Necrosis.

Daño mitocondrial Mitocondrias suministran energía para mantenimiento de la vida mediante ATP. Mitocondrias dañadas por: Incremento de Ca2+ Especies reactivas de oxígeno ERO Carencia de oxígeno Estímulos lesivos: hipoxia y toxinas. Mutaciones en genes mitocondriales causan enfermedades hereditarias. Consecuencias del daño mitocondrial: Creación del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial, que provoca la pérdida del potencial de membrana mitocondrial, que induce insuficiencia de fosforilación oxidativa y agotamiento de ATP  Necrosis. Componentes estructurales del poro: proteína ciclofilina D, sobre la que actúa el inmunodepresor ciclosporina, evitando...