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TEMA 2: RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS Y LASAGRESIONES TÓXICAS: ADAPTACIÓN, LESIÓN YMUERTE.INTRODUCCION A LA PATOLOGIAEstudia cambios estructurales, funcionales y bioquímicos en células, tejidos y órganos enfermos.Patología general: Reacción general de cell y tejidos a lesiones.Patología sistémica: ...

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TEMA 2: RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS Y LAS AGRESIONES TÓXICAS: ADAPTACIÓN, LESIÓN Y MUERTE. INTRODUCCION A LA PATOLOGIA Estudia cambios estructurales, funcionales y bioquímicos en células, tejidos y órganos enfermos. Patología general: Reacción general de cell y tejidos a lesiones. Patología sistémica: Reacción especifica de órganos. Aspectos del proceso patológico: 1. Etiología: Factores genéticos (mutaciones, variantes y polimorfismos) y adquiridos (Infecciones, factores de nutrición, químicos y funcionales). ¿Origen? 2. Patogenia: Cambios celulares, bioquímicos y moleculares en los tejidos y células al exponerse al agente lesión. ¿Cómo lo enferma? 3. Cambios morfológicos: Alteraciones estructurales en células o tejidos que caracterizan una enfermedad o dx. 4. Manifestaciones clínicas: Consecuencias de todos los cambios generan signos y síntomas, y condicionan evolución y pronostico. PERSPECTIVA GENERAL: RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS Y LOS ESTÍMULOS NOCIVOS Adaptaciones: Respuestas estructurales y funcionales por cambios fisiológicos o patológicos. “Reversibles”    

Hipertrofia: Aumento de tamaño cell Hiperplasia: Aumento de numero de cell Atrofia: Menos tamaño y actividad metabólica cell Metaplasia: Cambio fenotípico.

Adaptación Lesión reversible Muerte cell

Muerte celular: Por lesión celular progresiva por isquemia, infección o toxinas. También es un proceso normal para embriogénesis y desarrollo. Tiene 2 vías:  Necrosis:  Apoptosis: Autofagia: Adaptación por carencia de nutrientes. Acumulaciones intracelulares: De proteínas, lípidos y carbos, por alteración metabólica o lesión crónica. Calcificación patológica: Depósitos para muerte cell. Envejecimiento: Normal, cambios morfofuncionales.

Cortes transversales de miocardio teñidos con cloruro trifeniltetrazolio (magenta) 1) Engrosamiento VI por incremento de T/A y esfuerzo de miocitos. Adaptación 2) Solo alteraciones citoplasmáticas (adema y acumulación de grasa) No cambios macroscópicos. 3) Necrosis y muerte celular, zona clara infarto agudo al miocardio.

ADAPTACIONES DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR: Adaptaciones cell al estrés:

HIPERTROFIA Solo aumento de tamaño; Por síntesis y ensamblaje de estructuras celulares adicionales. “Aumento de proteínas celulares”

Fisiológica: Por mayor demanda funcional, hormonas o factores de crecimiento. Musculo estriado y esquelético: Estimulo por aumento en la carga de trabajo. Mas síntesis de proteínas y miofilamentos. Hipertrofia uterina (M. hormonas estrogénicas.

liso):

Hipertrofia fisiológica de útero en el embarazo. 1) Útero normal (derecha) y útero grávido izquierda. 2) Útero normal: Pequeñas cell fusiformes de M. liso. 3) Útero grávido: Células gruesas.

Por

Patológica: -

Mecanismos de hipertrofia: Etapa 1: Sensores mecánicos estimulados por carga de trabajo inducen factores de crecimiento y agonistas.  Factores de crecimiento: TGF-B, IGF-1 (insulínico), factor de crecimiento de fibroblastos.  Sustancias vasoactivas: Agonistas a-adrenergicos, endotelina I y angiotensina II. Etapa 2: Activación de vía de transducción de señales  Vía fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) /AKT: Hipertrofia fisiológica (Ejercicio). Sensores mecánicos.  Señalización anterógrada de receptores acoplados a proteínas G: Hipertrofia patológica (TGF y vasoactivos).

Etapa 3: Activación de factores de transcripción que aumentan síntesis de proteínas musculares.  GATA 4, NFAT (factor nuclear de células T activadas), MEF2 (factor potenciador de miocitos). Cambio de proteínas: Isoforma a de cadena pesada de miosina (adulta)  isoforma b (fetal); contracción mas lenta con menor energía. Reexpresión de genes fetales:  Péptido natriurético auricular: “Señal de hipertrofia cardiaca”; secreta sal el riñón, menos volemia y T/A  Menor carga hemodinámica. Si esto sigue hay lisis y perdida de miofibrillas  muerte de miocitos.

HIPERPLASIA Aumento de cell, por estímulos igual que la hipertrofia, se presenta con ella, en tejidos que no se reproducen. Hiperplasia fisiológica: Por hormonas o factores de crecimiento para 2 cosas: Para aumentar capacidad de órganos  Epitelio glandular de la mama en embarazo y pubertad. Para compensar lesión o resección  Hígado reseccionado. Médula ósea: Hemorragia aguda o hemolisis  Circuitos de retroalimentación Eritropoyetina Cell progenitoras eritrocitarias  Eritrocitos (8). Hiperplasia patológica: Por acción excesiva o inapropiada de hormonas o factores de crecimiento sobre cell diana. Hormonal: Hiperplasia endometrial (ProgesteronaAndrógenos). Cáncer: Proliferación descontrolada por aberraciones genéticas.

NOTA: Hiperplasia y cáncer son diferentes, pero la hiperplasia patológica predispone a cáncer. Infecciones víricas: VPH Epitelio hiperplásico Virus induce factores que interfieren con regulación de proliferación celular. Precursor cáncer. Mecanismos de hiperplasia: Proliferación de cell maduras por factores de crecimiento o aumento de nuevas células madre tisulares.

ATROFIA Menor tamaño de órgano por menos dimensiones y número de células. Atrofia fisiológica: Notocorda y conductor tirogloso, y útero después del parto. Atrofia patológica: Local o generalizada.  Atrofia por desuso: Fractura de hueso y se deja de usar M. esquelético, a veces igual hay resorción ósea.  Atrofia por desnervación: Se afecta su inervación.  Disminución de riego sanguíneo: Atrofia senil: isquemia gradual por aterosclerosis en corazón o cerebro.  Nutrición inadecuada: Marasmo (desnutrición proteínica y calórica extrema) TNF (factor de necrosis tumoral)  uso de M. esquelético como energía. Produce caquexia (perdida muscular).  Pérdida de estimulación endócrina: Menos estrógenos en menopausia Atrofia fisiológica de endometrio, E. vaginal y mamas.  Presión: Ej. Tumor benigno presiona órgano no afectado, pero causa isquemia y atrofia. Músculo atrófico: Cell con menos mitocondrias, miofilamentos, y RER. En primera fase de atrofia las cell y tejidos reducen su función y la muerte cell es mínima.

Mecanismos de atrofia: Por menor síntesis y mayor degradación de proteínas. Vía ubicuitina-proteosoma: Pocos nutrientes y desusoUbicuitina ligasas se unen a proteínas  Digestión de proteínas por proteasomas. Autofagia: Mas vacuolas autofagicas, las células se alimentan de sus propios componentes para compensar escases nutricionales. Cuerpos residuales: Ej. gránulos de lipofuscina, tienen residuos cell no digeribles. Ambos cerebros se les retiro las meninges del hemisferio derecho. A. Cerebro de adulto joven, presento ECV. B. Cerebro de 82â. Con enfermedad cerebrovascular aterosclerótica. Nótese circunvoluciones más estrechas y surcos más ensanchados que en cerebro joven.

METAPLASIA Cambio reversible de célula epitelial o mesenquimatosa por otro tipo de cell. Es más común en epitelios. Vías respiratorias: Epitelio cilíndrico ciliado Epitelio escamoso (por irritación en fumadores) o (deficiencia de vitamina A.) Glándulas salivares, páncreas o vías biliares: Epitelio cilíndrico excretor epitelio escamoso estratificado.

NOTA: Son mas resistentes, pero pierden defensa contra infecciones (secreción de moco y acción ciliar). Y puede ocurrir transformación maligna metaplasia. Esófago de Barret: Epitelio escamoso esofágico Epitelio cilíndrico (por reflujo de ácido gástrico). Adenocarcinomas. Metaplasia de tejido conjuntivo: Formación de tejidos mesenquimatosos (cartílago, hueso, adiposo) donde no debería por lesión. Ej. Miositis osificante (hueso en musculo, debido a hemorragia). Mecanismos de metaplasia: No es por cambio de fenotipo de una célula ya diferenciada, si no por reprogramación de cell madre que se diferencian en otras células.

Metaplasia de epitelio cilíndrico a escamoso en un bronquio. Izquierda: Epitelio cilíndrico Derecha: Epitelio escamoso

PERSPECTIVA CELULARES

GENERAL

DE

LA

LESÓN

Y

LA

MUERTE

Lesión celular reversible: Puede volver a normalidad cuando el mal estimulo termina. Hay menos fosforilación oxidativamenos ATP, y edema por cambios de iones y H2O. Cambios en citoesqueleto y mitocondrias. Muerte celular: Daño continuo e irreversible. Necrosis y apoptosis Necrosis: Por isquemia, toxinas, infecciones y traumatismos. Forma accidental y no regulada. Enzimas lisosómicas en citoplasma digieren la célula. Contenido celular pasa a espacio extracelular y causa inflamación. Daño de DNA o proteínas. Patología Necroptosis: Muerte cell por daño programada.

Apoptosis: Muerte celular programada, no hay inflamación porque el contenido celular no se sale. Hay disolución nuclear, fragmentación de célula conservando membrana. Funciones normales. CAUSAS DE LESIÓN CELULAR Restricción de oxígeno: Puede ser por: isquemia u oxigenación inadecuada (insuficiencia cardiorrespiratoria, menor transporte de O en sangre, intoxicación carboxihemoglobina, hemorragia intensa) Agentes físicos: Traumatismos, temperaturas extremas, cambios de ATM, radiación y descargas eléctricas. Sustancias químicas y fármacos: Glucosa o sal en concentraciones hipertónicas causan lesión por desequilibrio electrolítico. Igual mucho O2. Sustancias venenosas: Arsénico, insecticidas, bactericidas, CO, etc.

cianuro,

sales

de

mercurio,

Agentes infecciosos: Virus, hongos, bacterias y parásitos. Rx inmunológicas: Reacciones lesivas de autoantígenos endógenos y del sistema inmunitario a patógenos. Alteraciones genéticas: Afectan síntesis de proteínas funcionales. Polimorfismos Sensibilidad a químicos y ambiente. Sustitución de bases Drepanocitosis (hoz de eritrocitos) y cromosoma de más en Down. Desequilibrios nutricionales: Infra y sobre nutrición influye mucho.

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS EN LA LESIÓN CELULAR La necrosis tarda más en desarrollarse (verse) que el daño reversible.

Ej. El edema por isquemia de miocardio se observa al microscopio en cuestión de 1 o 2H, pero los miocitos afectados con isquemia en 4 a 12h después del inicio de la isquemia.

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE Al microscopio se pueden apreciar 2 cosas:

 Edema celular: Disfunción de bombas iónicas de la membrana. Por mala homeostasis de líquidos y iones.  Cambio graso: Vacuolas lipídicas en citoplasma. En cell de metabolismo de grasas (miocitos y hepatocitos). Por lesión hipóxica, toxica o metabólica. También perdida de microvellosidades, edema mitocondrial, dilatación de RE y eosinofilia (menos ARN citoplasmático).

NECROSIS Edema, hinchazón o tumefacción celular: Primera señal de lesión celular. Evidente solo macroscópico. Órgano: Palidez y más turgencia y peso. Microscópico: Cambio hidropónico o degeneración vacuolar; vacuolas transparentes (partes de RER). Mayor tinción eosinofilia. 1. Alteración de membrana: Se forma en vesículas, atrofia y pierde de microvellosidades. 2. Cambios mitocondriales: Con edema y densidades amorfas. 3. Dilatación de RER: Desprendimiento de polisomas y aparece mielina intracitoplasmática. 4. Alteraciones nucleares: Adiós elementos granulares y fibrilares.

Forma de necrosis y necroptosis por desnaturalización de proteínas intracelulares y digestión enzimática de células lesionadas. Componentes celulares a espacio extracelular, enzimas derivados de lisosomas de la célula y de los leucocitos. (inflamación). Se deben de fagocitar y digerir las células muertas por los leucocitos.

Calcificación distrófica: Células muertas no removidas en las que se deposito calcio y otros minerales. Patrones de necrosis tisular: Coagulativa, licuefactiva, gangrenosa, caseosa, grasa y fibrinoide.

Túbulos renales A) Túbulos renales normales con cell epiteliales viables. B) Lesión isquémica reversible, vesículas superficiales, eosinofilia de citoplasma y edema en algunas cell. C) Necrosis (irreversible) del cell epiteliales, perdida de núcleos, fragmentación cell y salida del contenido.

CARACTERISTICAS ULTRASESTRUCTURALES de la lesión A) Cell epitelial normal en túbulo renal proximal. Nótese abundantes microvellosidades. MV B) Cell epitelial con lesión temprana. Nótese incorporación de microvellosidades a citoplasma apical, vesículas extruidas a la luz, mitocondrias se condensan y electrodensan. C) Cell tubular proximal lesión tardía. Nótese rotura de membrana, edema y fragmentación de orgánulos. Edema de mitocondrias electrodensas y con depósitos de calcio. Hematoxilina Azul Eosina Rojo Aumento de la eosinofilia: Por perdida de ARN (fija hematoxilina) y aumento de proteínas (fija eosina). Figuras de mielina: Cell muertas transformadas en masas de fosfolípidos, fagocitados para ac. Grasos y luego calcificadas. Cambios nucleares: Fragmentación de DNA. Cariólisis: Mayor basófila y degradación de DNA por endonucleasas. APOPTOSIS Picnosis: Retracción nuclear y aumento de basófila. APOPTOSIS Cariorrexis: Núcleo picnotico se fragmenta. Y en 1 o 2 días desaparece. NECROSIS

NECROSIS COAGULATIVA DE UN RIÑON A) Infarto renal en forma de cuña (amarillo) B) cell normales N y cell necroticas I (contorno cell preservado, perdida de núcleos e inflamación).

TIPO DE NECROSIS CARACTERISTICAS Órgano con forma por Coagulativa

Licuefactiva

Gangrenosa

Caseosa

días. Tejido firme: No hay proteólisis porque desnaturalizo enzimas y proteínas. Cell eosinofilias anucleadas por días o semanas. Cell muertas fagocitadas por leucocitos y enzimas lisosómicas. Causas: Isquemia/ ECV.

Digestión de cell muertas (masa viscosa liquida) Acumulación de leucos y enzimas PUS: Amarilla y pastosa por leucos muertos Cusas: Bacterias y hongos e hipoxia de SNC. Sin patrón especifico MI en clínica (coagulativa) GANGRENA HUMEDA: Por leucos y enzimas mata bacterias. (Coagulativa más bacterias)

Aspecto blanquiceo y disgregable GRANULOMA: Cell fragmentadas y residuos granulares amorfos rodeados de inflamación. Causas: Tuberculosis

IMAGEN

Grasa

Células grasas necroticas con depósitos de calcio, basófilas e inflamación. Destrucción de grasa peritoneal Cusas: Pancreatitis aguda (lipasas pancreáticas activadas)

Fibrinoide

Aspecto rosado, claro y amorfo. Depósitos de complejos antígeno-anticuerpo y fibrina extravasada en pared arterial Causas: Vasculitis inmunológica.

MECANISMOS DE LESÓN CELULAR  Estímulos lesivos dependen de la naturaleza, duración y la gravedad de lesión: Pequeñas dosis de toxinas en poco tiempo dan lesión reversible, pero muchas en más tiempo dan irreversible.  Consecuencia de la lesión depende de tipo, estado y adaptabilidad de la célula: Edo nutricional u hormonal. Falta de irrigación M corazón ☹. CCl4 intoxicación en 2 personas diferente por polimorfismos para enzimas hepáticas para metabolizarlo.  Lesión que actúa en componentes celulares: Mitocondrias, membranas, RER, ribosomas y DNA.

DISMINUCION DEL ATP Por necrosis debido a lesiones hipóxicas o químicas (toxicas) Cusas: Menos oxígeno y nutrientes, daño mitocondrial y tóxicos (cianuro). Efectos por disminución del 5-10% de ATP normal:  Falla bomba NA+/K+Atpasa: Sodio se mete y causa edema celular y de RER.

 Sustitución de fosforilación oxidativa por glucolisis anaerobia: Se agotan reservas de glucógeno, se acumula ac.láctico y Pi. Por lo tanto, disminuye el pH y actividad enzimática.  Fallo de bomba de Ca+2: Daña componentes celulares.  Síntesis proteínica reducida: Se le caen los ribosomas al RER y se deshacen los polisomas.  Respuesta a proteínas mal plegadas: Se acumulan en RER.  Necrosis: Daño irreversible de membranas celular, mitocondrial y lisosómicas.

DAÑO MITOCONDRIAL Cusas: Incremento de Ca+2, especies reactivas de O2, poco 02 y toxinas. Consecuencias:  Poro de transición de la permeabilidad mitocondrial: Perdida de potencial de membrana mitocondrial y poca fosforilación oxidativa. Compuesta por ciclofilina D. NOTA: Fármaco inmunosupresor de ciclofilina D para injertos (ciclosporina).  Especies reactivas de O2: Por insuficiencia de fosforilación oxidativa.  Salida de caspasas y citocromo C: Enzimas que inducen apoptosis, salen de espacio intermembrana por aumento de permeabilidad ☹.

FLUJO DE ENTRADA DE CALCIO Y PÈRDIDA DE LA HEMOSTASIA DEL CA+2 Su disminución protege a la célula. Valores: 0.1µm citosólico y 1,3mmol extracelular, la mayoría esta en mitocondrias y RER. Isquemia y toxinas Aumento de Ca+2 citosólico (de reservas) y luego Ca+2 por membrana.

Consecuencias de aumento de Ca+2:  Ca+2 en mitocondrias: Se forma poro de transición de permeabilidad mitocondrial  menos ATP.  Ca+2 citosólico: Activa fosfolipasas, proteasas, endonucleasas y ATPasas.  Ca+2 intracelular: Apoptosis por caspasas y aumento de permeabilidad mitocondrial.

ACUMULACION DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL O2 (ESTRÉS OXIDATIVO) Causas: Lesiones químicas, radiación, isquemia-reperfusión, envejecimiento y muerte microbiana por fagocitos. Radicales libres: Especies químicas con un electrón desapareado, reactivos que alteran moléculas orgánicas e inorgánicas. ERO: Especies Reactivas de Oxígeno, radicales libres dx de oxígeno. Producidas por respiración mitocondrial en baja cantidad. Apop y necro. Estrés oxidativo: Aumento de producción o menos eliminación de ERO. En patologías como: lesión celular, cáncer, envejecimiento y Alzheimer. Producidos por microorganismos.

macrófagos

y

neutrófilos

para

eliminar

Generación de radicales libres  Rx oxido-reducción en metabolismo normal: Respiración celular; O2 (se reduce, recibe 4e-) + H2  H20. En RER,

   



mitocondrias, peroxisomas y lisosomas. 02(un electrón), H202 (2 electrones) y OH (3 electrones). Absorber energía radiante: Luz U.V o rayos X, se hidroliza H20 en OH e H. Leucocitos activados en inflamación: Usan NADPH oxidasa o xantina oxidasa (intracelular). Metabolismo de sustancias exógenas o fármacos: Similares a ERO: CCl4 y CCl3. Metales de transición: Fe or Cu. Forman ERO. Rx Fenton (H202 + Fe+2 Fe+3 + *OH + OH-). Fuentes de Fe y 02 para la rx son peligrosas. Fe+3 (férrico intracelular) y Fe+2 (ferroso para reacciones). NO: Óxido nítrico, se convierte en peroxinitrito (ONOO-), N02 y NO3-. Producido por: cell endoteliales, macrófagos y neuronas.

Eliminación de radicales libres Inestables, en presencia de H20 el 02* se dismuta y forma agua y O2.  Antioxidantes: Se combinan e inactivan a los radicales libres. Vit liposolubles E y A, Vit C y el Glutatión del citosol.  Unión de Fe y Cu a proteínas de transporte/ almacenamiento: Transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina. Ya no forman ERO.  Enzimas de inactivación de O2+ y H202: Cerca de lugares de generación de oxidantes. 1.-Catalasa: En peroxisomas. 2H202 O2 + 2H20 2.-Superoxido dismutasa (SOD): Manganeso-SOD (en mitocondrias) y cobre-cinc-SOD (en citosol). 2O2* + 2H  H202 + O2. 3.-Glutatión peroxidasa: Depura ERO, Glutatión oxidado (GSSG) (GSH) glutatión reducido. Efectos patológicos de radicales libres  Peroxidación lipídica en membranas: OH atacan dobles enlaces de ac. Grasos insaturados. Esto genera peróxidos ocasionando más daño y propagación.  Modificación oxidativa de proteínas: Mal plegamiento de proteínas afecta enzimas y colapso celular.

Oxidación de cadenas laterales de a.a, formación enlaces disulfuro y oxidación de esqueleto de proteínas.  Lesiones de DNA: Envejecimiento y malignidad de células.

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LAS MEMBRANAS Común en todas la lesiones celulares, menos apoptosis. Mecanismos de daño a membranas  ERO: Superoxidacion lipídica.  Síntesis de fosfolípidos reducida: Hipoxia o menor función mitocondrial menos ATP Menos fosfolípidos para membrana.  Mayor degradación de fosfolípidos: Mas Ca+2 citosólico y mitocondrial fosfolipasas dependientes de Ca+  Productos de degener...