Capitulo 3 Robbins Patología Resumen PDF

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Transcripcionistas 2016 Lisbeth (P. PERSPECTIVA GENERAL DE LA INFLAMACION: DEFINICIONES Y CARACTERISTICAS GENERALES Respuesta de los tejidos vascularizados a las infecciones y al tisular Las y encargadas de la defensa pasan a la a localizaciones donde son necesitadas para eliminar los agentes respon...

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Transcripcionistas 2016 Lisbeth (P. 69-70) PERSPECTIVA GENERAL DE LA INFLAMACION: DEFINICIONES Y CARACTERISTICAS GENERALES • Inflamación • Respuesta de los tejidos vascularizados a las infecciones y al daño tisular • Las células y moléculas encargadas de la defensa pasan a la circulación a localizaciones donde son necesitadas para eliminar los agentes responsables de la agresión • Es una respuesta protectora • Mediadores de la defensa: leucocitos fagocíticos, anticuerpos, proteínas del complemento, linfocitos citolíticos naturales, cs dendríticas y cs epiteliales. Son primera línea de defensa y ayudan a la eliminación de cs dañadas y cuerpos extraños • La respuesta inflamatoria hace que las cs y proteínas de la defensa lleguen al lugar donde están los organismos invasores Sin la inflamación los infecciones no se controlarían, las heridas no • cicatrizarían y los tejidos quedarían ulcerados permanentemente • Pasos para la reacción de inflamación 1. Agentes invasores son reconocidos por las cs y moléculas del anfitrión 2. Leucocitos y proteínas son reclutados 3. Leucocitos y proteínas son activados y actúan juntos para destruir y eliminar 4. La rxn es controlada y concluida 5. El tejido dañado es reparado • Componentes de la respuesta inflamatoria • Vasos sanguíneos: se dilatan para ralentizar el flujo sanguíneo, aumentando la permeabilidad. Leucocitos • • Consecuencias nocivas de la inflamación • Trae daño de tejidos locales y se asocian a signos y síntomas (ej. dolor y deterioro de función) • Son de resolución espontánea y remiten a medida que la inflamación va disminuyendo • Causan afectación leve o no permanente • Si quieren abundar más lean el libro • Inflamación local y sistémica • Algunas reacciones locales, que son las que normalmente ocurren, tienen manifestaciones sistémicas • En situaciones poco frecuentes ocurre sepsis, una forma del llamado Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica • Mediadores de la inflamación • Inician y amplifican la respuesta inflamatoria y determinan sus pautas, gravedad y manifestaciones clínicas y patológicas • Las reacciones vasculares y celulares a la inflamación son desencadenadas por factores solubles, producidos por cs o derivados de proteínas plasmáticas • Son generadas y activadas en respuesta al estímulo inflamación • Microbios, cs necróticas y la hipoxia pueden inducir la elaboración de estos mediadores Nicole (P. 71-72) Inflamación Aguda: -Rápida respuesta a infecciones y lesiones mins. u horas -Duración breve horas a pocos días remite cuando logra eliminar agentes agresores -Características: -Edema: exudado de líquidos y proteínas plasmáticas

-Migración de leucocitos polimorfonucleares(neutrófilos principalmente) -Signos locales y sistémicos Pronunciados -tipo de defensa inmunidad – innata Inflamación crónica: -Cuando la inf. aguda no erradica al estimulo, la reacción se prolonga. -Características: -Destrucción de tejidos -Presencia de linfocitos y monocitos/macrófagos -Proliferación de vasos sanguíneos y depósito de tej. conjuntivo Signos locales y sistémicos Menores -Tipo de defensa inmunidad adaptativa *nota: ver tabla 3-2 Conclusión de inflamación e inicio de reparación tisular: -La reacción concluye al eliminar el agente responsable, los mediadores son degradados/disipados y por la breve vida de leucocitos en los tejidos. Se activan mecanismos antiinflamatorios para controlar la respuesta y evitar daño al anfitrión. -Luego la reparación tisular consta de episodios en donde el tejido lesionado es reemplazado por regeneración y cicatrización. -Regeneración de celulas supervivientes -Cicatrización relleno con tejido conjuntivo Hitos históricos: -Papiro egipcio, ~3000 a.C.  Características clínicas de inflamación -Celso, escritor romano, Siglo I d.C.  Enumeración de 4 signos cardinales (rubor, tumor, calor y dolor) -Rudolf Virchow, siglo XIX 5to signo(perdida de función) -John Hunter, cirujano escocés, 1793 “inflamación es una respuesta estereotipada pero de efecto saludable y NO es enfermedad’’ -Elie Metchnijoff, biólogo ruso, década de 1880 Descubrimiento de fagocitosis con amebocitos de larvas de estrellas de mar ingiriendo espinas de rosal e ingestión de bacterias por leucocitos mamíferos. Concluyó que el propósito de la inflamación es llevar las cs. fagocíticas a la zona lesionada para englobar las bacterias invasoras - George Bernard Shaw, Dramaturgo Obra “El dilema del doctor” en donde el médico protagonista afirma que el remedio universal de toda enfermedad es estimular los fagocitos. -Sir Thomas Lewis Al estudiar inflamación de piel estableció que sustancias como histamina(producida localmente), median los cambios vasculares de la inflamación. Concepto muy importante para el uso de fármacos antiinflamatorios. Causas de la inflamación:  Infecciones: por cualquier patógeno o sus toxinas son las causas mas frecuentes e importantes de la inflamación. Las respuestas van desde inf. aguda leve(con o sin lesión leve y erradicación satisfactoria de la infección) hasta reacciones sistémicas graves potencialmente mortales o crónicas prolongadas(lesión tisular extensa). Los resultados dependen del tipo de patógeno y hasta del mismo anfitrión.  Necrosis Tisular: la inflamación es independiente de la causa de muerte celular (por isquemia, traumatismo o agresión física/química. Ejs: quemadura, congelación, radiación, sustancias químicas). Las diversas moléculas liberadas por cs. necróticas causan inflamación,.  Cuerpos extraños: (astillas, suciedad, suturas) causan lesión tisular traumática o transportan microorganismos. Puede ser por sustancias endógenas si se depositan en gran cantidad en los tejidos. Ej: Cristales de urato (gota), cristales de colesterol(ateroesclerosis) y lípidos(síndrome metabólico)  Reacciones inmunitarias de hipersensibilidad: el sistema inmune, que normalmente protege, daña el tejido propio ya sea por enf. Autoinmunes(contra autoantígenos) o alergias(antígenos ambientales). La lesión tisular es porque los estímulos no pueden eliminarse y da lugar a reacciones persistentes e inflamación crónica; a menudo causan morbimortalidad. La inflamación es por citocinas producidas por LT y otras cs. del sist inmunitario. Reconocimiento de microbios y cs. dañadas: (primer paso de todas las reacciones inflamatorias)  Receptores microbianos de las células: Están en la membrana plasmática(microbios extracelulares), endosomas (microbios ingeridos) y citosol (microbios intracelulares), permitiendo sensibilidad en cualquier compartimento. Los TLR son los mas específicos para patógenos y pertenecen a la inmunidad innata. Están en múltiples tipos celulares como cs. epiteliales(desde donde penetran los microbios al medio interno) o cs. dendríticas, macrófagos, etc..(encuentran a los patógenos en muchos tejidos). Su función es estimular la producción de moléculas implicadas en inflamación( de adhesión a cs. epiteliales, citosinas, etc..)  Sensores de lesión celular: con receptores citosólicos que reconocen ácido úrico(producto de degradación de ADN), ATP(mitocondrias dañadas), baja concentración de K+ intracelular(lesión de membrana plasmática) y ADN. Se activa un complejo citosólico multiproteínico llamado inflamasoma que induce a la producción de IL-1, la cual reclutará leucocitos. El

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inflamasoma tambien se produce por inflamaciones ante cristales de urato, lípidos, cristales de colesterol y depósitos de amiloide en cerebro(enf. De Alzheimer) Otros receptores: Como los receptores para fragmentos Fc de anticuerpos y proteínas del complemento para reconocer microorganismos opsonizados. Fomentan tanto la ingestión y destrucción de microorganismos como la inflamación. Proteínas circulantes: como la lectina de unión a manosa que reconoce azúcares microbianos(favorece fagocitosis y activación del complemento) o las colectinas que se unen y combaten los microorganismos.

Sarah(P. 73-74) INFLAMACIÓN AGUDA La inflamación aguda tiene tres componentes principales: 1) dilatación de pequeños vasos, que da lugar a un aumento del flujo sanguíneo. 2) aumento de la permeabilidad de la microvasculatura, que permite que las proteínas plasmáticas y los leucocitos abandonen la circulación. 3) migración de los leucocitos desde la microcirculación, acumulación en el foco de la lesión, y activación de los mismos para eliminar el agente causal. Reacciones de los vasos sanguíneos en la inflamación aguda  Cambios en el flujo de sangre y en la permeabilidad de los vasos diseñados para optimizar el movimiento de las proteínas plasmáticas y de los leucocitos, tanto para abandonar el torrente circulatorio como para dirigirse a la localización de la infección o lesión.  El edema denota la presencia de un exceso de líquido en el espacio intersticial o en cavidades serosas; puede ser un exudado o un trasudado.  El pus es un exudado inflamatorio purulento, rico en leucocitos (sobre todo neutrófilos) y en restos de células muertas y, muchas veces, microbios.

Cambios en el flujo y el calibre de los vasos Se inician inmediatamente después de la lesión. Son los siguientes:  La vasodilatación es inducida por varios mediadores, como la histamina, sobre el musculo liso vascular. Primero afecta a las arteriolas y luego induce la apertura de nuevos lechos capilares en el área.  Dicha vasodilatación es seguida por un aumento de la permeabilidad de la microvasculatura.  La pérdida de líquido y el mayor diámetro de los vasos conducen a un flujo sanguíneo más lento, a una concentración de eritrocitos en los vasos pequeños y a un aumento de la viscosidad sanguínea. Estos cambios dan lugar a un estancamiento en los pequeños vasos de eritrocitos de movimiento lento, la denominada estasis, en la que se observan congestión vascular y enrojecimiento localizado del tejido afectado.  A medida que se desarrolla la estasis, los leucocitos, principalmente neutrófilos, se acumulan en el endotelio vascular. Además, las células endoteliales son activadas por mediadores producidos en los sitios de infección y lesión tisular, y expresan niveles incrementados de moléculas de adhesión. Tras adherirse al endotelio, los leucocitos migran poco después atravesando la pared vascular hacia los tejidos intersticiales.

Aumento de la permeabilidad vascular  La contracción de las células endoteliales, que determina un incremento de los espacios interendoteliales, es el mecanismo más habitual de extravasación vascular. Es inducido por histamina, bradicinina, leucotrienos y otros mediadores químicos. Se denomina respuesta transitoria inmediata, ya que tiene lugar inmediatamente después de la exposición al mediador y suele durar poco tiempo (de 15 a 30 min). En ciertas formas leves de lesión, la extravasación vascular comienza con un retraso de entre 2 y 12 h y dura varias horas, o incluso días. Esta extravasación prolongada retardada puede deberse a contracción de las células endoteliales o a lesión endotelial leve. Las quemaduras solares de aparición tardía son un buen ej. de este tipo de extravasación.  Lesión endotelial, que induce necrosis celular y desprendimiento. El daño directo del endotelio puede registrarse en lesiones graves, por ej. quemaduras, o ser causado por las acciones de microbios y toxinas microbianas contra las células endoteliales. Los neutrófilos que se adhieren al endotelio durante la inflamación pueden también lesionar las células endoteliales y, por tanto, amplificar la reacción. En la mayoría de los casos, la extravasación comienza inmediatamente después de la lesión y se mantiene durante varias horas, hasta que los vasos dañados son trombosados o reparados.  El incremento del transporte de líquidos y proteínas a través de la célula endotelial se denomina transcitosis. Es posible que este proceso afecte a canales intracelulares que pueden ser estimulados por ciertos factores, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), favorecedores de la extravasación vascular. Su contribución a la permeabilidad vascular en la inflamación aguda es incierta. Respuestas de los vasos y ganglios linfáticos  El sistema de los vasos y ganglios linfáticos filtra y limpia los líquidos extravasculares.  Los vasos linfáticos normalmente drenan la pequeña cantidad de líquido extravascular que ha rezumado de los capilares.  En la inflamación, el flujo linfático está aumentado y ayuda a drenar el líquido de edema que se acumula por el aumento de la permeabilidad vascular. Además del líquido, también leucocitos y residuos celulares, así como microbios, pueden pasar a la linfa.  En ocasiones, los vasos linfáticos experimentan una inflamación secundaria (linfangitis), que también afecta a los ganglios (linfadenitis).  Los ganglios linfáticos inflamados a menudo aumentan de tamaño por hiperplasia de los folículos linfáticos y por el mayor número de linfocitos y macrófagos. Esta constelación de cambios patológicos se denomina linfadenitis inflamatoria, o reactiva.  Para los profesionales clínicos, la presencia de estrías rojas en la piel cerca de una herida indica que esta se ha infectado. Las estrías siguen el trayecto de los conductos linfáticos y son diagnósticas de linfangitis. En ocasiones van acompañadas de un aumento doloroso del tamaño de los ganglios.

Luis Bisono páginas 75-76.  La histamina va a inducir vasodilatación, así como aumentar la permeabilidad vascular, esta última función también inducida por cininas (bradicinina).  Esta permeabilidad vascular da paso de proteínas plasmáticas y leucocitos hacia el lugar de infección.  La vasodilatación va a causar el eritema y estasis del flujo sanguíneo (estancamiento de la progresión de la sangre) y la extravasación de líquido va a causar el edema. Reclutamiento de leucocitos para los sitios de inflamación. Va a depender tanto del flujo sanguíneo como de la permeabilidad vascular. Los principales leucocitos en el sitio inflamatorio son aquellos capaces de fagocitar (neutrófilos y macrófagos). Estos van a eliminar partículas extrañas, microbios o tejido necrótico, además de producir factores de crecimiento con motivo de reparación tisular. Los leucocitos, en especial los neutrófilos, son agresivos par el tejido y al “limpiar” el tejido necrótico o al destruir microbios pueden lesionar tejidos sanos del anfitrión. Trayecto del leucocito por el vaso al tejido: 1. Los eritrocitos en el flujo sanguíneo viajan por una columna axial central, dejando a los leucocitos hacia la pared del vaso. Al disminuir la velocidad del flujo sanguíneo, debido al incremento de la permeabilidad vascular (se modifican las condiciones hemodinámicas) un mayor número de leucocitos se dispone en la periferia, es decir a lo largo de la superficie endotelial, este proceso se llama marginación. Al activarse, por medio de citosinas (TNF y IL1 son las principales), el endotelio expresa moléculas de adhesión (selectinas e integrinas) que interacciona con el leucocito de forma transitoria en lo que este “rueda” por el endotelio, esto es debido a las interacciones de baja afinidad que son fácilmente interrumpidas por el flujo sanguíneo (fase de rodamiento), hasta que se puedan anclar firmemente (fase de adhesión).

Las citosinas activadoras del endotelio son secretadas por células centinela (mastocitos tisulares, macrófagos) en la presencia de lesión o agentes microbianos. También secretan quimiocinas.  Rodamiento es mediado por selectinas: selectina L en leucocitos, selectina E en endotelio y selectina P en plaquetas y también en endotelio. Sus ligandos son oligosacáridos sialilados unidos a glucoproteínas similares a la mucina.  Los primeros vasos en activarse son las vénulas postcapilares adyacentes a la infección y duran de 1-2 para expresar selectina E y ligandos de la selectina L.  Las quimiocinas antes secretadas se unen a proteoglucanos celulares endoteliales y son desplegadas en la superficie endotelial, activando a los leucocitos en rodamiento. Induciendolos a expresar integrinas VLA-4 y LFA1 produciéndose una solida adhesión de los leucocitos al endotelio. Luego se expanden por la superficie endotelial. 2. Migracion de leucocitos a través del endotelio 

A continuación, se da el reclutamiento de leucocitos para su transmigración o diapédesis. Las quimiocinas cumplen un papel importante estimulando a los leucocitos a la migración, es decir al sitio de infección, pero la migración en si es mediada por moléculas de adhesión presente en las uniones intercelulares de las células endoteliales.

Páginas 77-78. Luis Delgado Tras atravesar el endotelio, los leucocitos perforan la membrana basal, probablemente secretando colágenasas y penetran en el tejido extravascular. Después de esto las células migran a favor del gradiente quimiotáctico creado por las quimiocinas y se acumulan en el medio extravascular.

La prueba más significativa de la importancia de las moléculas de adhesión leucocítica es la existencia de deficiencias genéticas en estas moléculas que dan lugar a infecciones bacterianas de repetición, como consecuencia del deterioro de la adhesión leucocítica y de la inflamación defectuosa. Quimiotaxia de los leucocitos Después de salir de la circulación, los leucocitos se desplazan por los tejidos hacia el sitio de lesión en un proceso llamado Quimiotaxia.  En el proceso pueden actuar como quimiotácticos sustancias tanto exógenas como endógenas.  Las exógenas más comunes son productos bacterianos incluidos péptidos que posean un aminoácido terminal Nformilmetionina y ciertos lípidos.  Entre los quimiotácticos endógenos se encuentran varios mediadores químicos; citocinas, en particular las quimiocinas; componentes del sistema de complemento, sobre todo C5a; mediadores del ácido araquidónico, principalmente leucotrieno B4.  Estos agentes se unen a receptores transmembrana unidos a proteínas G específicos en la superficie de los leucocitos.  Las señales iniciadas a partir de estos receptores dan lugar a la activación de segundos mensajeros, que aumentan el calcio citosolico y activan guanosinas trifosfatasas de la familia Rac/Rho/cdc42. Estas señales inducen la polimerización de la actina, aumentando las actinas polimerizadas en el frente de avance de la célula e induciendo localización de filamentos de miosina en la parte posterior.  El leucocito se desplaza extendiendo unos filopodios que tiran de la parte posterior de la célula en dirección de la extensión. Los leucocitos migran hacia el estímulo inflamatorio en la dirección de los quimiotácticos producidos localmente.  La naturaleza del infiltrado leucocítico varía en función de la duración de la respuesta inflamatoria y del tipo de estímulo.  En la mayoría de las formas de inflamación aguda, los neutrófilos predominan en el infiltrado inflamatorio durante las primeras 6-24H y son reemplazados por monocitos en las 24-48H siguientes.  El predominio de los neutrófilos sucede porque son más numerosos que otros leucocitos en la sangre, responden más rápidamente a las quimiocinas y pueden fijarse con mayor firmeza a las moléculas de adhesión inducidas antes en las células endoteliales, como las selectinas P y E.  Tras penetrar en los tejidos, los neutrófilos tienen una vida corta, ya que sufren de apoptosis y desaparecen en un plazo d 24-48h.  Los monocitos sobreviven más tiempo, proliferan en los tejidos hasta llegar a convertirse en la población dominante en las reacciones de inflamación prolongadas.  En ciertas infecciones como las causadas por bacterias del genero Pseudomonas, el infiltrado celular es dominado por neutrófilos reclutados continuamente durante varios días; en las infecciones víricas los leucocitos pueden ser las primeras células que llegan y ciertas reacciones de hipersensibilidad son dominadas por linfocitos activados, macrófagos y células plasmáticas y en las reacciones alérgicas es posible que el tipo celular principal sean los eosinofilos.  Los fármacos que bloquean el TNF, una de las principales citocinas implicadas en el reclutamiento leucocítico, se encuentra ente los medios terapéuticos de más éxito que se han desarrollado para las enfermedades inflamatorias.  Una vez que los leucocitos han sido reclutados para actuar en el sitio de infección o muerte celular, se deben activar para ejercer sus funciones. Las respuestas de los leucocitos consisten en: 1) reconocer agentes causales por medio de los TLR y ...