Resumen Neoplasias Robbins 8 PDF

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RESUMEN NEOPLASIAS I Y ROBBINS COTRAN no es solo una enfermedad, sino muchos trastornos que comparten en la del nuevo del griego oncos neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y con el de los tejidos normales y persiste de la misma de cesar los que desencadenaron el las en un ...

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RESUMEN NEOPLASIAS I Y II– ROBBINS COTRAN 8ª EDICIÓN El cáncer no es solo una enfermedad, sino muchos trastornos que comparten una profunda alteración en la regulación del crecimiento. Neoplasia: nuevo crecimiento. Oncología: del griego oncos = tumor. “una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y está descoordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva después de cesar los estímulos que desencadenaron el cambio” Oncólogo británico Willis

Todas las células neoplásicas en un único tumor surgen de una célula individual afectada por un cambio genético. Tumor benigno: localizado, no puede diseminarse y es susceptible de extirpación quirúrgica. Tumor maligno: puede invadir y destruir estructuras adyacentes, puede metastatizar, no tienen límites claros y son de crecimiento acelerado. Componentes benignos y malignos: “1) células neoplásicas clonales que constituyen su parénquima,y 2) estroma reactivo formado por tejido conjuntivo, vasossanguíneos y cantidades variables de macrófagos y linfocitos.” Desmoplasia: las células parenquimatosas estimulan la formación de abundante colágeno. Tumores benignos: de células mesenquimatosas: célula de origen + oma. Epiteliales: nominados por el patrón de origen, patrón microscópico o arquitectura microscópica. 

Adenoma: epitelial benigna derivada de glándulas



Papiloma: epitelial benigna, proyección digitiforme o verrucosa.



Cistoadenoma: grande masa quística.



Cistoadenoma papilar: patrón papilar que protruye a espacio quístico.



Pólipo: neoplasia benigna o maligna que produce proyección macroscópica en superficie mucosa.

Tumores malignos: del tejido mesenquimatoso: sarcoma (sar: carnoso) 

Fibrosarcoma



Condrosarcoma



Leiomiosarcoma



Rabdomiosarcoma



Carcinoma: neoplasia maligna de origen epitelial, derivada de cualquiera de las tres capas germinales. Escamoso o epidermoide: las células tumorales se asemejan al epitelio escamoso estratificado. Adenocarcinoma: células epiteliales neoplásicas con patrón glandular. Ej. Adenocarcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas broncógeno.



Tumor maligno indiferenciado: células tumorales de origen

tisular

desconocido



Tumores mixtos: diferenciación divergente de un único clon neoplásico hacia dos estirpes celulares. Estos contienen componentes epiteliales dispersos en un estroma mixoide, con islotes ocasionales de cartílago o hueso (adenoma pleomórfico).



Teratoma: contiene células o tejidos maduros o inmaduros representativos de más de una capa celular germinal, incluso de las tres. Se originan de células totipotenciales. Teratoma benigno: todos los componentes bien diferenciados. Teratoma inmaduro, potencialmente maligno o manifiestamente maligno: componentes menos diferenciados. Teratoma quístico (quiste dermoide) ovárico: principalmente a lo largo de líneas ectodérmicas. Tumor quístico recubierto por piel lleno de pelo, glándulas sebáceas y dientes.



Hamartoma: masa desorganizada pero de aspecto benigno compuesto de células autóctonas de la localización particular. (translocaciones recurrentes clonales que afectan a los genes que codifican ciertas proteínas de la cromatina)



Coristoma: resto heterotópico de células

Características de las neoplasias benignas y malignas. En general pueden distinguirse basándose en la diferenciación y la anaplasia, la velocidad de crecimiento, la invasión local y las metástasis. Diferenciación y anaplasia: Diferenciación es el grado de similitud con las células parenquimatosas Anaplasia es la ausencia de esta diferenciación (es marcador de malignidad) Otras características de los tumores mal diferenciados 

Pleomorfismo: variación en el tamaño y la forma.



Morfología nuclear anormal (1:1). Normalmente es 1:4 o 1:6



Mitosis aumentada. Aunque puede darse en procesos normales, por ello es más característico de malignidad la presencia de figuras mitóticas atípicas, anormales con producción de husos tripolares, cuadripolares o multipolares.



Pérdida de polaridad.



Otros cambios: formación de células gigantes tumorales: 1. Enorme núcleo polimórfico único 2. Dos o más núcleos hipercromáticos grandes. (no confundir con las gigantes de cuerpo extraño o de langhans inflamatorias, derivados de macrófagos y con muchos núcleos pequeños de aspecto normal). En muchos tumores anaplásicos se ven áreas de necrosis por el escaso estroma.

Metaplasia: sustitución de un tipo celular por otro Displasia: crecimiento desordenado La displasia puede ocurrir en la metaplasia y se caracteriza por pérdida de la uniformidad de células individuales y pérdida de la orientación arquitectural en los epitelios.

Carcinoma in situ (neoplasia preinvasiva): cambios displásicos marcados en todo el epitelio pero limitados por la membrana basal Tumor invasivo: cuando ya hay rompimiento de la membrana basal. Las células bien diferenciadas cumplen las funciones de sus homólogas sanas, aumentando, por ejemplo, la secreción endocrina en una neoplasia endocrina, aumentando la secreción de una hormona, sirviendo así como marcador para rastrear el origen del tumor. 

Carcinoma de células escamosas de la piel: elabora queratina



Carcinoma hepatocelular bien diferenciado: elabora bilis



Carcinoma broncógeno: puede producir corticotropina, hormona similar a la PTH, insulina y glucagón.

Velocidades de crecimiento: La célula transformada original debe sufrir al menos 30 duplicaciones para alcanzar 1 gramo y ser detectable. Con 1º ciclos de duplicaciones adicionales alcanza 1 Kg. El crecimiento excesivo es determinado por un exceso de producción celular sobre la pérdida. Factores que determinan la velocidad de crecimiento: 

Tiempo de duplicación de las células



Fracción de células en el fondo común replicativo



Velocidad de muerte celular

Fracción de crecimiento: porción de células del tumor que están en el fondo común proliferativo. Características tumorales a partir de la cinética celular: 

Tumores de rápido crecimiento tienen un recambio celular elevado



La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene profundo efecto en la susceptibilidad a la quimioterapia.

Los tumores más malignos en general crecen con mayor velocidad y esta tiene que ver con la estimulación hormonal, la irrigación con la que el tumor cuenta y otros factores desconocidos. La aparición de un subclon agresivo de células transformadas puede ser la explicación de que algunos tumores crezcan lento durante años para luego,

súbitamente aumentar de tamaño, diseminarse de forma explosiva y causar la muerte a los pocos meses de su descubrimiento. Cabe decir que algunos tumores malignos pueden crecer de forma lenta y, de forma rápida algunos benignos, causando excepción a las generalidades ya planteadas. Células madre cancerosas y estirpes celulares del cáncer. Los nichos para las células madre se forman por células de soporte y mantienen a las células madre con la producción de factores paracrinos. Las madre tumorales tienen características de células stem. Si son esenciales para el mantenimiento del tumor, deben ser eliminadas. Estas tienen una elevada resistencia a los tratamientos convencionales debido, por ejemplo a su baja velocidad de división y la producción de factores como MDR1 (factor de resistencia a fármacos múltiples – 1) que contraresta los efectos de la quimioterapia. Estas células podrían originarse en stem tisulares o células con cierto grado de diferenciación. Ej: leucemia mieloide crónica: origen en madre hematopoyéticas; leucemia mieloide aguda: origen en precursores mieloides más diferenciados. T-IC (células iniciadoras de tumores): células que permiten que un tumor humano crezca y se mantenga a sí mismo indefinidamente cuando se trasplanta en un ratón inmunodeprimido. Los genes y vías que mantienen las madre cancerosas son los mismos en las madre tisulares normales. Ej. BMI1componente del complejo polycomb de remodelación de cromatina. Promueve la maternidad en ambas células; vía WNT regulador clave en las madres de las criptas del colon, implicado en el mantenimiento de las madre del adenocarcinoma de colon Invasión local Los tumores benignos tienen una cápsula fibrosa que los delimita del tejido adyacente.

Los tumores malignos generalmente no la tienen, pero pueden adquirirla si son de crecimiento lento, sin embargo, se aprecian cordones infiltrando tejido adyacente. Después del desarrollo de metástasis, la invasividad es la característica más fiable de malignidad. El carcinoma de cuello uterino se deriva de un carcinoma in situ, estos presentan características citológicas de malignidad sin invadir aun la membrana basal, pero con el tiempo lo hacen y alcanzan el estroma subepitelial. Metástasis. Implantación tumoral sin continuidad del mismo y es, salvo algunas excepciones, característica de malignidad. Ej, los gliomas y los carcinomas de célula basales de la piel son localmente invasivos pero rara vez metastatizan. Vías de diseminación: 

Siembra directa de las cavidades o superficies corporales Siendo más suseptibles cavidad peritoneal, pleural, pericárdica y articulares



Extensión linfática Los tumores no tienen linfáticos funcionales. Se diseminan por los del margen



Extensión hematógena Típica de los sarcomas aunque también se ve en carcinomas. Puede darse cuando las células tumorales pasan por los lechos capilares pulmonares o derivaciones arteriovenosas, o cuando metástasis pulmonares originan émbolos tumorales. En la diseminación venosa se afectan con más facilidad hígado y pulmón.

Epidemiología: El desarrollo del cáncer implica influencias ambientales, raciales y culturales. Incidencia del cáncer: Los más frecuentes en hombre son pulmón, próstata y colo-rectal; en mujeres son mama, pulmón y colo-rectal. Estas tazas se ven afectadas por la raza, tipo de alimentación y exposición a ciertos cancerígenos como el humo de tabaco.

Factores geográficos y ambientales: El 65 % de las causas son de carácter ambiental mientras que las hereditarias son del 26 y 42 %. En diferentes lugares del mundo las tasas cambian drásticamente por cuestiones culturales y factores de tipo ambiental. La obesidad conlleva un aumento en la mortalidad de 52% en hombres y 62% en mujeres. Fumar implica riesgo de cáncer de boca, faringe, laringe, esófago, páncreas, vejiga y está relacionado con el 90% de las muertes en cáncer de pulmón. El HPV implica riesgo de cáncer en cuello uterino. El alcoholismo está relacionado con cáncer de laringe, bucofaríngeo, esofágico y carcinoma hepatocelular secundario a cirrosis alcohólica. Las dietas bajas en fibra y ricas en grasa aumentan el riesgo de contraer cáncer de colon. La radiación UV predispone a carcinoma epitelial Otros factores ambientales incluyen químicos como el metotrexato y factores de riesgo a nivel laboral como la exposición constante a carcinógenos. Edad: Por efectos conocidos, la edad mayo a 50 aumenta significativamente el riesgo de cáncer y es la primera causa de muerte en mujeres entre 40 y 79 años y en hombres entre 60 y 79. En los niños predominan sin embargo en esta materia los llamados tumores de células

pequeñas

redondas

y

azules

entre

los

que

se

cuentan

el

rabdomiosarcoma, la leucemia aguda y los tumores primitivos del SNC (tumor de Willis, retinoblastoma y neuroblastoma). Predisposición genética al cáncer: 1. Síndromes cancerosos hereditarios autosómicos dominantes:

En estos vemos que hay mutación puntual de un único alelo en los supresores tumorales y el silenciamiento de su homólogo por ejemplo por delección

o

recombinación

en

las

células

somáticas.

Entre

las

características tenemos: 

La localización de estos es específica en determinados tejidos con la excepción de Li Frau Meni



Están asociados con un marcador fenotípico específico como los múltiples tumores benignos en el tejido y la presencia de anomalías no neoplásicas en el mismo

Ej. RETINOBLASTOMA: Portadores del gen supresor mutante RB que puede conllevar a retinoblastoma bilateral y a osteosarcoma. LI FRAU MENI: implica una mutación en P53 NEM-1 Y NEM-2: Mutación en los genes que codifican menina y tirosina sinasa CANCER DE COLON NO POLIPÓSICO HEREDITARIO. 2. Síndromes de reparación defectuosa del ADN

Estos implican defectos en la reparación del ADN con la consiguiente inestabilidad.

Los

autosómicos

recesivos

incluyen

la

xerodermia

pigmentaria, ataxia-telangiectasia y el síndrome de Lynch 3. Cánceres familiares. Se caracteriza por la edad precoz de aparición en dos o más familiares cercanos al caso índice y en ocasiones con tumores múltiples o bilaterales Enfermedades predisponentes no hereditarias: Inflamación crónica: En esta medida podemos ver como ejemplo enfermedades crónicas entre las que tenemos la hepatitis vírica, la gastritis crónica y el reflujo gastroesofágico. Estas afecciones implican un proceso continuo de reparación que puede 

Producir daño génico por la producción constante de EROS



incrementar la presencia de células madre tisulares con el incremento de la posibilidad de daño genético.



Promover la supervivencia celular por mediadores producidos por las células inflamatorias incluso con daño en el material genético.



Finalmente se consolidan las mutaciones en las células lo que acarrea la creación de cáncer.

Enfermedades precancerosas: Se refiere a procesos benignos que pueden conllevar a la aparición de cáncer en algunas ocaciones y en condiciones determinadas. Entre estas contamos: 

Los adenomas colónicos



La queratosis solar



Los leiomioma

BASES MOLECULARES DEL CANCER 

En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal que puede ser genético o ambiental.



Los tumores son monoclonales



Las dianas del daño

genético

son

1. Protooncogenes (dutantes

dominantes), promotores del crecimiento, 2. Genes supresores tumorales (mutantes recesivos), inhibidores del crecimiento, 3. Genes que regulan la apoptosis y 4. Genes implicados en la reparación del ADN. Haploinsuficiencia: pérdida de la función génica causada por la lesión de un solo alelo. 

La carcinogenia se da en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genético, resultante de la acumulación de mutaciones múltiples. Progresión tumoral: aumento de la malignidad en un tumor con el paso del tiempo.

Alteraciones esenciales para la transformación maligna: Implica siete cambios esenciales que son: 

Autosuficiencia en las señales de crecimiento (ONCOGENES). Por activación de oncogenes. La señalización pasa de ser paracrina a autocrina. Ej. Glioblastomas secretan PDGF y su receptor; muchos sarcomas secretan TGF-α y su receptor. Oncogenes como RAS inducen sobreexpresión de los genes de factor de crecimiento aumentando por ejemplo TGF-α Más del 90% de los tumores de estroma gastrointestinal tienen una mutación activadora en el receptor C-KIT o PDGFR, que se puede inhibir de forma específica con MESILATO DE IMATINIB. Otras forma de inducción de mutación es la sobreexpresión de receptores para factores de crecimiento como HER-2/NEU; mutación en las proteínas transductoras de señal como en RAS que mantienen activa la señal de mitosis al nucleo, mutación en GAP (como la neurofibromina-1 en neurofibromatosis familiar-1) que mantiene ras activo por acción de GTP.

Alteraciones de la tirocina sinasa sin receptor: gen philadelphia, BCR/ABL que contribuye un aumento de la actividad cinasa y también se regula con la implementación de mesilato de imatinib. Las mutaciones en JAK2 están relacionadas con la policitemia vera y mielofibrosis primaria. Factores de transcripción como las oncoproteinas de los oncogenes MYC (cuyas dianas son ciclina D2 y ornitin descarboxilasa, implicadas en la proliferación), MYC, MYB, JUN FOS Y REL regulan positivamente la transcripción de factores de crecimiento como las ciclinas



Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento. RB. (Gen de retinoblastoma) la predisposición a desarrollar el tumor es un rasgo autosómico dominante. Hipótesis de Knudson (de los dos golpes). Se requieren dos mutaciones en los dos alelos del gen RB. En los casos familiares hay un alelo mutante y otro normal. En casos esporádicos, ambos alelos deben sufrir mutaciones somáticas. Al final, una célula RETINIANA que ha perdido la función de RB se vuelve cancerosa. LOH: lost of heterosigozity, pérdida de la heterocigocidad que causa aparición de retiboblastoma. Síndrome de Li-Fraumeni, que se da por mutación en TP53 y predispone a diversos tipos de cáncer por mutación en P53. Si no hay mutación de P53 pero hay expresión tumoral asociada, puede ser causada por alteración en los mecanismos de control implicados, por ejemplo la sobreexpresión de MDMX y MDM2.



Evasión de la apoptosis. Por inactivación de p53 o activación de genes antiapoptósicos.la disminución en la cantidad de FAS en la superficie celular disminuye consigo la posibilidad de apoptosis en células cancerosas. Algunos tumores tienen elevadas concentraciones de FLIP, una proteína que puede unirse al complejo de señal inductor de muerte e impedir la activación de la caspasa 8. El método mejor establecido es el aumento de proteínas BCL2 a nivel mitocondrial como en el linfoma de Burkitt



Potencial replicativo ilimitado. Inhibiendo la senescencia celular y la catástrofe mitótica. P53 y RB inducen senescencia al reconocer la ruptura de los telómeros como daño genético, si estos no funcionan se activa la vía de unión de extremos no homólogos lo que lleva a la aparición de cromosomas dicéntricos que son separados en la anafase dando lugar a nuevas roturas de la doble cadena. Esto implica una constante de puente-fusión-rotura que conlleva a catástrofe mitótica. El tumor la evita activando la telomerasa lo que implica un periodo de inestabilidad genómica con acumulación de

mutaciones. La conservación del telómero se observa en virtualmente todos los tipos de cáncer. 

Angiogenia mantenida Formación de vasos por vasculogenia o neoangiogenia. La pérdida de p53 proporciona facilidad para la angiogenia ya que, por ejemplo, puede estimular la secreción de trombospondina 1 (antiangiogénico) o inducir la expresión de VEGF (proangiogénico). La mutación de RAS y MYC estimulan también la expresión de VEGF. VEGF y bFGF suelen ser marcadores en

suero

y

orina

de

algunos

tipos de

cáncer. El

BEVACIZUMAB, un anticuerpo monoclonal anti VEGF, ha sido aprobado para el tratamiento de algunos tipos de cáncer. 

Capacidad para invadir y metastatizar. INVASIÓN de la matriz extracelular: proceso activo que implica 1) Cambio en la interacción intercelular. Fallo en la adherencia por E-caderinas o βcateninas; 2) Degradación de MEC empleando proteasas como MMP...