Anatomia patológica Neoplasias - Libro: Robbins patologia humana 9 edicion PDF

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Parcial 2: Anatomia PatológicaResumen Capítulo de Neoplasias - RobbinsNeoplasiasNomenclatura → Neoplasia: Crecimiento nuevo → Tumor: Tumefacción causada por la inflamación. Se equipara a neoplasia → Oncología: Estudio de los tumores o neoplasia Willis en la era premolecular: La neoplasia es una masa...

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Parcial 2: Anatomia Patológica Resumen Capítulo de Neoplasias - Robbins

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Neoplasias Nomenclatura → Neoplasia: Crecimiento nuevo → Tumor: Tumefacción causada por la inflamación. Se equipara a neoplasia → Oncología: Estudio de los tumores o neoplasia Willis en la era premolecular: La neoplasia es una masa anormal de tejido, con un crecimiento excesivo y descoordinado, en relación con el del tejido san o, que persiste de forma exagerada cuando cesan los estímulos que indujeron dicho cambio Ahora neoplasia se define: Alteración del crecimiento celular desencadenada por una serie de mutaciones adquiridas que afectan a una sola célula y a su progenie clónica ✓ Tienen autonomía: Una ventaja para la supervivencia y el crecimiento, que permiten su proliferación excesiva e independiente

2 componentes esenciales de los tumores 1. Parénquima tumoral: Son las células neoplásicas 2. Estroma reactivo: TC, vasos sanguíneos y células del SI innato y adaptativo ✩ Su clasificación depende del parénquima pero su velocidad y propagación del estroma → Desmoplasia: Cuando las células del parénquima estimulan la formación de un estroma colágeno. Algunos son de consistencia pétrea (escirros)

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Tumores benignos → Localizado, sin propagarse a otros lugares y susceptible de extirpación quirúrgica local → Se les agrega el sufijo oma Fibroma tumor benigno del tejido fibroso Condroma tumor benigno cartilaginoso Adenoma a toda neoplasia epitelial benigna de glándulas *Túbulos renales que formarán una glándula Papilomas neoplasia epitelial benigna que emiten proyecciones digitales o verrugosas desde la superficie Cistoadenomas forman grandes masas quísticas, como en ovario Cistoadenomas papilares patrones papilares que protruyen hacia los espacios quísticos Pólipos proyección macroscópica visible sobre la superficie de la mucosa y se proyecta a la luz. Si aloja tejido glandular es Pólipo Adenomatoso Hamartomas masas desorganizadas de células del lugar afectado Tumores malignos → Invaden y destruyen las estructuras adyacentes, y propagan a sitios remotos (metastalizar), causando la muerte. Cáncer Sarcoma tumores malignos originados de tejidos mesenquimatosos sólidos * Fibrosarcoma, Condrosarcoma, Leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma Leucemias derivados de las células formadoras de la sangre “Sangre blanca” Linfomas tumores malignos de los linfocitos o de sus precursores Carcinomas tumores malignos de células epiteliales (cualquier capa) * Epidermoide = epitelio escamoso estratificado * Adenocarcinoma = patrón glándulas Tumores mixtos → Diferenciación divergente de un solo clon neoplásico. Adenoma pleomorfo

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→ Contiene: componentes epiteliales dispersos en el seno de un estroma mixoide que puede albergar islotes de cartílago o hueso → La mayoría de tumores se componen de una sola capa germinal → Excepto el teratoma: más de una capa terminal de células germinales totipotenciales → Teratoma quístico: (quiste dermoide del ovario): lo largo de las lineas ectodérmicas, dando lugar a un tumorquístico tapizado por piel y pelos, glándulas sebáceas y estructuras dentarias → Coristoma: resto heterotópico de células. No grave Características de las neoplasias benignas y malignas → Los tumores malignos crecen más rápido

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Diferenciación y anaplasia → Diferenciación: magnitud en que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan en su función y forma a las células correspondientes del parénquima sano → Anaplasia: falta de diferenciación. Rasgo distintivo de malignidad. Inversión de la diferenciación a más primitivo ✩ Los tumores benignos están bien diferenciados + mitosis infrecuentes y de forma normal. ✩ Aunque los malignos también pueden estar bien diferenciados → Neoplasias anaplásicas: malignas de células poco diferenciadas

Alteraciones morfológicas → Pleomorfismo: variación en tamaño y forma = Células gigantes tumores con 1 solo núcleo → Morfología nuclear anómala: Irregular. La cromatina con aspecto tosco y oscuro = Núcleo hipercromático. Con frecuencia núcleos grandes → Mitosis: Señalan el crecimiento celular rápido. Malignidad = figuras atípicas y grotescas en ocasiones con husos tripolares, tetrapolares o multipolares → Pérdida de la polaridad: Se altera la orientación, crecen de forma anárquica y desorganizada → Otros cambios: zonas centrales de necrosis isquémica en muchos tumores malignos de crecimiento rápido por falta de aporte

Metaplasia y displasia Metaplasia La sustitución de un tipo de célula por otro Se asocia a daño, reparación y regeneración del tejido Displasia “Crecimiento desordenado” Principalmente en epitelios Pérdida de la uniformidad de cada célula Desorientación arquitectónica Mucho pleomorfismo

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Grandes núcleos hipercromáticos con un elevado índice nucleocitoplásmico Figuras mitóticas en tejido sano en todos los planos → Carcinoma in situ: La lesion displásica no penetra la membrana basal, es preinvasiva → Carcinoma invasivo o infiltrante: las células tumorales rompen la membrana basal Invasión local: Los tumores benignos suelen crear un ribete de tejido fibroso comprimido, llamado cápsula. Que separa del tejido host Componente de la cápsula: matriz extracelular depositada por las células estromales, del tipo de los fibroblastos, que se activan con el daño hipóxico derivado de la presión del tumor en fase de expansión Función de la cápsula: crea un plano por el que el tumor se identifica, se palpa con facilidad, se desplaza. No impide el crecimiento tumoral → Excepción: Los hemangiomas (neoplasias compuestas por vasos sanguíneos entrelazados) no suelen, por ejemplo, encapsularse, sino que permean el lugar de origen Los tumores malignos: se delimitan mal del tejido sano circundante y carecen de un plano de resección bien definido Masas seudoencapsuladas hileras celulares que atraviesan el margen e infiltran las estructuras vecinas, con un patrón de crecimiento que recuerda a las patas de un «cangrejo», que constituye la imagen popular del cáncer. La capacidad de invasion y metástasis es el rango más distintivo del cáncer

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Metástasis → Propagación del tumor a sitios físicamente alejados del tumor primario → Malignidad → Los gliomas y los y los carcinomas basocelulares de la piel = muy poca metástasis → Reduce probabilidad de curación Probabilidad de que un tumor primario metastatice: 1. Falta de diferenciación 2. Invasion local agresiva 3. Crecimiento rápido 4. Tamaño voluminoso Hay excepciones: depende de muchos factores relacionados con el invasor y el host Vías de propagación 1. Siembra directa de cavidades o superficies corporales 2. Siembra linfática 3. Siembra hematógena Siembra directa de cavidades o superficies corporales ✓ Cuando neoplasia maligna penetra en un «campo abierto» natural sin barreras físicas ✓ Cavidad peritoneal mayoría ✓ Característica de carcinomas de ovario ✓ Seudomixoma peritoneal: los carcinomas apendiculares u ováricos, secretores de moco, ocupan la cavidad peritoneal, formando una masa neoplásica gelatinosa Diseminación linfática ✓ Es la vía más habitual de diseminación inicial de los carcinomas ✓ También el sarcoma ✓ Sigue las vías naturales del drenaje linfático ✩ Carcinomas mamarios en cuadrantes superoexternos→ ganglios linfáticos axilares ✩ Cuadrantes internos → ganglios de las arterias mamarias internas → infraclaviculares y supraclaviculares

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Evaluar evolución cáncer de mama: Evaluar afectación de los ganglios linfáticos axilares = Biopsia de ganglios centinela para evaluar metástasis * Ganglios centinela = El primer ganglio de una región linfática que recibe el flujo linfático del tumor primario Detectar propagación de los melanomas, cánceres de colon y otros tumores ✩ Carcinomas pulmonares → ganglios traqueobronquiales perihiliares y mediastínicos ✓ Metástasis saltatoria: saltan los ganglios linfáticos locales por la anastomosis venolinfáticas o la obliteración de los conductos linfáticos ✓ Adenopatía próximas al cancer = Suscitan sospecha, no necesariamente corresponden a la diseminación de la lesión primaria. Diseminación hematógena ✓ Característica de los sarcomas ✓ Común en hígado y pulmón ✓ Podría haber diseminación arterial si las células tumores atraviesan los lechos capilares pulmonares o los cortocircuitos arteriovenosos pulmonares o si las propias metástasis pulmonares dan lugares a nuevos émbolos tumorales ✓ Invasión venosa siguen el flujo venoso, se detienen en el primer lecho capilar que encuentran ✓ Los cánceres que surgen muy cerca de la columna vertebral embolizan a través del plexo paravertebral = frecuentes metástasis vertebrales de los carcinomas de tiroides y próstata.

✓ Los cánceres suelen invadir venas = siguen drenaje venoso Carcinoma de mama → huesos Carcinoma broncógeno → g. suprarrenales y encéfalo Neuroblastomas → hígado y huesos

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Epidemiología del cancer → Tumores más comunes en el hombre: próstata, los pulmones, y el colon y el recto → Tumores más común en mujeres: cánceres de mama, pulmones, y colon y recto → Más común en países vías de desarrollo: de pulmón, estómago e hígado en el sexo masculino, y mama, cuello uterino y pulmón en el femenino. → La incidencia del cáncer de mama suele ser bastante más alta entre las mujeres de los países desarrollados que en las regiones subdesarrolladas Factores ambientales: 1. Agentes infecciosos: 15%. países vías de desarrollo 2. Tábaco: más contribuye a la mortalidad prematura. Cáncer de boca, faringe, laringe, esófago, páncreas, vejiga. 90% Cáncer de pulmón 3. Consumo de alcohol: Carcinoma de orofaringe, laringe y esófago. Hepatocarcinoma por cirrosis alcohólica. Alcohol + tabaco = riesgo de los cánceres de la vía respiratoria alta y del tubo digestivo 4. Alimentación: carcinoma colorrectal, prostático y mamario 5. Obesidad: 52% y 62% mujeres de padecer cáncer más riesgo. El 14% muertes es por obesidad y 20% en mujeres 6. Historia reproductiva: La estimulación estrogénica aumenta el riesgo de los cánceres de mama y endometrio 7. Carcinógenos ambientales:

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Edad La mayoría de los carcinomas ocurren en los últimos años de la vida (> 55 años). El cáncer es la causa principal de muerte de las mujeres de 40 a 79 años y de los hombres de 60 a 79 Se debe a la acumulación de mutaciones somáticas asociadas con la aparición de neoplasias maligna. Y por la disminución de la competencia inmunitaria que acompaña al envejecimiento Segunda causa de muerte en menores de 15 años. Cánceres de la infancia: la leucemia aguda y neoplasias características del sistema nervioso central Tumores pequeños de células azules y redondas, como el neuroblastoma, el tumor de Willis, el retinoblastoma, las leucemias agudas y los rabdomiosarcomas Trastornos adquiridos predispone → Inflamaciones crónicas, lesiones precursoras y estados de inmunodeficiencia. → Las células en fase de proliferación corren más riesgo de acumular lesiones genéticas que propician la carcinogenia. → Los tumores que surgen en el seno de una inflamación crónica son, en su mayoría, carcinomas, pero también mesoteliomas y diversos tipos de linfomas → inmunodeficiencia predispone a los cánceres inducidos por virus

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→ Lesiones precursoras: alteraciones morfológicas localizadas asociadas con un alto riesgo de cáncer. 1. Inflamación crónica y cáncer: lesión tisular. La i. crónica incrementa las reservas de células madre tisulares, especialmente sensibles a la transformación. Metaplasia. EROs 2. Lesiones precursoras y cáncer: Ejemplos. Esófago de Barret, metaplasia escamosa y metaplasia de células colónicas en estómago + hiperplasias no inflamatorias hiperplasia endometrial por una estimulación estrogénica sostenida. Leucoplasia da origen a carcinoma epidermoide. Neoplasias benignas como adenoma velloso 3. Inmunodeficiencia y cáncer: Deficiencia de LT Predisposición genética e interacción ambiental El riesgo de cáncer de mama de mujeres que heredan copias mutadas de los genes supresores de tumores BRCA1 o BRCA2. Triplica riesgo El polimorfismo de uno de estos loci P-450 confiere a los fumadores de cigarrillos una tendencia hereditaria al cáncer de pulmón.

Base molecular del cáncer

1. El daño genético no letal es un elemento esencial de la carcinogenia. Por exposiciones ambientales, heredarse en la línea germinal o mala suerte

2. Se forma por la expansión clonal de una sola célula precursora que ha sufrido daño genético Los tumores son clónales Células del tumor comparten mismas mutaciones Secuenciación del ADN para ver mutaciones específicas

3. Los objetivos principales de las mutaciones causantes de cáncer son cuatro categorías de genes reguladores a) protooncogenes que estimulan el crecimiento Aumento exagerado de una o más de las funciones normales

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Imparten una nueva función oncógena Los oncogenes dominan sobre los genes normales b) Genes supresores de tumores que lo inhiben Mutaciones en genes supresores dan “«pérdida de función» Daño de los alelos para la transformación Los genes supresores de tumores mutados = manera recesiva ✩ Haploinsuficiencia: la pérdida de un solo alelo del gen supresor del tumor reduce la actividad de la proteína codificada en grado suficiente como para dejar de frenar sobre la proliferación y supervivencia celulares c) Genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis) Anomalías que dan menos muerte = mayor supervivencia Promueven apoptosis d) Genes que reparan el ADN. Contribuyen de manera indirecta a la carcinogenia Altera capacidad celular para reconocer y reparar el daño genético no letal células afectadas tienen mutaciones más rápido = fenotipo mutador Inestabilidad genómica

4. La carcinogenia se debe a la acumulación de mutaciones complementarias Escalonada en el tiempo Rasgos del cáncer: neoplasias malignas muestran algunos atributos fenotípicos Como: crecimiento excesivo, capacidad invasora local, derivación de alteraciones genéticas = genotipo maligno

5. Las mutaciones que contribuyen al fenotipo maligno = mutaciones conductoras Mutación iniciadora Mutaciones conductoras 6. Las mutaciones con pérdida de la función de genes que mantienen la integridad genómica parecen constituir una etapa temprana y común de la ruta hacia la malignidad, Más en tumores sólidos Inestabilidad genómica = ↑ mutaciones conductoras y mutaciones pasajeras*

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* mutaciones sin relevancia fenotípica, corrientes.

→ 30 duplicaciones al momento de ser diagnosticado → Progresión tumoral: tendencia perniciosa de los tumores a adquirir una conducta cada vez más agresiva → 2 tipos de mutaciones Mutaciones presentes en todos los focos tumorales desde la célula fundadora Mutaciones singulares de un s ubconjunto de focos tumores adquiridas* *Crea árboles familiares = relaciones genéticas entre los distintos subclones → Darwin = La selección de las células más dotadas = Evolución natural del cáncer

→ Las aberraciones epigenéticas* = propiedades malignas de las células cancerosas * Metilación del ADN - silencian la expresión génica * Modificación de las histonas - potenciar o mitigar la expresión génica = determinan el compromiso y el estado de diferenciación de las células normales y neoplásicas → Los cambios epigenéticos se pueden revertir con fármacos que inhiben los factores modificado res del ADN o de las histonas.

Rasgos celulares y moleculares característicos del cáncer

→ Son 8 1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento: Los tumores con capacidad de proliferar sin estímulos externos por activación endógena 2. Insesibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento: inactivación de genes supresores de tumores que codifican componentes de estas vías inhibitorias del crecimiento

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3. Alteración del metabolismo celular: Efecto Warburg: conmutación metabólica hacia la glucólisis aeróbica facilitando el crecimiento más rápido 4. Evasión de la apoptosis: Resistencia a la muerte celular programada 5. Angiogenia sostenida: Para poder crecer por aporte vascular 6. Capacidad para invadir y metastizar: procesar intrínsecos de las células tumorales y señales iniciadas por el entorno tisular 7. Capacidad para evadir las respuesta inmunitaria 8. inestabilidad genómica y la inflamación que induce el cáncer.

1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento

✓ Oncogenes: fomentan el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas. Se generan por mutaciones de los Protooncogenes = codifican proteínas oncoproteínas. Son constitucionalmente activos = Dan autosuficiencia

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✓ Protooncogenes: Genes celulares no mutados correspondientes. Participan en de vías deseñalización que impulsan la proliferación. Codifican Fact crecimiento ✓ Oncoproteínas: inducen el crecimiento celular sin que exista la señal normal correspondiente. Tienen mutaciones que inactivan los elementos reguladores internos = proliferación en exceso Tirosina cinasa: Vía oncógena mutada más veces RAS + MAPK + PI3K / AKT * Tabla 7-5 pg 293

Factores de crecimiento. Las células cancerígenas los sintetiza como bucle autocrino. por oncoproteínas determinen la sobreexpresión y una hipersecreción Receptores de crecimiento. mutaciones que confieren una actividad tirosina cinasa constitucional, independiente del factor de crecimiento ERBB1 codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Adenocarcinomas de pulmón ERBB2 codifica el receptores de tirosina cinasa HER2. se amplifica en carcinomas de mama. sobreexpresión de HER2 Reordenamientos genios El gen fusionado resultante EML4-ALK por deleción del C5 codifica una proteína quimérica EML4-ALK = actividad constitucional de tirosina cinasa Componentes distales en la vía señalizada de los receptores de tirosina cinasa En tumores: la RAS activada reemplaza la actividad de tirosina cinasa = Adenocarciomas pulmonares. → Mutaciones de RAS: anomalía más común de los protooncogenes en los tumores humanos. Son proteínas G 3 Genes RAS: HRAS, KRAS, NRAS 15 al 20% de los tumores humanos expresan proteínas RAS

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Una GAP codificada por el gen NF1, se asocian al síndrome canceroso hereditario de la neurofibromasmatosis familiar 1 NF1 es un ejemplo de gen supresor tumoral que actúa mediante una regulación negativa de la señalización de RAS → Mutaciones de BRAF Miembro de la familia RAF Es una proteína cinasa de serina/treonina En todas las leucemias de células peludas En 80% de los nevos benignos En 60% de los melanomas Generan señales relevantes favorecedoras del crecimiento Tratamiento con inhibidores de la BRAF → Mutaciones de la familia de proteína PI3K Igual que BRAF, activa cascada de cinasas de serina/treonina como AKT Igual que RAS, tiene regulación negativa por PTEN = muta mucho . Carcinomas endometriales Las mutaciones de la Pl3K afectan a las subunidades catalíticas = aumentan actividad enzimática 30% de los carcinomas de mama con mutación en la isoforma catalítica alfa

→ Alteraciones de la tirosina cinasa no asociadas a receptores Por translocaciones o reordenamientos cromosómicos que generan genes de fusión En la leucemia mieloide crónica (LMC) y en leucemias linfoblásticas agudas, el gen ABL se transloca del cromosoma 9 al 22 - Se fusiona con el gen BCR El gen quimérico resultante codifica una tirosina cinasa BCR-ABL - oncógena y constitucionalmente activa

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Terapia con alta eficacia terapéutica que inhiben la cinasa BCR-ABL - Adición oncógena. No cura totalmente Las células madre son resistentes la tratamiento La tirosina cinasa JAK2 - activadas por mutaciones puntuales que anulan la función de los dominios reguladores negativos La JAK2 interviene en las vías señalizadoras JAK/STAT, que traduce las señales mitógenas del factor de crecimiento y de los receptores citocínicos que carecen de actividad de tiros...