Neoplasias - Robbins Patologia Básica9 PDF

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Neoplasias Definición: Crecimiento nuevo, masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede el límite de los tejidos normales y no está planificado. Persiste después de que cese el estímulo que produjo este cambio.  Tumor: Hinchazón producida por inflamación, es parecido a una neoplasia. - La persist...

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Neoplasias Definición: Crecimiento nuevo, masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede el límite de los tejidos normales y no está planificado. Persiste después de que cese el estímulo que produjo este cambio.  Tumor: Hinchazón producida por inflamación, es parecido a una neoplasia. La persistencia del tumor es el resultado de las alteraciones genéticas que se transmiten a la progenie de las células tumorales, estos cambios genéticos van a hacer que haya una proliferación excesiva, no regulada y autónoma (no depende de la fisiología) pero depende del huésped para tu nutrición. Toda la población de células dentro de un tumor deriva de una única célula, esto quiere decir que está formado por células clónales.  Cáncer: Son las neoplasias malignas. Trastorno genético causado por mutaciones del ADN, este trastorno es hereditario y se trasmiten a las células hijas en cada división celular. Da manifestaciones clínicas cuando está avanzado. 

COMPONENTES DE LOS TUMORES:



Parénquima: Son las células neoplásicas, que dan la función del tejido a partir de esta se basa la nomenclatura.  Estroma: Células de soporte: tejido de conectivo y vasos sanguíneos, el crecimiento y evolución de las neoplasias dependen de esto.  CLASIFIACION: Según el parénquima: Pueden ser de origen epitelial o mesenquimatico, benignos o malignos. 



CARACTERISTICAS DISTINTIVAS DEL CANCER:

-

Evasión de la muerte celular: Autosuficiencia de las señales de crecimiento. Potencial de replicación ilimitado: Ausencia de respuesta a las señales inhibidoras del crecimiento. Capacidad de invadir tejidos: Capacidad de escapar al sis inmunitario. Desarrollo de angiogenia: Reprogramación de vías metabólicas.

NOMENCLATURA:

 

Neoplasias benignas de origen epitelial: Se clasifican basándose en sus células de origen, en la arquitectura microscópica o patrones macroscópicos. Se utiliza el sufijo – OMA.  Papiloma: Produce proyecciones visibles microscópicamente en forma de dedos o verrugas a partir de una superficie epitelial.

Adenoma: Se caracteriza por derivar de glándulas o formar patrones glandulares que no derivan de glándulas.  Cistoadenomas: Forman masas quísticas huecas.  Cistoadenomapapilar: Producen patrones papilares que sobresalen en los espacios quísticos. (típicamente en ovario)  Polipo: Masa que se proyecta sobre la superficie mucosa, tiene un CORE vascular para nutrirse.  Neoplasia maligna: De origen epitelial: CARCINOMAS  Adenocarcinoma: Se caracteriza por tener un patrón de crecimiento glandular al microscopio óptico.  Carcinoma escamoso o epidermoide: Se caracteriza por la producción de células escamosas o producción de queratina. De origen mesenquimatico: SARCOMAS Poca cantidad de estroma y poca cantidad de parénquima. 



Pólipo: Proyección macroscópicamente visible a partir de una superficie mucosa que se proyecta en la luz. TUBULARES Y TUBULOVELLOSOS - Tiene pedículo. - Menor tendencia a la malignización. - Son fáciles de resecar.

VELLOSOS -No tiene pedículo son sésiles (planos). - Tienen mayor tendencia a la malignización. - Más difícil de resecar.

Teratoma: Células representativas de más de una capa germinal, mayormente de las 3. Deriva de células totipotenciales que pueden estar en testículos y ovarios. Cuando es maduro va a ser benigno, y será maligno cuando todos los tejidos de las hojas o capas son inmaduros.  Estructuras no neoplásicas: Coristoma: Resto ectópico de tejido normal. Ejemplo: Coristoma de capsula renal Hamartoma: Masa de tejido normal que esta desorganizado, pero de maduro del sitio en cuestión. Ejemplo: Hamartoma. de pulmón.





-

DISTINCION ENTRE TUMORES BENIGNOS Y MALIGNOS

1.- DIFERENCIACION Y ANAPLASIA

-

-

Diferenciación es el grado en el que una célula tumoral se parece a la célula normal que le dio origen (morfología y función).

-

Si el parecido es grande el tumor es bien diferenciado, si no lo es será poco diferenciado o anaplásico. (cáncer) CARACTERISTICAS DE LA ANAPLASIA:

 PLEOMORFISMO Grandes variaciones en el tamaño y forma de las células que componen el tumor.  MORFOLOGIA NUCLEAR ANORMAL Núcleos grandes, hipercromáticos, cromatina en grumos gruesos, nucleoloprominente.  MITOSIS ATIPICAS Ejemplo: husos mitóticos tripolares  PERDIDA DE LA POLARIDAD La polaridad es el orden que se observa en un tejido, el nucleo es grande, no tiene casi nada de citoplasma y se puso en cualquier parte. Ejm: en epitelios de varias capas cada capa tiene características definidas, en una neoplasia las células de las capas inferiores son similares a las superiores y no se pueden distinguir niveles.  FORMACION DE CÉLULAS GIGANTES Células multinucleadas de aspecto grotesco -

DIFERENCIACIÓN: Grado en que las células neoplásicas se asemejan morfológicamente y/o funcionalmente a la que le dio origen.

- TNM T: Se refiere al tumor primario, el número acompañante denota el tamaño del tumor y su extensión local. El numero varía de acuerdo al sitio. N: Se refiere al número de metástasis en ganglios linfáticos, un numero alto indica enfermedad metastasica extensa locorregional. M: Se refiere al grado de metástasis distantes.

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DISPLACIA: Características:  Crecimiento desorganizado confinado al epitelio: Es una pre- neplasia con el tiempo se transforma a una. Ejemplo: Carcinoma In Situ. Las células displasicas pueden presentar:

 

Pleoformismo



Núcleos hipercromaticos grandes



Alto número de mitosis (no aberrante)

 Las células displasicas están en localizaciones anormales dentro del epitelio (no atraviesa membrana basal) 

El tejido en el que están tienen una histoarquitectura desorganizada.

 -

Cuando pasan la menbrana basal, pasan a llamarse CARCINOMA INVASOR y se transforma en una neoplasia.

En un cuello uterino, cuando la displasia toma los 2/3 es moderado y cuando compromete las 3 es una displasia severa.

-

Cuando hay displasia severa las células que están son horizontales.

-

PROGRESIÓN Va de una metaplasia, a displasia y de ahí a una neoplasia. La metaplasia inmadura, es el predecesor del cambio a una displasia y esta se puede convertir a una neoplasia.

-CARACTERISTICAS MICROSCOPICAS Y MACROSCOPICAS DE LAS NEOPLASIAS

MICRO

BENIGNO

MALIGNO

Ausencia de necrosis y o hemorragia.

Presencia de necrosis o hemorragia

Bien delimitado y diferenciado.

Alta cantidad de mitosis aberrantes.

Relación núcleo/citoplasma conservado. Anaplasia No hay alto número de mitosis.

MACROS Homogeneidad de color y consistencia

No hay limitación o es mala.

Heterogeneidad de color y consistencia

Bien delimitado

Consistencia duro pétreo.

Consistencia duro – elástico.

Presencia de hemorragia.

Presencia de una capsula. Ausencia de hemorragia

2. VELOCIDAD DE CRECIMIENTO - En general las neoplasias malignas crecen más rápido que las benignas, (hay muchas excepciones). Por ejemplo: El tumor dependiente de la meninge, UN MENINGIOMA. - Las neoplasias de tejidos hormono-dependientes varían su velocidad de crecimiento de acuerdo al estado hormonal. Por ejemplo: LOS LEIOMIOMAS crecen más rápidamente durante el embarazo (niveles elevados de estrógenos) e involucionan durante la menopausia (niveles disminuidos de estrógenos). Estos en edad fértil, son una causa de infertilidad. Hay 2 formas: Expansivo: Característicos de los tumores benignos Infiltrativo: Característico de los malignos. 3. CAPACIDAD DE INVASION LOCAL -

Los canceres crecen progresivamente por: INFILTRACION, INVASION, DESTRUCCION Y PENETRACION DEL TEJIDO CIRCUNDANTE. 4. METASTASIS A DISTANCIA - Es el criterio de malignidad más importante, las neoplasias benignas NO metastatizan.

- Excepciones: Al igual que los CARCINOMAS BASOCELULARES , los GLIOMAS tienen también capacidad infiltrativa pero no metastásica sin embargo se consideran tumores malignos. - Cáncer más frecuente en hígado y pulmón es el METASTASICO. Cuando se ve muchas masas de diferente tamaño, lo primero que se tiene que ver es que es metastasico y cuando se ve uno solo es que viene de ese lugar.

 MARCADOS TUMORALES

     

- Para ver el grado de diferenciación y pronostico del cáncer: I67, T53. - Sirve para monitorizar la respuesta al tratamiento que se realiza. Catecolamina: Si se sospecha de un feocromocitoma. Ag prostático específico: Cáncer de próstata. CA125: Para cáncer de ovario. CA199: Para cáncer de colon y páncreas. CA 15-3: Cáncer de mama. Calcitonina: Cáncer de tiroides.



DIAGNOSTICO DE LAB:



FACTORES PREDISPONENTES:

-

Carcinoma: Se marcan por inmunohistoquimica con CITOQUERATINA. Panqueratina: Si sale + neoplasia de origen epitelial. Sarcoma: Se marcan por inmunohistoquimica con BIMMENTINA, el musculo estriado se marcan por inmunohistoquimicas con DESINA O ACTINA. Melanoma: Se marcan por inmunohistoquimica con Melan-A y S-100.

BASES MOLECULARES DEL CANCER



Hay un daño genético que puede ser adquirido o heredado, esto nos puede llevar a la formación de una masa tumoral o neoplasia maligna. GENES REGULADORES NORMALES:  Protooncogenes: Estos se pueden convertir en oncogenes. (promoción del crecimiento)  Genes supresores tumorales: (inhibición del crecimiento)  Genes que regulan la apoptosis  Genes implicados en la reparación del ADN: MicroARN - Cambios fundamentales de la fisiología celular que determinan el fenotipo maligno: 1.-Autosuficiencia en las señales de crecimiento 2.-Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento 3.-Evasión de la apoptosis 4.-Potencial replicativo ilimitado 5.-Angiogenia mantenida 6.-Capacidad para invadir y metastatizar 7.-Defectos en la reparación del ADN: El oncogen se va ir a meter a ciclo celular y va a mutar al P53, por lo tanto, ya no controlará la replicación celular o ir a recuperar los defectos de la célula, lo único que hará es recibir la órdenes del oncogen.



CARCINOGENESIS: -

El daño genético no letal que transforma a una célula normal en cancerosa se adquiere en forma ESCALONADA.

-

Se requiere la mutación de varios genes que intervienen en la patogénesis del cáncer

-

Cuando la neoplasia ya se ha producido, esta continúa acumulando alteraciones genéticas que aumentan su agresividad. (PROGRESION TUMORAL) -

-

gresión

Pro

tumoral y generación de heterogeneidad: Se originan nuevos subclones de las descendientes de la célula transformada original mediante mutaciones múltiples Con la

progresión, la masa tumoral termina enriqueciéndose de variantes que son más expertas para evadir las defensas del anfitrión y, probablemente, son más agresivas.

AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO  ONCOGEN: Gen ANORMAL que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado.



-

Promueve “AUTONOMO”.

-

Responsables de la transformación de una célula normal en una maligna.

-

En el hombre se han identificado y secuenciado más de 60 protooncogenesque se ubican en diferentes cromosomas.

crecimiento

celular

PROTOONCOGEN: Genes normales responsables de la codificación de proteínas nucleares, citoplasmáticas y de membrana, que intervienen en la proliferación y diferenciación celular. -

Su nivel de estrictamente regulado.

-

Muchos protooncogenes están sobre expresados durante ciertas etapas del ciclo celular y muy relacionados con determinadas fases del desarrollo embrionario.

expresión

está

Cuando hay mutación del gen supresor no se puede frenar la proliferación del tumor. -

ONCOGEN RAS: Su presencia se debe a una anomalía aislada más frecuente de protooncogenes. ONCOGEN MYC: Codifican proteínas del núcleo de la célula que se unen al ADN y facilitan su transcripción, genes activadores en la proliferación permiten la presencia de este. COMPLEJO CDK-CICLINA: Progresión ordenada de las células está dirigida por (CDK) favorecen, la proliferación celular. GEN P53: “Guardián del genoma “Causa detención del ciclo celular y apoptosis. Regula el ciclo celular ante un daño del DNA.  PUNTOS DE CONTROL PUNTO DE CONTROL G1/S: Impide replicación de células con defectos en el ADN. Esta mediado por p53.

- PUNTO DE CONTROL G2/M: Comprueba si la célula puede iniciar la mitosis de forma segura. LESIONES GENÉTICAS EN EL CÁNCER Las células tumorales pueden adquirir mutaciones a través de varios mecanismos, incluidas las mutaciones puntuales, y anomalías cromosómicas no aleatorias que contribuyen al proceso maligno; entre estas se encuentran translocaciones equilibradas, deleciones y manifestaciones citogenéticas de la amplificación génica. Las translocaciones equilibradas contribuyen a la carcinogenia por la sobreexpresión de los oncogenes o por la generación de proteínas de fusión nuevas que tienen alterada su capacidad de señalización. Las deleciones afectan con frecuencia a los genes supresores tumorales, mientras que la amplificación génica incrementa la expresión de los oncogenes. La sobreexpresión de micro-ARN puede contribuir a la carcinogenia al reducir la expresión de los supresores tumorales, mientras que la deleción o la pérdida de expresión de micro-ARN puede conducir a la sobre expresión de protooncogenes. Los genes supresores tumorales y los de reparación del ADN también pueden estar silenciados por cambios epigénicos, que implican modificaciones reversibles hereditarias en la expresión génica, que se producen no por mutación sino por la metilación del promotor.



MUTACIONES EN LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA - Neoplasia a nivel de la medula ósea que es totalmente inmadura y se puede ver en la sangre periférica, cuando hay blastocitos nos puede indicar una leucemia, la citometria nos va a poder ayudar a tipificar a la leucemia.

-

El PROTOONCOGENABL se ubica en el brazo largo del cromosoma 9 y en esta enfermedad se transloca al brazo largo del cromosoma 22 (al costado del gen BCR), el producto normal del gen ABL tiene actividad tirosina quinasa y puede estimular el crecimiento celular, pero no lo hace porque tiene regulación negativa en su ubicación normal (cromosoma 9). Después de la translocaciónse desprende de sus dominios reguladores negativos y queda al costado del gen BCR. Se forma una proteína quimérica (fusión de ABL con BCR), que es anormal porque cada uno de los miembros de la quimera es una proteína independiente, esta fusión está constitutivamente activada y envía constantemente al núcleo señales de proliferación. La actividad tirosina quinasa de la proteina quimerica abl-bcr puede bloquearse de manera competitiva con el fármaco GLEEVEC.

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CASOS DE RETINOBLASTOMA FAMILIAR

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Heredan una mutación en el GEN RB (regulador importante del ciclo celular) por la línea germinal (óvulo o espermatozoide).

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Todas las células del organismo tienen la mutación en un alelo, para que se produzca un tumor debe alterarse también el otro alelo (HIPOTESIS DE LOS DOS GOLPES DE KNUDSON)

- No se sabe porque las células con mayor propensión a adquirir la segunda mutación son las de retina y hueso. - Teóricamente cualquier célula del organismo es capaz de sufrir la segunda mutación - En la forma familiar, todas las células somáticas heredan un gen RB mutante de un progenitor portador. La segunda mutación afecta al locus RB en una de las células retinianas después de nacer. En la forma esporádica, las células retinianas adquieren las dos mutaciones en el locus RB después de nacer.

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CARACTERÍSTICAS PARA TRANSFORMACIÓN MALIGNA: -

QUE

UNA

CÉLULA

SUFRA

UNA

Genes supresores de tumores: Dan proteínas que inhiben el crecimiento: RB, P53. Genes que regulan la apoptosis: P53 familia BCL2

-

Oncogenes: Les dan a las células la autosuficiencia de señales de crecimiento. Genes supresores de tumores: Hacen perder la sensibilidad a las señales que inhiben el crecimiento. Mutaciones en genes que regulan la apoptosis: Evasion de la apoptosis. Mutaciones en la telomerasas que no cortan los telomeros: Tener potencial replicativo ilimitado. VEGF: Tener capacidad de hacer angiogénesis.

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GEN SUPRESOR DE TUMORES P53

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Inhibe la progresión de las células con daño genético a lo largo del ciclo celular (detiene este en G1, mediante la síntesis del inhibidor del ciclo celular p21). Si el daño no puede ser reparado conduce a las células a la apoptosis Promueve la síntesis de proteínas pro-apoptóticas como BAX. -

Herencia de un gen p53 dañado por la línea germinal: SINDROME DE LIFRAUMENI

MECANISMOS DE ACCION DE P53 El p53 fosforilado se une al DNA y favorece la transcripción de p21 (inhibidor del ciclo celular), este favorece la transcripción de GADD 45, que interviene en la reparación del DNA. GENES DE LA MISMA FAMILIA DE P53 P73 Y P63: También pueden detener el ciclo celular y conducir a las células a apoptosis. OTROS GENES SUPRESORES DE TUMORES Inhibidores del ciclo celular: P16, P21, P27. Receptor del Factor transformante del crecimiento beta (bTGF) SMAD 2 y SMAD 4 de la vía de señalización del bTGF. Gen NF-1: Codifica a la proteína NEUROFIBROMINA Y activa la función GTPasa de las proteínas RAS (función GAP).



XERODERMA PIGMENTOSO



PROTEINAS QUE REPARAN EL DNA



DESARROLLO DE LA ANGIOGENIA SOSTENIDA

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Predisposición a cáncer de piel y envejecimiento prematuro de la piel, ocasionalmente retraso en el crecimiento y retraso mental. DEFECTOS DE REPARACION DEL DNA EN EL XERODERMA PIGMENTOSO Están mutadas las enzimas que se encargan de la REPARACION POR ESCISION DE NUCLEOTIDOS (NER) Se utiliza para eliminar los dímeros de pirimidina (que se producen por acción de la luz ultravioleta y que deforman la doble hélice del DNA) y las rupturas de una cadena SINDROME DE COCKAYNE: Defectos en la reparación del DNA por escisión de nucleótidos (NER), cuadro clínico parecido al xeroderma pigmentoso además retraso mental, retraso en el crecimiento, retinopatía, cataratas y envejecimiento prematuro.

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Se comportan como genes supresores de tumores, actúan como recesivos (ambos alelos deben estar mutados para causar predisposición a cáncer). PROTEINA ATM: Significa MUTADA EN ATAXIA TELANGIECTASIA, activa el p53 por fosforilación cuando existe daño genético. Los pacientes con Ataxia –Telangiectasia heredan la mutación de esta enzima por la línea germinal. PROTEINA BRCA-1: Los que heredan mutaciones de este gen por la línea germinal son muy susceptibles de desarrollar cáncer de mama y ovario y riesgo ligeramente aumentado de cáncer de próstata y colon. PROTEINA BRCA-2: Los que heredan mutaciones de este gen por la línea germinal son susceptibles a desarrollar cáncer de mama y ovario, cáncer de la mama masculina, melanomas y cáncer de páncreas.

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La vascularización de los tumores es esencial para su crecimiento y se halla controlada por el equilibrio entre los factores angiógenos y antiangiógenos producidos por las células tumorales y del estroma. La hipoxia estimula la angiogenia mediante las acciones del HIF-la en la transcripció...