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Resumo Robbins e Cotran - Patologia Básica...

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Inflamação aguda e crônica Resumo – Patologia geral Robbins

Características gerais da inflamação No capítulo 1, vimos como vários estímulos exógenos e endógenos podem causar lesão celular. Nos tecidos vascularizados, esses mesmos estímulos provocam respostas do hospedeiro chamadas de inflamação. A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como os microrganismos e células danificadas, geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e respostas sistêmicas. Invertebrados que não possuem sistema vascular e até mesmo organismos uni-celulares são capazes de eliminar agentes nocivos por meio de vários mecanismos que incluem a captura e fagocitose do agente causador, ás vezes por células especializadas (hemócitos), e neutralização de estímulos nocivos pela hipertrofia da célula hospedeira ou de uma de suas organelas. Essas reações celulares foram mantidas pelo processo evolutivo, sendo que as reações inflamatórias mais potentes foram desenvolvidas pelas espécies mais avançadas. A principal característica do processo inflamatório é a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de fluido e leucócitos nos tecidos extra-celulares. A resposta inflamatória está intimamente ligada ao processo de reparo. A inflamação destrói, dilui ou isola o agente nocivo e desencadeia uma série de eventos que tentam curar e reconstruir o tecido danificado. O reparo começa nas fases inciais da inflamação mas geralmente só é finalizado depois que a influência nociva foi neutralizada. Durante a fase de reparação, o tecido danificado é substituído por meio da regeneração de células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrização) ou, o que é mais comum, por uma combinação desses dois processos. A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa, cujo objetivo final é a eliminação da causa inicial da lesão celular (e.g., microrganismos, toxinas) e das consequências de tal lesão (e.g., células e tecidos necróticos). Sem a inflamação, as infecções se desenvolveriam descontroladamente, as feridas nunca cicatrizariam e o processo destrutivo nos órgãos atacados seria permanente. Entretanto, a inflamação e o reparo podem ser potencialmente prejudiciais. As reações inflamatórias, e.g., são o pilar de doenças crônicas, como a artrite reumatoide, a aterosclerose e a fibrose pulmonar, assim como de reações de hiper-sensibilidade potencialmente fatais a picadas de insetos, drogas e toxinas. O reparo pela fibrose pode causar cicatrizes deformadoras ou faixas fibrosas que causam obstrução intestinal ou limitam a mobilidade das articulações. Por essa razão, nossas farmácias estão cheias de anti-inflamatórios que deveriam, na melhor das hipóteses, controlar as sequelas danosas da inflamação sem interferir em seus efeitos benéficos. A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais, uma reação vascular e uma reação celular. Muitos tecidos e células estão envolvidos nessas reações, incluindo o fluido e as proteínas do plasma, as células circulantes, os vasos sanguíneos e os componentes celulares e extracelulares do tecido conjuntivo. As células circulantes incluem neutrófilos, monócitos, eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas. As células do tecido conjuntivo incluem os mastócitos, que estão intimamente ligados aos vasos sanguíneos, os fibroblastos do tecido conjuntivo; macrófagos locais; e linfócitos. A matriz extra-celular, como descrito no capítulo 3, consiste em proteínas fibrosas estruturais (colágeno, elastina), glicoproteínas de adesão (fibronectina, laminina, colágeno nãofibrilar, tenascina e outras) e proteoglicanos. A membrana basal é um componente especializado da matriz extra-celular, sendo formada por glicoproteínas e proteoglicanos. A inflamação pode ser aguda ou crônica. A inflamação aguda se inicia rapidamente (em alguns segundos ou minutos) e tem uma duração relativamente curta, de alguns minutos a várias horas ou alguns dias; suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas

plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos. A inflamação crônica tem uma duração maior e está histologicamente associada á presença de linfócitos e macrófagos, á proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. Muitos fatores modificam o curso e a aparência morfológica tanto da inflamação aguda, quanto da crônica, e serão esclarecidos ao longo deste capítulo. As reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica são mediadas por fatores químicos derivados de proteínas ou células plasmáticas e são produzidos ou ativados pelos estímulo inflamatório. Tais mediadores, agindo solitariamente, em conjunto ou em sequência, amplificam a resposta inflamatória e influenciam sua evolução. As próprias células ou tecidos necróticos – independente da causa da morte celular – também podem desencadear a formação de mediadores da inflamação. Esse é o caso da inflamação aguda que ocorre após o infarto do miocárdio. A inflamação termina quando o agente agressor é eliminado e os mediadores secretados são destruídos ou dispersos. Além disso, existem mecanismos anti-inflamatórios ativos que controlam a resposta e evitam que ela cause dano excessivo ao hospedeiro. Esse capítulo descreve inicialmente a sequência de eventos da inflamação aguda, assim como os mecanismos estruturais e moleculares em que se baseiam, e, em seguida, faz uma revisão dos mediadores que iniciam esses eventos. A seguir, abordamos as principais características da inflamação crônica. A história da inflamação é rica e está intimamente ligada á história das guerras, da migração de populações e infecções; portanto, primeiro abordaremos os principais pontos históricos do nosso conhecimento desse processo fascinante.

Histórico Apesar de as características clínicas da inflamação serem descritas em papiros egípcios (datados de aproximadamente 3.000 anos antes de Cristo), Celso, um escritor romano do século I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais cardinais da inflamação: rubor, tumor, calor e dor. Esses sinais são tipicamente mais proeminentes na inflamação aguda do que na crônica. Um quinto sinal clínico, a perda de função (functio laese), foi posteriormente adicionado por Virchow. Em 1793, o cirurgião escocês John Hunter notou o que agora é considerado óbvio: que a inflamação não é uma doença, mas uma resposta inespecífica que tem um efeito salutar no hospedeiro. Julius Cohnheim (1839-1884). foi o primeiro a usar o microscópio para observar vasos sanguíneos inflamados em membranas finas, transparentes, tais como no mesentério e na língua do sapo. Ao reparar, nas alterações do fluxo sanguíneo, o edema subsequente causado pelo aumento da permeabilidade vascular e a migração leucocitária característica, publicou descrições sobre a inflamação que dificilmente serão superadas. Nos anos de 1880, o biólogo russo Elie Metchnikoff descobriu o processo de fagocitose ao observar a ingestão de espinhos de rosas pelos amebócitos de larvas de estrelas-do-mar e de bactérias pelos leucócitos de mamíferos. Ele deduziu que o propósito da inflamação era levar células fagocitárias a áreas danificadas para capturas as bactérias invasoras. Metchnikoff contradisse a teoria vigente na época de que o propósito da inflamação era levar fatores do soro para neutralizar os agentes infecciosos. Logo se tornou claro que, tanto as células (fagocitárias) quanto os fatores do soro (anticorpos), eram essenciais na defesa contra os microrganismos e, em reconhecimento a essas descobertas, Metchnikoff e Paul Ehrlich (que desenvolveu a teoria humoral da imunidade) dividiram o prêmio Novel de 1908. A esses nomes devemos adicionar o nome de Sir Thomas Lewis, que, baseado em experiências simples no estudo da resposta inflamatória da pele, estabeleceu o conceito de que substâncias químicas, como a histamina, induzidas localmente pela lesão, eram mediadoras das alterações vasculares que ocorrem na inflamação. Esse conceito fundamental é a base das descobertas de importantes mediadores químicos da inflamação e do uso de agentes antiinflamatórios na prática médica.

Inflamação aguda A inflamação aguda é uma resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro – leucócitos e proteínas plasmáticas – ao local da lesão. A inflamação aguda possui três componentes principais: (1) alterações no calibre vascular, que levam a um aumento no fluxo sanguíneo; (2) alterações estruturais na micro-circulação, que permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação; e (3) emigração dos leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco de lesão e sua ativação para eliminar o agente nocivo. Determinados termos devem ser definidos antes que as características específicas da inflamação sejam descritas. O extravasamento de fluido, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais é chamado de exsudação. Um exsudato é um fluido inflamatório extra-vascular que possui alta concentração de proteínas, fragmentos celulares e gravidade específica maior que 1.020. Isso implica uma alteração significativa na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos na área danificada. Por outro lado, um transudato é um fluido com pequeno teor proteico (sendo que a maior parte é composta de albumina) e uma gravidade específica menor que 1.012. Ele é essencialmente um ultra-filtrado do plasma sanguíneo que resulta do desequilíbrio osmótico ou hidrostático através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou exsudato purulento, é um exsudato inflamatório rico em leucócitos (neutrófilos, em sua maioria), fragmentos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos.

Mediadores químicos da inflamação Agora que já descrevemos os eventos da inflamação aguda, podemos nos voltar para a discussão sobre os mediadores químicos responsáveis pelos eventos. Muitos mediadores foram identificados, mas ainda não compreendemos exatamente como funcionam de maneira coordenada. Vamos rever os princípios gerais e destacar alguns dos principais mediadores: 

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Os mediadores se originam de proteínas plasmáticas ou de células. Os mediadores derivados do plasma (e.g., proteínas do complemento, cininas) estão presente no plasma na forma de precursores que devem ser ativados, geralmente por meio de uma série de clivagens proteolíticas, para adquirir suas propriedades biológicas. Os mediadores derivados de células normalmente estão armazenados em grânulos intra-celulares que precisam ser secretados (e.g., a histamina nos grânulos dos mastócitos) ou são sintetizados de novo (e.g., prostaglandinas, citocinas) em resposta a um estímulo. As principais fontes são plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos e mastócitos, mas células mesenquimatosas (endotélio, músculo liso, fibroblastos) e a maioria dos epitélios também podem ser induzidos a elaborar alguns mediadores. A produção de mediadores ativos é desencadeada por produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro, tais como as proteínas do sistema do complemento, cininas e coagulação, que são, por sua vez, ativadas por microrganismos e tecidos danificados. A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biológica ligando-se, inicialmente, a receptores específicos nas células-alvo. Entretanto, alguns possuem atividade enzimática direta (e.g., as proteases lisossomais) ou causam dano oxidativo (e.g., intermediários reativos do oxigênio e do nitrogênio). Um mediador pode, por si só, estimular a liberação de outros mediadores pelas célulasalvo. Os mediadores secundários podem ser idênticos ou semelhantes ao mediador inicial, mas também podem ter atividades opostas. Ele fornece mecanismos para ampliar – ou, em determinadas ocasiões, neutralizar – a ação inicial do mediador.

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Os mediadores podem agir em um ou em alguns tipos de células, ter vários alvos ou mesmo apresentar efeitos diferentes em tipos celulares diferentes. Uma vez ativados e liberados pelas células, a maioria desses mediadores têm uma meia-vida curta. Eles se deterioram rapidamente (e.g., os metabólitos do ácido aracdônico), são inativados por enzimas (e..g, a cinase inativa a bradicinina), são eliminados (e.g, os antioxidantes eliminam metabólitos tóxicos do oxigênio) ou inibidos (e.g., as proteínas reguladoras do complemento lizam e degradam os componentes do complemento). Assim, existe um sistema de verificação e equilíbrio que regula as ações dos mediadores. A maioria dos mediadores têm o potencial para causar efeitos danosos.

Resultados da inflamação aguda A discussão dos mediadores completa a descrição do tipo básico, relativamente uniforme de reação inflamatória encontrada na maioria das lesões. Apesar de as alterações hemodinâmicas, de permeabilidade e leucocitária terem sido descritas sequencialmente e poderem ser iniciadas nessa ordem, todos esses fenômenos podem ocorrer concomitantemente na reação á lesão totalmente desenvolvida. Como era de se esperar, muitas variáveis podem modificar esse processo básico, incluindo a natureza e a intensidade da lesão, o local e o tecido afetado, e a responsividade do hospedeiro. Entretanto, geralmente a inflamação aguda pode ter um destes três resultados finais: 

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Resolução completa. Em um mundo ideal, todas as reações inflamatórias, uma vez neutralizado e eliminado o estímulo nocivo, devem terminar com a restauração da normalidade no local da inflamação aguda. A isso se chama resolução e é o que ocorre normalmente quando a lesão é limitada, de curta duração ou quando houve pouca destruição tissular e as células danificadas parenquimatosas podem ser regeneradas. A resolução envolve a neutralização ou degradação espontânea de mediadores químicos, com o subsequente retorno da permeabilidade vascular ao normal, o término da infiltração leucocitária, a morte (principalmente por apoptose) dos neutrófilos e, finalmente, a remoção de líquido e proteínas do edema, de leucócitos, agentes estranhos e fragmentos necróticos do local. Os vasos linfáticos e as células fagocitárias participam desses eventos. Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo (fibrose). Ocorre após uma lesão tecidual considerável, quando a lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de regeneração ou quando existe abundante exsudato de fibrina. Quando o exsudato de fibrina no tecido ou nas cavidades serosas (pleura, peritônio) não pode ser eliminado adequadamente, o tecido conjuntivo cresce na área do exsudato transformando-o em uma massa de tecido fibroso – um processo chamado de organização. Em várias infecções piogênicas, pode haver uma intensa infiltração de neutrófilos e liquefação dos tecidos, levando á formação de pus. O tecido destruído é reabsorvido e eventualmente destruído por fibrose. Progressão da resposta tecidual a inflamação crônica. Isso pode se seguir á inflamação aguda, ou a resposta pode ser crônica praticamente desde o início. A transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido á persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com o processo normal de cicatrização. Por exemplo, as infecções bacterianas pulmonares podem-se iniciar como um foco de inflamação aguda (pneumonia), mas a ausência de resolução do processo pode causar extenso dano tissular e formação de uma cavidade na qual a inflamação continua atuando, levando finalmente á formação de um abscesso pulmonar crônico. Outro exemplo de inflamação crônica devido á persistência do estímulo é a úlcera péptica no duodeno ou no estômago. Úlceras pépticas podem persistir por meses ou anos e, como discutido adiante, manifestam tanto inflamação aguda quanto crônica.

Padrões morfológicos da inflamação aguda Apesar de as reações inflamatórias agudas serem caracterizadas por alterações vasculares e infiltração leucocitária, a severidade da reação, sua causa específica e o tecido envolvido introduzem variações morfológicas nos padrões básicos. Vários tipos de inflamação são reconhecidos, variando em sua morfologia e nas relações clínicas.

Resumo da inflamação aguda Agora que componentes, mediadores e manifestações patológicas da inflamação aguda já foram descritos, é útil resumirmos a sequência de eventos em uma típica resposta desse tipo. Quando um hospedeiro encontra um agente nocivo, como um microrganismo infeccioso ou células mortas, as células fagocitárias residentes em todos os tecidos tentam eliminar esses agentes. Algumas vezes, as células fagocitárias e outras células do hospedeiro reagem á presença da substância estranha ou anormal, liberando citocinas, mensageiros lipídicos e outros mediadores de inflamação. Alguns desses mediadores agem nas células endoteliais vizinhas e promovem o efluxo de plasma, recrutando os leucócitos circulantes para o local em que o agente nocivo está localizado. Os leucócitos recrutados são ativados pelo agente nocivo através da fagocitose. Conforme ele é eliminado e mecanismos anti-inflamatórios ativados, o processo diminui e o hospedeiro retorna a um estado normal de saúde. Se o agente nocivo não for eliminado rapidamente, o resultado pode ser a inflamação crônica. Os diversos componentes da resposta inflamatória são mediados por diferentes sinais e desempenham funções distintas (e sobrepostas). Os fenômenos vasculares da inflamação aguda são caracterizados por aumento no fluxo sanguíneo para a área da lesão, resultando principalmente da dilatação arteriolar e abertura de leitos capilares induzida por mediadores, como a histamina. O aumento da permeabilidade vascular resulta em acúmulo de fluido extra-vascular rico em proteínas, que forma um exsudato. As proteínas plasmáticas deixam os vasos, geralmente através das junções inter-endoteliais alargadas das vênulas. O eritema (rubor) e o edema (tumor) da inflamação aguda são causados pelo aumento do fluxo sanguíneo e edema. Os leucócitos circulantes, inicialmente predominantemente neutrófilos, aderem ao endotélio através de moléculas de adesão, atravessam o endotélio e migram para o local da lesão sob a influência de agentes quimiotáticos. Os leucócitos ativados pelo agente nocivo e por mediadores endógenos podem liberar metabólitos tóxicos e proteases no meio extra-celular, causando dano tecidual. Durante o dano, e em parte em função da lieração de prostaglandinas, neuro-peptídeos e citocinas, um dos sintomas locais é a dor (dolor).

Inflamação crônica Apesar de ser difícil de definir precisamente, a inflamação crônica é considerada uma inflamação prolongada (semanas ou meses) na qual a inflamação é ativa, a destruição tissular e a tentativa de reparar os danos ocorrem normalmente. Apesar de poder ser a continuação de uma inflamação aguda, como descrito anteriormente, a inflamação crônica frequentemente começa de maneira insidiosa como uma reação pouco intensa, geralmente assintomática. Esse último tipo de inflamação crônica é a causa de dano tecidual em algumas doenças humanas mais comuns e debilitantes, como a artrite reumatoide, arterosclerose, tuberculose e as doenças pulmonares crônicas.

Efeitos sistêmicos da inflamação Qualquer pessoa que tenha tido uma grave infecção de garganta ou respiratória desenvolveu os efeitos sistêmicos da inflamação aguda. As alterações sistêmicas associadas á inflamação, especialmente em pacientes que tiveram infecções, são coletivamente chamadas de resposta da fase aguda ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Essas alterações são reações ás citocinas, cuja produção é estimulada pelos produtos bacterianos, como o LPS, ou por outros estímulos inflamatórios. A resposta da fase aguda consiste de várias alterações clínicas e patológicas: 

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Febre, caracterizada por uma elevação da temperatura corporal, geralmente em 1ºC a 4ºC, é uma das manifestações mais proeminentes da resposta da fase aguda, especialmente quando a inflamação está associada a uma infecção. A febre é produzida em resposta a substâncias chamadas de pirogênios, que agem estimulando a sín...