Patologia - Inmunidad - Resumen Robbins Cap. 6 PDF

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Tercer Parcial Alteraciones del sistema inmune Puede que el sistema inmune no reacciones bien por tres razones: Reacciones de Hipersensibilidad: nuestro sistema inmune funciona exageradamente. Enfermedades Autoinmunes: el sistema funciona adecuadamente pero contra el agresor inadecuado, empieza a co...

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Tercer Parcial Patología…………………. Alteraciones del sistema inmune 

Puede que el sistema inmune no reacciones bien por tres razones:  Reacciones de Hipersensibilidad: nuestro sistema inmune funciona exageradamente.  Enfermedades Autoinmunes: el sistema funciona adecuadamente pero contra el agresor inadecuado, empieza a confundir elementos propios con elementos exógenos.  Síndrome de Inmunodeficiencia: cuando nuestro sistema inmune no responde en absoluto ante un estimulo que debería provocar, fisiológicamente, una respuesta y por ende nos deja indefensos.

Reacciones de hipersensibilidad Las reacciones excesivas y dañinas se denominan reacciones de hipersensibilidad. Son reacciones en las que respondemos exagerada y violentamente ante un estimulo. Y esa respuesta es peor que la propia agresión causada por el agente invasor. Múltiples sustancias o agentes pueden desencadenar respuestas inmunológicas protectoras, pero también excesivas y dañinas para los propios tejidos.  Los antígenos pueden ser endógenos (algo que esta en nuestro cuerpo) o exógenos (algo que ha entrado), heterologos (elementos que no son de nuestro cuerpo) o autologos (elementos propios, enfermedades autoinmunes).  Las enfermedades por hipersensibilidad se clasifican según el mecanismo inmunológico que tengan:  Tipo I: Hipersensibilidad Inmediata;  Trastorno complejo que es el resultado de una alteración desencadenante por la IgE de los mastocitos, con la acumulación subsiguiente de células inflamatorias en el sitio del depósito del antígeno. Características clínicas resultado inflamatorio rico en eosinofilos y liberación de mediadores.  Liberación de sustancias vasoactivas y espasmogenicas (histamina y serotonina)  Se produce por liberación de citocinas  Básicamente el fenómeno morfológico es la desgranulacion de los mastocitos; la unión de un anticuerpo (IgE) al receptor de membrana del mastocito, hace que se liberen los gránulos de los mastocitos.  Tipo II: Hipersensibilidad mediada por anticuerpos.  Anticuerpos facilitan la fagocitosis o la lisis del antígeno. Daño tisular por inflamación; pueden interferir en funciones celulares.  Tipo III: Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos.  Anticuerpos se unen a antígenos e inducen inflamación directa o mediante la activación del complemento. Un antígeno unido a un Ac va circulando, se deposita donde sea, y allí estimula la activación del complemento, provocando daño tisular.  Tipo IV: Hipersensibilidad celular  Los linfocitos T sensibilizados son causa de la lesión celular y tisular. Breve Historia 

 Richet y Portier: científicos que participaban en los viajes científicos realizados en el barco Princesa Alicia II, por todo el mundo de Alberto II de Monaco. Estos dos individuos se dedicaban a estudiar animales marinos en los que pudieran descubrir determinados fármacos, en especial anestésicos. Y empezaron a estudiar las medusas (una variante particular: Portugese-man of war) y vieron que tenían efectos neurotróficos. Cuando inyectaban pequeñas dosis a los ratones no pasaba nada, efecto neuroléptico, sedante (muy buena); pero cuando al mismo ratón le inyectaban una dosis igual o menor, el ratón tenia una reacción espectacular en las que les faltaba el aire y morían. A esta reacción le llamaron anafilaxia. Trabajo por el que les dieron el Premio Nobel de 1913. Anafilaxia: en la primera inyección no produce la muerte

sino un efecto beneficioso, pero de alguna manera queda una memoria, cuando lo intentamos por segunda vez se desencadena una reacción que lleva a la muerte. Anafiláctico/Anafilaxia Mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad

 Hipersensibilidad Inmediata (Tipo I) P. 210   

Respuesta inmunitaria libera sustancias vasoactivas y espasmogenicas que actúan sobre los vasos y el musculo liso y citocinas proinflamatorias que reclutan células inflamatorias Se desarrolla rápidamente y ocurre en minutos tras la combinación del antígeno con el anticuerpo ligado a mastocitos en individuos previamente sensibilizados al antígeno. Con frecuencia se denominan a estas rxn alergias. Puede ocurrir como:  Trastorno sistémico: generalmente sigue a la inyección del antígeno del cual se tiene previa sensibilización. Se produce síntomas en todo el cuerpo llamado anafilaxia y si esta están importante puede conducirnos a un estado de shock llamado anafiláctico.  Reacción local: su naturaleza varia dependiendo de la puerta de entrada del alérgeno y puede tomar la forma de;  Piel: Eccema cutáneo localizado y urticaria (es la aparición de lesiones en la

piel con eritema color rojo, formación de habones (lesión sobre elevada depresible producida por edema en la piel, un jabón es una roncha, no una ampolla. Hay edema pero no hay acumulo de liquido, el liquido esta en el tejido no en una cavidad como en las ampollas; elevación de la piel más pálida), y picor que puede aparecer localmente o de forma generalizada por todo el cuerpo. Hay urticaria por presión, frío, calor, por la luz solar, agua. La urticaria no es más que edema en la dermis con mastocitos desgranulados dispersos. Producida por hipersensibilidad tipo I. El eccema es de coloración rojiza y aspecto húmedo y pueden ser de tres tipos:

 Eccema dermatitis de contacto por irritante primario u ortoergico: un agente al contacto con la piel me produce una inflamación pero no es por un mecanismo alérgico, sino por irritación primaria, ya que ese agente irrita mi piel. Ejemplo: cemento (personas que trabajan sin guantes). El sistema inmune esta normal.  Eccema de causa alérgica, dermatitis de contacto de tipo alérgico: Hipersensibilidad tipo IV.  Eccema dermatitis atópica: ocurre no por contacto con determinadas sustancias, por una reacción alérgica sino porque el individuo es atópico. Hipersensibilidad tipo I.

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Mucosas: Secreciones nasal y conjuntival (rinitis). Vía aérea: Fiebre de heno, asma bronquial (Reacciones alérgicas locales

pero pueden ser sistémicas, ejemplo: una persona con asma bronquial puede tener atopia en la piel, con frecuencia un asmático tiene dermatitis atopica.

 Gastrointestinal: gastroenteritis alérgica (alergia a alimentos).  En la reacción local se puede tener dos fases establecidas:  Fase inicial o respuesta inmediata: se caracteriza por vasodilatación, permeabilidad vascular, y dependiendo de la localización espasmo del musculo liso o secreciones glandulares. Cambios se hacen evidentes a los 5 a 30 min con la exposición al alérgeno y remiten en 60 min.  Fase Tardía: inicia entre 2 y 24 hrs mas tarde sin exposición adicional al alérgeno y pueden durar varios días. Se caracteriza por infiltración de tejidos

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con eosinofilos, neutofilos, basofilos, monocitos y cel T CD4+, así como destrucción de tejido de la célula epitelial de la mucosa. Mastocitos son el punto central para el desarrollo de esta hipersensibilidad y algunas características de estos son:  Derivadas de la medula ósea.  Se encuentran principalmente cerca de los vasos, nervios y en localizaciones subepiteliales (rxn inmediata local).  Tienen gránulos con diversas moléculas con actividad biológica.  Gránulos contienen proteoglicanos ácidos que fijan los colorantes básicos como azul de Toluidina.  Se les denomina gránulos metocromicos por que los gránulos tenidos a menudo adquieren coloraciones diferentes de las coloraciones nativas.  Se activan por enlace cruzado de receptores de Fc de IgE de alta afinidad (igual que los basofilos los cuales circulan en la sangre a ↓ cantidades) y por otros estímulos tales como; componentes del complemento (C5a y C3a anafilotoxina).  Otro secretagogo de este incluyen citocinas del macrófago (IL-8), codeína, morfina, adenosina, melitina y estímulos físicos. La reacción inmediata esta mediada por anticuerpos IgE y la cual sigue los siguientes pasos:  Células B secretadoras de IgE se diferencian en células B vírgenes cual depende de la actividad de las células T colaboradoras CD4+ el tipo TH2.  TH2 son el punto central de la entrada de la patogenia de la hipersensibilidad tipo I.  El primer paso en la síntesis de IgE es la presentación de l antígeno a las células TCD4+ virgen por células dendríticas.  En respuesta al antígeno y otros estímulos (citocinas) las células T se diferencian en células TH2 y estas producen un conjunto de citocinas (IL-4 para la conversión de células B productoras de IgE y para mantener el desarrollo de las células TH2, IL-5 la mas potente en la activación de los eosinofilos por que son efectores en esta hipersensibilidad e IL-13 promueven la producción de IgE y actúan sobre las células epiteliales para estimular la secreción de moco) ante un encuentro subsiguiente con el antígeno.  Mastocitos (y basofilos) que tienen alta afinidad para la porción Fc de la IgE que responden al alérgeno especifico tiene lugar una serie de reacciones que libera diversos mediadores responsable de la expresión clínica de esta hipersensibilidad inmediata. Los pasos de esta secuencia es:  Antígeno (alérgeno) se une a los anticuerpos de IgE previamente unido a los mastocitos.  Se establece un enlace cruzado de IgE y de sus receptores IgE Fc subyacentes.  La formación de puentes entre las moléculas de IgE activa las vías de traduccion de señal la cual inicia 2 procesos paralelos e independiente:  Desgranulacion del mastocito con carga de mediadores preformados (primarios):  Aminas biogenas: la mas importantes es la histamina produce intensa contracción del musculo liso (espasmo), ↑ permeabilidad vascular, ↑ de las secreciones por las glándulas nasales, bronquiales y gástricas, edema  Enzimas: contenidas en la matriz de los gránulos e incluyen proteasa neutra (quinasa y triptasa) y varias hidrolasas acidas. Las enzimas producen daño tisular y dan lugar a la producción de cininas y componentes activados del complemento (C3a).  Proteoglucanos: incluyen heparina un anticoagulante y condritin sulfato. Sirven para empaquetar y almacenar mediadores en los gránulos.  Síntesis de Novo y la liberación de mediadores secundarios los cuales incluyen 2 clases de compuestos:

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Resumen de al acción de los mediadores en hiper tipo I Acción Vasodilatación e hipersensibilidad

Espasmos del musculo Liso Infiltración celular

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Lipidicos: se produce por la reacción secuencial en la membrana de los mastocitos y da lugar a la activación de la fosfolipasa A2, enzima que actúa sobre los fosfolipidos de membrana para producir acido araquidónico el cual da origen a mediadores por diferentes vías:  la vía de la ciclooxigenasa: Prostaglandinas; produce broncoespasmo y ↑ de la secreción mucosa.  la vía de la 5- lipooxienasa: Leucotrienos: los C4 y D4 son los más vasoactivas y espasmogenico, mas activo que la histamina en el ↑ de la permeabilidad y contracción, edema. El Leucotrineo B4 es muy quimiotactico de neutrofilos, eosinofilos y monocitos.  PAF; no producto del acido aranquidonico sino de la fosfolipasa A2) agregación plaquetaria, liberación de histamina, broncoespasmo, hiperpermeabilidad vascular y vasodilatación. Es quimiotáctico para neutrofilos y eosinofilos. Importante en la iniciación de la respuesta de la fase tardía para activar y reclutar células Citocinas: importante en la fase tardía para reclutar y activar células. Algunas citocinas son: TNF, IL_1, IL-3, IL-4, IL-6, GM-CSF, MIP-1alfa y MIP-1 beta. Causan daño en la célula epitelial. Entre las células reclutadas por quimioquinas y eotaxinas las más importantes son los eosinofilos y estos activados producen leucotrienos C4 y PAF y activan mastocitos. Las células reclutadas amplifican y mantienen la respuesta inflamatoria sin exposición adicional al antígeno desencadenante. Mediador Histamina , PAF, Leucotrienos C4, D4, E4, Proteasas nutras que activan complemento y cininas, Prostaglandinas D2 Luecotrienos C4, D4, E4, Histamina, Prostaglandinas, PAF Citocinas (TNF), leucotrienos B4, Factor quimiotactico de eosinofilos y nuetrofilos, PAF

La susceptibilidad a las reacciones inmediata esta determinada genéticamente. Atopia no es una enfermedad se refiere a una predisposición para desarrollar rxn de hipersensibilidad inmediata localizadas ante una variedad de alérgenos inhalados e ingeridos. Individuos atópicos tienden a tener niveles superiores de IgE séricas y mas células TH2 productoras de IL-4. Hay diversos fenotipos asociados a la atopia, ejemplo el doble pliegue en el parpado, no todos los que tienen doble pliegue son atópicos, pero no todos los atópicos tienen doble pliegue. Imágenes:  De eccema atópico: enrojecimiento, eritema en la piel con aspecto rugoso y húmedo. Aumento de espesor del epitelio (acantosis) e hiperqueratosis. Todo esto es producido por el rascado ya que el eccema atópico lo que produce es una urticaria, lo que provoca que el individuo se rasque. Su génesis: tengo a nivel local desgranulación de mastocitos que me

produce una mini-urticaria, pero que me produce picor y esto hace que me rasque. Esta producido por hipersensibilidad tipo I y en menor medida por tipo III.  De eccema de contacto: no tiene nada que ver con Rx de hipersensibilidad tipo I sino tipo IV. El sistema inmune esta normal.  Ejemplo de afección de la enfermedad mediada por IgE:  Anafilaxia sistémica:  Caracterizada por shock vascular, edema extenso y dificultad para respirar.  Puede ocurrir por la administración de proteínas, hormonas, enzimas, polisacáridos y fármacos (penicilina).  La gravedad del trastorno varía con el nivel de sensibilización.  Un ejemplo de reacciones locales de hipersensibilidad inmediata es la alergia atópicas ante alérgenos ambientales, polen, caspa de animales, polvo de casa.  Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (Tipo II): P. 214  Esta mediada por anticuerpos dirigidos contra antígenos presentes en las superficies celulares o en la matriz extracelular.  Los determinantes antigénicos pueden ser intrínsecos de la matriz o de la membrana celular o adoptar la forma de antígeno exógeno.  Se esquematizan 3 mecanismos diferentes dependientes de anticuerpos implicados en este tipo de reacción en la cual se emplean sistema de complemento y fagocitosis:  Opsonizacion y Fagocitosis mediada por el complemento y receptor Fc (común y habitual):  Anticuerpos se depositan en superficies de células que activan el complemento (anticuerpos IgM o IgG).  La activación del complemento genera subproductos (C3b y C4b) que se depositan sobre la superficie de las células y son reconocidas por los fagocitos que expresan receptores para estas proteínas. Células opsonizadas por IgG son reconocidas por los receptores fagociticos de Fc.  El resultado neto es la fagocitosis de células opsonizadas y su destrucción.  La activación del complemento sobre las células también conduce a la formación de complejos de ataque a la membrana que rompen la integridad de esta preformando agujeros a través de la bicapa lipídica produciendo lisis osmótica de las células.  A partir de estas opsoninas se va a producir la unión al fagocito a través de dos vías: 1- la unión de ese anticuerpo y 2- a través de los receptores para la fracción Fc.  La destrucción mediada por anticuerpo también puede ocurrir por el proceso denominado Citotoxicidad Celular dependiente de Anticuerpo (CCDA): no implica fijación del complemento pero se requiere la cooperación de leucocitos. La CCDA puede estar mediada por monocitos, neutrofilos, eosinofilos y células NK. En la mayoría de los casos esta implicada la IgG pero en la citotoxicidad mediada por eosinofilos contra parásitos se utiliza IgE.  Clínicamente la destrucción celular mediada por anticuerpos y fagocitosis ocurre en las siguientes rxn:  Reacciones Transfusionales: células de un donante incompatible rxn y quedan opsonizadas por anticuerpos preformados en el huésped.  Eritoblastosis Fetal: existe diferencia antigénica entre la madre y el feto y anticuerpos de la clase IgG de la madre cruzan la placenta y producen destrucción de los hematíes.  Anemia hemolítica, agranulocitosis y trombocitopenia autoinmunitarias: individuos producen anticuerpos frente a sus propias células sanguíneas y se destruyen.  Ciertas rxn a agentes químicos: se producen anticuerpos que rxn contra el agente químico que puede estar unido a la superficie de los eritrocitos.

 Inflamación mediada por complemento y receptor Fc:  Es cuando los anticuerpos se deposita en los tejidos extracelulares como membranas basales y matriz esto se debe a inflamación.  Anticuerpos depositados activan el complemento y generan subproductos, C5a y en menor cantidad C4a y C3a, que reclutan neutrofilos y monocitos.  Los leucocitos se activan, producen liberación de sustancias lesivas como enzimas e intermediarios de oxigeno reactivo y el resultado es el daño de los tejidos.  Clínicamente la inflamación mediada por anticuerpos es el mecanismo responsable de lesión tisular en:  Glomerulonefritis: hay una bacteria que queda atrapada en el glomérulo, y cuando produzco anticuerpos contra esta bacteria, a nivel local del glomérulo se produce una reacción inflamatoria, se activa el complemento, llegan neutrófilos y estos intentan comerse la bacteria liberando enzimas, radicales libres… y empieza a destruirse el glomérulo.  Rechazo vascular en injertos  Disfunción Celular Mediada Por Anticuerpos:  Es cuando los anticuerpos dirigidos contra los receptores de superficie celular dificultan o alteran la función sin producir lesión celular ni inflamación. En clínica se puede ver en :  Miastenia Gravis: anticuerpos reactivos frente a los receptores de acetilcolina en las placas motoras de los músculos esqueléticos dificultan la transmisión neuromuscular y se produce debilidad muscular  Pénfigo Vulgar: anticuerpos contra desmosomas alteran las uniones intercelulares en la epidermis dando lugar a la formación de vesículas en la piel. En una foto lo que se vio fue: que se rompen las uniones entre los queranocitos y dentro de la epidermis habrá un agujero. Para l Dx se debe encontrara anticuerpos dentro de los queranocitos (IgG) alrededor de ellos. También se le conoce como ampollas intradérmicas.  Enfermedad de Graves: inverso del pénfigo vulgar, hay estimulación de la función celular mediada por anticuerpos. Los anticuerpos contra el receptor de la hormona estimulante de la tiroides de las células epiteliales tiroideas estimulan estas células dando lugar a un hipertiroidismo (TSH bajo y T3 y T4 alto). El problema esta en que los receptores para TSH son muy parecidos a los receptores para la porción Fc de cualquier antígeno. Esto le crea una confusión, la cual estimula a los receptores de TSH y no a los de la porción Fc.  Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (Tipo III): P.215  Los complejos antígeno-anticuerpo producen lesión tisular induciendo inflamacion en los sitios en que se depositan.  La rxn toxica se inicia cuando el ag se combina con el anticuerpo dentro de la circulación (inmunocomplejos circulantes) y estos se depositan en las paredes de los vasos o los complejos se forman en las zonas extravasculares donde el antígeno puede haberse depositado previamente (inmunocomplejos in situ).  La formación de ag-anticuerpo en la circulación no indica presencia de enfermedad sino un mecanismo de eliminar el ag.  Dos tipos generales de ag producen lesión por inmunocomplejos:  El antígeno exógeno: proteína, bacteria o virus  Antígenos endógenos: individuo produce anticuerpos contra componentes propios que pueden ser antígenos circulantes en la sangre o componentes antigénico de las propias células.

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Enfermedades por inmunocomplejos pueden ser:  Generalizadas: si los inmunocomplejos se forman en la circulación y se depositan en muchos tejidos.  Localizadas; en órganos concretos tales como riñón (glomerulonefritis), articulaciones (artritis).

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Enfermedades mediadas por inmunocomplejos:

Enfermedad Lupus Eritematoso Sistémico Polioartritis Nodosa Glomerulonefritis Postestreptococica Glomerulonefritis Aguda Artritis Reactiva Reacción de Arthus (enf. Local) Enfermedad Del Suero

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Antígeno im...