Cap 01 - Capitulo 1 - Robbins Patologia Básica9 PDF

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Capitulo 1...

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1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte Introducción a la patología Introducción: respuestas celulares frente al estrés y los estímulos nocivos Adaptaciones del crecimiento y la diferenciación celulares Hipertrofia Mecanismos de la hipertrofia Hiperplasia Hiperplasia fisiológica Hiperplasia patológica Mecanismos de la hiperplasia Atrofia Mecanismos de la atrofia Metaplasia Mecanismos de la metaplasia Introducción a las lesiones y la muerte celular Causas de lesión celular Alteraciones morfológicas en las lesiones celulares Lesiones reversibles Necrosis Patrones de necrosis tisular Mecanismos de lesión celular Depleción del ATP Lesión mitocondrial Entrada de calcio y pérdida de la homeostasis del calcio

© 2010. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo) Defectos en la permeabilidad de la membrana Lesiones del ADN y las proteínas Correlaciones clínico-patológicas: ejemplos seleccionados de lesión celular y necrosis Lesión isquémica e hipóxica Mecanismos de las lesiones celulares por isquemia Lesión por isquemia-reperfusión Lesiones por sustancias químicas (tóxicos) Apoptosis Causas de la apoptosis Apoptosis en situaciones fisiológicas Apoptosis en situaciones patológicas Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis Características bioquímicas de la apoptosis Mecanismos de la apoptosis La vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis La vía extrínseca (iniciada por los receptores de muerte) de la apoptosis La fase de ejecución de la apoptosis Eliminación de las células muertas Correlaciones clínico-patológicas: apoptosis en la salud y la enfermedad Ejemplos de apoptosis Trastornos asociados a una desregulación de la apoptosis Autofagia

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CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte

Acumulaciones intracelulares Lípidos Esteatosis (cambio graso) Colesterol y ésteres de colesterol Proteínas Cambio hialino Glucógeno Pigmentos

Introducción a la patología La patología es el estudio (logos) de la enfermedad (pathos). De forma más específica, esta disciplina se encarga del estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales que subyacen a la enfermedad en las células, tejidos y órganos. La patología utiliza herramientas moleculares, microbiológicas, inmunológicas y técnicas morfológicas para tratar de explicar los motivos y las consecuencias de los signos y los síntomas que presentan los pacientes, al tiempo que aporta una base racional para la asistencia clínica y el tratamiento. Por tanto, sirve como un puente entre las ciencias básicas y la medicina clínica, y es la base científica de toda la medicina. Tradicionalmente, el estudio de la patología se divide en patología general y patología sistémica. La primera se ocupa de las reacciones de las células y tejidos frente a estímulos anormales y defectos hereditarios, que son las causas fundamentales de las enfermedades. La segunda analiza las alteraciones de órganos y tejidos especializados, responsables de los trastornos que sufren estos órganos. En este libro analizamos, en primer lugar, los principios de la patología general y, a continuación, se abordan procesos patológicos específicos que afectan a determinados órganos y sistemas. Los cuatro aspectos de un proceso patológico que forman el núcleo de la patología son su causa (etiología), los mecanismos de aparición (patogenia), las alteraciones bioquímicas y estructurales que provocan en las células y órganos del cuerpo (cambios morfológicos y moleculares) y las consecuencias funcionales de estos cambios (manifestaciones clínicas). Etiología o causa. El concepto de que determinados síntomas anormales o enfermedades son «causados» procede de los primeros historiadores reconocidos. Los arcadios (2.500 a. C.) consideraban que la enfermedad era responsabilidad del propio paciente (por sus pecados) o los efectos de agentes externos, como malos olores, frío, espíritus malignos o dioses.1 Ahora se sabe que existen dos grandes grupos de factores etiológicos: genéticos (es decir, mutaciones hereditarias y variantes de genes relacionadas con la enfermedad o polimorfismos) o adquiridos (es decir, infecciosos, nutricionales, químicos, físicos). La idea de que un agente etiológico es el responsable de la enfermedad, que surgió a partir del estudio de las infecciones y de los trastornos monogénicos, no se puede aplicar a la mayor parte de las enfermedades. De hecho, los trastornos más frecuentes, como la aterosclerosis o el cáncer, son multifactoriales y se producen por efecto de diversos estímulos externos, que actúan sobre un individuo susceptible a nivel genético. La contribución relativa de la susceptibilidad heredada y los factores externos varía según el cuadro. Patogenia. La patogenia es la secuencia de acontecimientos que constituyen la respuesta de las células o tejidos ante un agente etiológico, desde el estímulo inicial a la expresión final de la enfermedad. El estudio de la patogenia sigue siendo uno de los campos más im-

Pigmentos exógenos Pigmentos endógenos Calcificación patológica Calcificación distrófica Calcificación metastásica Envejecimiento celular

portantes de la patología. Incluso cuando se conoce la causa inicial (p. ej., infección o mutación), suele estar muy alejada de la expresión de la enfermedad. Por ejemplo, para comprender la fibrosis quística no sólo se debe conocer el gen defectuoso y su producto, sino también los acontecimientos morfológicos y bioquímicos que culminan en la aparición de los quistes y la fibrosis en los pulmones, páncreas y otros órganos. De hecho, a lo largo de esta obra veremos que la revolución molecular ha permitido identificar los genes mutantes responsables de un gran número de enfermedades y que se ha mapeado todo el genoma humano. Sin embargo, las funciones de las proteínas que codifican y la forma de inducir enfermedad de las mutaciones (es decir, la patogenia) no están todavía aclaradas. Los avances tecnológicos están permitiendo cada vez más vincular las alteraciones moleculares específicas con las manifestaciones de las enfermedades y emplear estos conocimientos para el diseño de nuevas aproximaciones terapéuticas. Por este motivo, el estudio de la patogenia nunca ha sido tan excitante a nivel científico ni tan importante para la medicina. Cambios moleculares y morfológicos. Los cambios morfológicos son las alteraciones estructurales de tejidos o células que caracterizan a una enfermedad o permiten diagnosticar un proceso etiológico, La práctica de la patología diagnóstica se basa en identificar la naturaleza y la progresión de las enfermedades mediante el estudio de los cambios morfológicos y las alteraciones químicas en los pacientes. De un modo más reciente, se han evidenciado cada vez más las limitaciones de la morfología para el diagnóstico de las enfermedades y el campo de la patología diagnóstica ha incorporado aspectos de la biología molecular y la inmunología para el análisis de los procesos patológicos. Este cambio resulta especialmente espectacular en el campo de los tumores; los cánceres de mama que parecen idénticos a nivel morfológico evolucionan de formas muy distintas y tienen unas respuestas terapéuticas y un pronóstico totalmente distinto. El análisis molecular mediante algunas técnicas, como las micromatrices de ADN (v. capítulo 5), ha empezado a mostrar diferencias genéticas, que permiten predecir el comportamiento de estos tumores y su capacidad de respuesta a distintos tratamientos. Este tipo de técnicas se están empleando cada vez más para ampliar e incluso sustituir a los análisis morfológicos tradicionales. Alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas. El resultado final de las alteraciones genéticas, bioquímicas y estructurales de las células y tejidos son alteraciones funcionales, que son responsables de las manifestaciones clínicas (signos y síntomas) de la enfermedad y también condicionan su evolución (comportamiento clínico y evolución). Todas las formas de enfermedad empiezan con alteraciones moleculares o estructurales en las células, concepto que fue introducido por Rudolf Virchow, el padre de la patología moderna, durante el siglo xix. Por tanto, empezaremos a plantear la patología como el estudio de las causas, mecanismos y las correlaciones morfológicas y bioquímicas de

CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte

la lesión celular. Las lesiones de las células y de la matriz extracelular son responsables de las lesiones de tejidos y órganos, que determinan los patrones morfológicos y clínicos de las enfermedades.

CÉLULA NORMAL (homeostasis)

Estrés

Introducción: respuestas celulares frente al estrés y los estímulos nocivos La célula normal sólo puede disponer de un rango limitado de funciones y estructuras según su situación metabólica, diferenciación y especialización; según las limitaciones impuestas por las células vecinas; y por la disponibilidad de sustratos metabólicos. A pesar de ello, se puede adaptar a las necesidades fisiológicas, manteniendo un estado de equilibrio llamado homeostasis. Las adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles ante situaciones de estrés fisiológico más graves y ante algunos estímulos patológicos, durante los cuales se deben conseguir nuevos estadios de equilibrio, modificados, que permitan a la célula sobrevivir y seguir funcionando (fig. 1-1 y tabla 1-1). La respuesta adaptativa puede ser un aumento del tamaño de las células (hipertrofia) y de su actividad funcional; un aumento del número de células (hiperplasia); una reducción del tamaño y la actividad metabólica de las células (atrofia); o un cambio del fenotipo de las células (metaplasia). Cuando se elimina el estrés, las células podrán recuperar su estado inicial sin sufrir ninguna secuela perniciosa. Si se superan los límites de las respuestas adaptativas o las células se exponen a agentes lesivos o estrés, quedan privadas de nutrientes esenciales o se comprometen por mutaciones que afectan a elementos esenciales de las mismas, se produce una serie de acontecimientos que se denominan lesión celular (v. fig. 1-1). La lesión celular es reversible hasta un cierto punto, aunque si persiste el estímulo o tiene suficiente intensidad desde el comienzo, las células acaban sufriendo una lesión irreversible y al final se produce la muerte celular. La adaptación, las lesiones reversibles y la muerte celular pueden ser estadios de alteración progresiva tras distintos tipos de agresión. Por ejemplo, cuando aumentan las cargas hemodinámicas, el músculo cardíaco aumenta de tamaño, una forma de adaptación, e incluso puede sufrir lesiones. Si el aporte de sangre al miocardio queda comprometido o resulta inadecuado, el músculo experimenta, en primer lugar, una lesión reversible, que se traduce en determinados cambios citoplasmáticos (se describen a continuación). Al final, las células experimentan lesiones irreversibles y mueren (fig. 1-2).

ADAPTACIÓN

LESIÓN REVERSIBLE

Estímulo nocivo

Leve, transitoria

LESIÓN CELULAR

Incapacidad de adaptación

Grave, progresiva LESIÓN IRREVERSIBLE

NECROSIS

MUERTE CELULAR

APOPTOSIS

FIGURA 1-1 Estadios de la respuesta celular frente al estrés y los estímulos nocivos.

La muerte celular, que es la consecuencia final de una lesión celular progresiva, es uno de los acontecimientos más importantes en la evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Se debe a diversas causas, incluida la isquemia (reducción del flujo), las infecciones y las toxinas. La muerte celular es un proceso fundamental y normal durante la embriogenia, el desarrollo de los órganos y el mantenimiento de la homeostasis. Se describen dos vías fundamentales para la muerte celular, la necrosis y la apoptosis. La privación de nutrientes activa una respuesta celular adaptativa, llamada autofagia, que puede culminar también con la muerte celular. Se comentarán de forma detallada estas formas de muerte celular en este mismo capítulo. El estrés de distintos tipos pueden provocar cambios en las células y tejidos distintos de las adaptaciones típicas, la lesión celular y la muerte (v. tabla 1-1). Las alteraciones metabólicas de las células y las lesiones crónicas subletales pueden asociarse a la acumulación intracelular de una serie de sustancias, como proteínas, lípidos e hidratos de carbono. Se suele depositar calcio en los focos de muerte

TABLA 1-1 Respuestas celulares frente a las lesiones © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito

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Naturaleza de los estímulos lesivos

Respuesta celular

ALTERACIONES DE LOS ESTÍMULOS FISIOLÓGICOS; ALGUNOS ESTÍMULOS LESIVOS NO LETALES

ADAPTACIONES CELULARES

• Aumento de la demanda, aumento de la estimulación (p. ej., por factores de crecimiento, • Hiperplasia, hipertrofia hormonas) • Disminución de los nutrientes, menor estimulación • Atrofia • Irritación crónica (física o química) • Metaplasia MENOR APORTE DE OXÍGENO: LESIÓN QUÍMICA; INFECCIÓN MICROBIANA

LESIÓN CELULAR

• Aguda y transitoria • Progresiva y grave (incluida la lesión del ADN)

• Lesión reversible aguda Edema celular, cambio graso • Lesión irreversible → muerte celular Necrosis Apoptosis

ALTERACIONES METABÓLICAS, GENÉTICAS O ADQUIRIDAS; LESIONES CRÓNICAS

ACUMULACIONES INTRACELULARES; CALCIFICACIÓN

LESIONES SUBLETALES ACUMULADAS A LO LARGO DE LA VIDA

ENVEJECIMIENTO CELULAR

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CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte

Miocito normal

Respuesta de adaptación al aumento de la carga

Lesión celular

Miocito con lesiones reversibles

Miocito adaptado (hipertrofia)

Muerte celular

FIGURA 1-2 Relación entre las células miocárdicas normales, adaptadas, y lesiones reversibles y muertas. La adaptación celular es la hipertrofia del miocardio (inferior izquierda) causada por el aumento del fl ujo sanguíneo que necesita un mayor esfuerzo mecánico por parte de las células miocárdicas. Esta adaptación condiciona un engrosamiento de la pared ventricular izquierda hasta superar 2 cm (normal 1-1,5 cm). En el miocardio con lesiones reversibles (ilustrado de forma esquemática, derecha) se reconocen en general efectos exclusivamente funcionales, sin cambios macroscópicos evidentes ni tampoco microscópicos. En la muestra con necrosis, un tipo de muerte celular (inferior derecha), la zona clara de la parte posterolateral del ventrículo izquierdo corresponde a un infarto agudo de miocardio secundario a una reducción del flujo sanguíneo (isquemia). Los tres cortes transversales del corazón se han teñido con cloruro de trifeniltetrazolio, un sustrato enzimático que tiñe el miocardio viable de rojo. La falta de tinción se debe a la pérdida de enzimas tras la muerte celular.

celular, con la consiguiente calcificación patológica. Por último, el proceso normal del envejecimiento se asocia a cambios característicos en las células a nivel morfológico y funcional. En este capítulo se analiza la adaptación a las situaciones de estrés de las células y luego las causas, mecanismos y consecuencias de las distintas formas de daño celular agudo, incluidas las lesiones celulares reversibles y la muerte celular. Al final se comentarán tres procesos más que afectan a las células y tejidos: las acumulaciones intracelulares, la calcificación patológica y el envejecimiento celular.

Adaptaciones del crecimiento y la diferenciación celulares Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño, fenotipo, actividad metabólica o las funciones de las células en respuesta a los cambios de su entorno. Estas adaptaciones pueden adoptar diversas formas. HIPERTROFIA Hipertrofia es el aumento del tamaño de las células, que determina un aumento del tamaño del órgano. Los órganos hipertrofiados no tienen células nuevas, sino más grandes. El incremento del tamaño de las células se debe a la síntesis de más componentes estructurales

de las mismas. Las células que son capaces de dividirse pueden responder ante el estrés con hiperplasia (se describe más adelante) e hipertrofia, mientras que las células incapaces de dividirse (p. ej., las fibras miocárdicas) sólo pueden aumentar su masa tisular mediante hipertrofia. En muchos órganos la hiperplasia y la hipertrofia pueden coexistir y contribuir ambas al aumento del tamaño. La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica, y se debe a un aumento de las exigencias funcionales o la estimulación por hormonas o factores de crecimiento. Las células musculares estriadas del corazón y los músculos esqueléticos tienen una capacidad de división limitada y responden al aumento de las exigencias metabólicas, principalmente con una hipertrofia. El estímulo más habitual para la hipertrofia muscular es el aumento del esfuerzo. Por ejemplo, los prominentes músculos de los culturistas que se dedican a levantar pesas se deben al aumento de tamaño de las fibras musculares individuales en respuesta al aumento de las demandas. En el corazón, el estímulo responsable de la hipertrofia suele ser una sobrecarga hemodinámica crónica, que se puede deber a la hipertensión o una enfermedad valvular (v. fig. 1-2). En ambos tipos tisulares las células musculares sintetizan más proteínas y aumenta el número de filamentos musculares. Esto incrementa la fuerza que cada miocito puede generar, y de este modo incrementa la potencia y capacidad de trabajo del músculo en su conjunto. El crecimiento masivo del útero de forma fisiológica durante el embarazo es un buen ejemplo de aumento del tamaño de un órgano inducido por las hormonas y que se debe fundamentalmente a la

CAPÍTULO 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte

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FIGURA 1-3 Hipertrofia fi siológica del útero durante el embarazo. A. Aspecto macroscópico del útero normal (derecha) y del útero grávido (extirpado por una hemorragia posparto) (izquierda). B. Células musculares lisas fusiformes pequeñas de un útero normal, comparadas con las células grandes y rechonchas de un útero grávido (C), al mismo aumento.

hipertrofia de las fibras musculares (fig. 1-3). Este aumento de tamaño celular se estimula por la acción de las hormonas estrogénicas sobre los receptores de estrógenos de las células musculares lisas, lo que determina un aumento de la síntesis de proteínas en las mismas y un incremento del tamaño celular. Aunque la idea tradicional es que el músculo cardíaco y esquelético de los adultos no puede proliferar y que su aumento de tamaño se debe de forma exclusiva a la hipertrofia, cada vez se están reuniendo más pruebas de que incluso estos tipos celulares pueden realizar cierta proliferación y repoblarse a partir de precursores, además de sufrir hipertrofia (v. capítulo 3).2

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Mecanismos de la hipertrofia La hipertrofia es consecuencia de un aumento de la producción de proteínas celulares. Gran parte de nuestros conocimientos sobre la hipertrofia dependen de los estudios sobre el corazón.La hipertrofia se puede inducir por las acciones coordinadas de los sensores mecánicos (que se activan por el aumento de la carga de trabajo), los factores de crecimiento (incluidos TGF-␤, el factor de crecimiento parecido a la insulina [IGF-1], el factor de crecimiento fibroblástico) y los agentes vasoactivos (como los agonistas ␣-adrenérgicos, endotelina 1 y angiotensina II). De hecho, los propios sensores mecánicos inducen la producción de los factores de crecimiento y agonistas (fig. 1-4).3-5 Estos estímulos actúan de forma coordinada para aumentar la síntesis de las proteínas musculares responsables de la hipertrofia. Las dos vías bioquímicas más importantes implicadas e...