Capitulo 18 DE PATOLOGIA PDF

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CAPITULO 18: HÍGADO Y VÍAS BILIARES HÍGADO La histopatología del hígado se suele explicar sobre la base de una arquitectura lobulillar; los hepatocitos se organizan en placas y entre estas se encuentran sinusoides vasculares; la sangre atraviesa los sinusoides y sale hacia las venas hepáticas, los s...

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CAPITULO 18: HÍGADO Y VÍAS BILIARES HÍGADO La histopatología del hígado se suele explicar sobre la base de una arquitectura lobulillar; los hepatocitos se organizan en placas y entre estas se encuentran sinusoides vasculares; la sangre atraviesa los sinusoides y sale hacia las venas hepáticas, los sinusoides están recubiertos por células endoteliales fenestradas y están separados de los hepatocitos por el espacio de Disse, y se encuentran equipados con células de Kupffer, las cuales pueden absorber y destruir partículas foráneas que entran a los sinusoides. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA Las enfermedades mas importantes del hígado son las hepatitis víricas, la hepatopatía alcohólica, el hígado graso no alcohólico (HGNA) y el carcinoma hepatocelular; también se produce daño hepático por una descompensación cardiaca, es susceptible a agentes nocivos metabólicos, tóxicos, microbianos, circulatorios y neoplásicos. Patrones de las lesiones hepáticas Las respuestas del hígado a las lesiones es casi siempre igual independiente de la causa de la lesión; las respuestas son: degeneración de los hepatocitos y acumulaciones intracelulares, necrosis y apoptosis de los hepatocitos, inflamación, regeneración y fibrosis. Insuficiencia hepática Puede ser el resultado de una destrucción masiva del hígado y representa la etapa terminal del daño crónico; la insuficiencia hepática aparece luego de haber perdido entre el 80 y el 90% de la capacidad funcional hepática; las alteraciones que causan insuficiencia hepática se clasifican en tres categorías: 1. Insuficiencia hepática aguda: Cuando se asocia a la encefalopatía en 6 meses después del diagnostico inicial, recibe el nombre de fulminante cuando la encefalopatía aparece a las 2 semanas, y subfulminante cuando la encefalopatía aparece a los 3 meses siguientes al inicio de la ictericia; la insuficiencia hepática se debe a una necrosis hepática masiva principalmente producida por fármacos (paracetamol) o toxinas. 2. Hepatopatía crónica: Vía más frecuente de la insuficiencia hepática, es el punto final de una hepatitis crónica que termina en cirrosis. 3. Disfunción hepática sin necrosis evidente: Los hepatocitos pueden ser viables pero son incapaces de efectuar su función, esto ocurre por ejemplo en la intoxicación con tetraciclinas y la esteatosis hepática aguda en el embarazo. Características clínicas: los signos clínicos son consecuencia del fracaso de los hepatocitos para realizar sus funciones homeostasicas; la ictericia es casi invariable, la hipoalbuminemia que predispone al edema periférico y la hiperamonemia que tiene un importante papel en la disfunción cerebral, el paciente con insuficiencia hepática tiene un olor característico descrito como mohoso o agridulce, hay un deterioro en el metabolismo de los estrógenos y se evidencia un hiperestrogenemia que causa eritema palmar, en los hombre la hiperestrogenemia provoca hipogonadismo y ginecomastia; se desarrolla una coagulopatia por la falta de producción de alguno factores de coagulación. La insuficiencia hepática es potencialmente mortal porque con el deterioro de la función hepática los pacientes son muy susceptibles a desarrollar encefalopatía y fracaso de múltiples órganos y sistemas:  Encefalopatía hepática: trastornos de la conciencia que varían entre cambios del comportamiento sutiles a confusión y estupor incluso coma y muerte, rigidez, hiperreflexia y asterixis; se asocia a hiperamonemia.  Síndrome hepato-renal: aparición de una insuficiencia renal sin relación anatomofisiologica alguna.  Síndrome hepato-pulmonar: se caracteriza por la triada clínica de la hepatopatía crónica, hipoxemia (por ausencia de un flujo constante) y dilataciones vasculares intrapulmonares; los pacientes presentan una desaturacion cuando cambia de la posición en decúbito a la bipedestación. Cirrosis Las causas más importantes de la cirrosis son el abuso del alcohol, la hepatitis vírica y la esteatohepatitis alcohólica; la cirrosis se caracteriza morfológicamente por: tabique fibrosos en

puente o en forma de bandas delicadas que une los espacios porta entre si y los espacios porta con las venas hepáticas terminales; los nódulos parenquimatosos que contienen los hepatocitos rodeados por la fibrosis y es consecuencia de los ciclos de regeneración y cicatrización y por la alteración de la arquitectura hepática, es decir, la lesión parenquimatosa y la fibrosis consecuente que se riegan por todo el hígado. Los procesos patogénicos centrales de la cirrosis son la muerte de los hepatocitos, el depósito de matriz extracelular y la reorganización vascular; en el hígado normal el colágeno tipo I y III se encuentra en el espacio porta y el tipo IV en el espacio de Disse, en la cirrosis el tipo I y III se deposita en los espacios de Disse creando espacios fibroticos. La reorganización vascular no consiste en nuevos vasos sino en un redireccionamiento del flujo conectándose los vasos de la región portal con las venas terminales a modo de corto circuito para la sangre procedente del parénquima; el depósito de colágeno en los espacios de Disse se acompaña por la pérdida de fenestraciones de las células endoteliales sinusoidales. El mecanismo predominante es la proliferación de células hepáticas estrelladas y su activación en células altamente fibrogenas, esta se inicia por una serie de cambios que inician con la expresión del factor β de crecimiento derivado de las plaquetas PDGFR-β, las células de Kupffer y los linfocitos liberan quimiocinas y citocinas que modulan la expresión génica de las células estrelladas, a medida que se convierten en miofibroblastos, las células estrelladas liberan factores quimiotacticos y vasoactivos, citocinas y factores de crecimiento, además, los miofibroblastos son contráctiles y su contracción es estimulada por la endotelina 1 (ET1); los estímulos de activación de las células estrelladas tienen varios orígenes: a)inflamación crónica y producción de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 10(IL-10), b)quimiocinas y citocinas de las células de Kupffer, c)respuesta a alteraciones de la matriz extracelular (MEC) y d)por la estimulación directa por toxinas. Características clínicas: la mayoría de los pacientes son asintomáticos hasta ya muy avanzada la enfermedad, suele manifestarse de forma inespecífica con anorexia, pérdida de peso y debilidad muscular y por ultimo una insuficiencia hepática franca; el mecanismo de muerte de los pacientes cirróticos puede ser el desarrollo de un carcinoma hepatocelular, hipertensión portal o una insuficiencia hepática progresiva. Hipertensión portal Esta puede deberse a circunstancias prehepáticas como una trombosis obstructiva, el estrechamiento de la vena porta o la esplenomegalia masiva con aumento del flujo en la vena esplénica; posthepáticas como una insuficiencia cardiaca derecha grave, pericarditis constrictiva y obstrucción en la salida de la vena hepática; la causa intrahepática dominante es la cirrosis y de forma menos frecuente la esquistosomiasis, la degeneración de grasa masiva, las enfermedades granulomatosas difusas (sarcoidosis, tuberculosis, etc.).  Aumento de la resistencia al flujo portal, se debe a la contracción del musculo liso vascular y miofibroblastos así como la alteración del flujo por procesos cicatriciales.  Incremento del flujo sanguíneo venoso portal como consecuencia de la circulación hiperdinamica, este efecto se debe a la vasodilatación arterial principalmente esplácnica. Las cuatro consecuencias clínicas mas importantes de la hipertensión portal son: la ascitis que es la acumulación de exceso de liquido en la cavidad peritoneal detectable cuando se han acumulado 500ml, las derivaciones venosas portosistemicas mediante la dilatación de vasos colaterales y el desarrollo de nuevos vasos aparece derivaciones venosas en cualquier punto donde la circulación sistémica y la portal comparten capilares (cabeza de medusa alrededor del ombligo), esplenomegalia causada por la congestión de larga evolución. Ictericia y colestasis las causas más frecuentes de la ictericia son las sobreproducción de bilirrubina, la hepatitis y la obstrucción del flujo biliar; la bilis hepática tiene dos funciones principales: 1. La emulsión de las grasas de la dieta en la luz intestinal. 2. La eliminación de excesos de colesterol, xenobioticos y de la bilirrubina que no se pueden secretar por la orina. Bilirrubina y formación de la bilis La bilirrubina se debe unir a la albumina para poder transportarse pues es insoluble en soluciones acuosas; la bilirrubina es el producto final de la degradación del hemo:

Hemo + oxigenasa= biliverdina + biliverdina reductasa= bilirrubina Fisiopatología de la ictericia La bilirrubina puede acumularse tanto conjugada como no conjugada; la eritroblastosis fetal genera la acumulación de bilirrubina no conjugada en el cerebro del recién nacido provocando un daño neurológico grave que se conoce como kernicterus. Dos tercios de los materiales orgánicos de la bilis son las sales biliares que se forman por la conjugación de ácidos biliares con taurina o glicina; los ácidos biliares más importantes en el hombre son el cólico y el quenodesoxicolico; la gran mayoría de los ácidos biliares se reabsorben en el intestino y se reutilizan en el hígado. La ictericia aparece cuando se altera el equilibrio entre la producción y la eliminación de la bilirrubina por uno o más de los siguientes mecanismos: 1) producción excesiva, 2) menos captación, 3) deterioro en la conjugación, 4) disminución en la excreción hepatocelular y 5) deterioro del flujo biliar Colestasis Indica una alteración patológica del deterioro de la formación de bilis y del flujo biliar que conduce a la acumulación del pigmento biliar en el parénquima hepático; se puede deber a una obstrucción intra o extra hepática de las vías biliares. PROBLEMAS INFECCIOSOS Hepatitis vírica Las siguientes infecciones viricas sistémicas afectan al hígado: 1.Mononucleosis infecciosa (virus de Epstein Barr) que causa hepatitis leve durante la fase aguda 2. Infección por citomegalovirus, principalmente en recién nacidos o en pacientes inmunodeprimidos 3.Fiebre amarilla. El termino hepatitis vírica se aplica a infecciones hepaticas causadas por un grupo de virus conocidos como virus hepatotropos (virus de hepatitis A,B,C,D y E) VHA Enfermedad benigna y autolimitada que tiene un periodo de incubación de 3 a 6 semanas; es endémico en países de condiciones higienico-sanitarias deficitarias; la enfermedad clínica tiende a ser leve o asintomática y es rara después de la infancia; el VHA es un picornavirus no encapsulado con una hebra de ARN positivo que posee su propio genero Hepatovirus, es una capside eicosaedrica; se disemina por la ingestión de agua y alimentos contaminados y se disemina por heces por lo tanto el contacto con un sujeto infectado o la contaminación fecal-oral explican la mayoría de los casos asi como la propagación por aguas veredales o en lugares de hacinamiento; el anticuerpo IgM especifico aparece en la sangre al iniciarse los síntomas, esta desparece pocos meses después y viene seguida de la aparición de IgG anti VHA que persistirá por años. VHB Produce: 1. Hepatitis aguda con recuperación y desaparición del virus 2. Hepatitis crónica no progresiva 3. Enfermedad crónica progresiva que termina en cirrosis 4. Hepatitis fulminante con necrosis hepática masiva 5. Estado de portador asintomático La hepatopatía crónica inducida por VHB es un precursos importante del desarrollo de carcinoma hepatocelular. Un tercio de la población mundial (2000 millones de personas) se han infectado con el VHB y 400 millones de personas tienen infección crónica. 75% en Asia y borde oeste del océano pacifico. El modo de transmisión depende de la zona geográfica. En regiones de alta prevalencia la transmisión perinatal durante el parto explica el 90% de los casos. En áreas de prevalencia intermedia la transmisión horizontal en la primera infancia es la principal y se produce por cortes y aperturas de la piel o mucosas en niños que están en mucho contacto corporal, en áreas de baja prevalencia las relaciones sexuales sin protección y el abuso de sustancias por via intravenosa son los principales modos de dispersión. Su periodo de incubación es de 4 a 26 semanas, se mantiene en la sangre hasta y durante los episodios activos de hepatitis aguda crónica. Casi todos los casos la infección se da de forma autolimitada y se

resuelve sin tratamiento. El virus pertenece a la flia Hepadnaviridae (virus ADN) hay 8 genotipos. El virón maduro VHB, “la partícula de Dane”, es una partícula esférica de doble capa que mide 42nm y tiene cubierta en su superficie exterior de prot, lípidos y chos que encierra un núcleo electrodenso de 28 nm ligeramente hexagonal, su genoma es ADN circular dicatenario que tiene 3.200 nucleótidos. -HBcAg: antígeno del nucleo de la hepatitis B -HBeAg: antígeno “e” de la hepatitis B (es un transcrito polipeptido de HBcAg) -HBsAg: antígeno de superficie de la hepatitis B (glucoproteinas de la cubierta) tiene 3 proteinas relacionadas: HBsAg grande, HBsAg mediano y HBsAg pequeño. Los hepatocitos infectados pueden dintetizar y segregar cantidades grandes de prots de superficie no infectantes. -Pol: polimerasa -HBx: prot importante para la replicación del virus. Implicada en patogenia del cáncer de hígado en infección por VHB. La evolución se sigue por los marcadores séricos: -HbsAg, que aparece antes de que inicien los síntomas, alcanza su máximo en la enfermedad franca y disminuye después a niveles indetectables de 3 a 6 meses -Anticuerpo anti –HBs aumenta cuando la enfermedad aguda ha pasado y no se detecta durante algunas semanas o varios meses después de que desaparezca el HBsAg. Persiste durante el resto de la vida, por lo que protege. -HBeAg, el ADN del VHB y la ADN polimerasa aparecen en suero poco después que el HBsAg y todos ellos activan la replicación vírica. Si HbeAg persiste indica replicación vírica y probable progresión a hepatitis crónica. Si aparecen anticuerpos anti-HBe muestra que la infección aguda ha alcanzado su máximo y comienza a desaparecer -Anticuerpo IgM anti –HBc se detecta poco antes del inicio de los síntomas justo cuando empiezan a elevarse la concentraciones de aminotransferasas sericas (que indican destrucción el hepatocito), durante un periodo de meses el IgM anti HBc se reemplaza por IgG anti HBc. La respuesta inmune del anfitrión es el principal determinante de la evolución de la infección, una fuerte respuesta de CD4 y CD8 especificos del virus y productoras de Interferon se asocian a resolución dela infección aguda. Se dice que el VHB no causa una lesión directa en el hapatocito pues los portadores crónicos tienen viriones en sus hepatocitos sin signos de lesión celular. El daño del hepatocito se da por la respuesta de los linfocitos T CD8 citotoxicos contra la celula infectada. Se previene mediante vacunación, la vacuna se prepara a partir de HBsAg purificado. VHC Causa importante de hepatopatía en todo el mundo, con aproximadamente 170 millones de personas afectadas. Es la infección crónica de transmisión hematógena mas frecuente de USA. Su progresión a enfermedad crónica se da en la mayoría de los sujetos infectados. Y la cirrosis aparecerá en el 20 a 30% de sujetos con infección crónica por VHC. Factores de riesgo mas frecuentes: -Abuso de sustacias por via intravenosa- 54% -Multiples parejas sexuales- 36% -Haberse sometido a una cirugía en los últimos 6 meses-16% -Lesion por pinchazo con una aguja- 10% -Multiples contactos con una persona infectadas con el VHC- 10% -Relación laboral con medicina u odontología- 1.5% -Desconocido -32% Este virus es miembro de la familia flaviviridae, es ARN monocatenario pequeño y encapsulado. La polimerasa de ARN del VHC (NS5B) es muy variable lo que hace que el virus sea inestable y esto da lugar a múltiples genotipos y subtipos. Dentro de un mismo paciente se pueden encontrar muchas cepas derivadas de la original que le infecto. Las proteínas E2 de la cubierta son diana de anticuerpos anti-VHC pero también son la región mas variable de todo el genoma vírico lo que permite que las cepas de virus que se dan escapen de los anticuerpos. Una característica típica de infección por VHC es que se dan brotes reiterados de daño hepático como resultado de reactivación de una infección preexistente o la aparición de una cepa endógena que acaba de mutar. Periodo de incubación: varía de 2 a 26 semanas con una media de entre 6 y 12semanas. En el 85% de

los sujetos la evolución de la infección aguda es asintomática. El ARN del VHC es detectable en sangre durante1 a 3 semanas lo que coincide con las elevación de las transaminasas séricas. Los anticuerpos anti-VHC surgen después de 3 a 6 semanas. Las rptas inmunes fuertes relacionadas con linfocitos T CD4 Y CD8 se asocian a infecciones autolimitadas. Las principales manifestaciones son la infección persistente y la hepatitis crónica, la cirrosis puede desarrollarse de 5 a 20 años después de la infección aguda. El VHC puede inhibir activamente la rpta celular mediada por Interferon. Una de las características clínicas es la elevación episódica de aminotransferasas séricas con periodos intercurrentes normales. Es raro que se de la insuficiencia hepática fulminante. VHD Virus de la hepatitis D (VHD) es un virus único de ARN que depende de su ciclo vital sobre un VHB. La infección con VHD surge de las sgtes situaciones: * Coinfección aguda: se da después de exposición al suero que contenga VHD y VHB simultáneamente, primero se tiene que establecer el VHB para proporcionar el HBsAG que se necesita para que se desarrollen los viriones del VHD. Clínicamente es indistinguible de la hepatitis B aguda y por lo general es autolimitada, cuando se elimina VHB se elimina también VHD *Superinfección: Se produce cuando un portador crónico del VHB se expone a VHD, esto da lugar a la aparición de la enfermedad de 30 a 50 días mas tarde. Se puede presentar como una exacerbación de hepatitis crónica B preexistente. La infección crónica por VHD se presenta en el 80 a 90% de estos pacientes. *Infección latente independiente de virus colaboradores: se da en trasplante de hígado. El VHD se detecta en el núcleo de células del hígado pocas horas después del trasplante. Mundialmente se estiman 15 millones de sujetos infectados. El VHD es una particula de doble cubierta de 35 nm que en el microscopio electrónico tiene el aspecto de la particula de Dane del VHB, tienen HDag (antígeno delta) recubiertas por HBsAg. El ARN del VHD se detecta en sangre e hígado inmediatamente antes y en los primeros días de la enfermedad sintomática aguda. La igM anti-VHD es el indicador mas fiable de exposición reciente al VHD. VHE El virus dela Hepatitis E (VHE) es una infección de transmisión entérica por el agua que se presenta principalmente en adultos jóvenes o de edad media. Es una zoonosis con reservorios animales como monos, gatos, cerdos y perros. Es responsable de mas del 30-60% de las hepatitis agudas en India. Tiene una elevada tasa de mortalidad en mujeres gestantes, cerca del 20%. Por lo general la enfermedad es autolimitada, no se asocia a hepatopatía crónica o viremia persistente. El periodo de incubación después de la exposición es de 6 semanas. Es un virus ARN de cadena positiva del genero Herpevirus. Se puede identificar un antígeno especifico (VHE Ag) en el citoplasma de hepatocitos infectados. Los viriones se dispersan por las heces durante la enfermedad aguda. VHG Síndrome clínico-patológico de la hepatitis vírica Cada uno de los virus hepatotropos puede causar una infección aguda asintomática o sintomática, un pequeño número de adultos infectados por el VHB desarrolla una hepatitis crónica, pero el VHC es notorio por infección crónica. La hepatitis fulminante es inusual y se ve principalmente en el VHB y el VHC. 1. Infección aguda asintomática con recuperación: estos pacientes se identifican accidentalmente por una elevación mínima de transaminasas séricas o por presencia de anticuerpos antivíricos. 2. Infección aguda sintomática con recuperación: LA enfermedad es prácticamente la misma en todos los virus y se divide en cuatro fases: 1) periodo de incubación, 2) fase pre ictérica, 3) fase ictérica sintomática, 4) convalecencia. 3. Hepatitis crónica: Se define por indicios sintomáticos, bioquímicos o ...