Resumen del robbins - Patología humana PDF

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Luis Ignacio Martinez Amezaga 1: ADAPTACIONES, CELULAR Y MUERTE CELULAR Diferentes agentes pueden causar niveles lesionar a las y estas pueden adaptarse, o morir. ADAPTACIONES CELULARES Hiperplasia: Es el aumento en el de de un o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento del volumen del o tejid...

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

C APÍ PÍTU LO 1: ADA PTA TAC IONES , LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR Diferentes agentes pueden causar niveles lesionar a las células y estas pueden adaptarse, o morir.

ADAPTACIONES CELULARES Hiperplasia: Es el aumento en el número de células de un órgano o tejido, dando lugar habitualmente a un aumento del volumen del órgano o tejido. Hiperplasia Hormonal: Puede ser fisiológica o patológica, aumenta la capacidad funcional de un tejido en condiciones normales o por un estímulo excesivo de hormonas o factores de crecimiento. Hiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras el daño o resección parcial. Hipertrofia: Aumento del tamaño de las células, lo que da aumento al tamaño del órgano. Este aumento de tamaño se debe a la síntesis de más componentes celulares. Puede ser fisiológica o patológica Atrofia: Disminución del tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular. Atrofia Fisiológica: Es común durante los principio del desarrollo embrionario Atrofia Patológica: Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso): Por ejemplo cuando un miembro roto se inmoviliza. Pérdida de inervación (atrofia por desnervación) Riego sanguíneo disminuido Nutrición inadecuada Pérdida de estímulo endocrino Envejecimiento (atrofia senil) Presión Metaplasia: Cambio reversible en el cual una célula de tipo adulto se sustituye por otra célula del tipo adulto. Se da por una reprogramación de las células madre ante diferentes estímulos.

LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR: Lesión Celular Reversible: La lesión se manifiesta como cambios funcionales y morfológicos reversibles si se elimina el estímulo dañino. Las características de lesión reversible son la reducción de fosforilación oxidativa, la depleción del ATP y la hinchazón celular producida por cambios en las concentraciones iónicas y el aflujo de agua. Lesión Celular Irreversible: Con el daño continuado, la lesión se hace irreversible, en cuyo momento la célula no puede recuperarse. Estas sufrirán cambios morfológicos que se reconocen como muerte celular. La muerte celular puede ser por apoptosis o necrosis, dependiendo de varios factores, sin embargo pueden presentarse características de ambos tipos de muerte celular.

Causas de lesión celular: Privación de oxígeno: Hipoxia: Deficiencia de oxígeno que produce lesión celular reduciendo la respiración aeróbica oxidativa Isquemia: Pérdida del riego sanguíneo por un obstáculo o un drenaje venoso reducido, también comprometiendo el suministro de nutrientes. Agentes físicos: Incluyen traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios súbitos de presión atmosférica, radiación y descarga eléctrica. Agentes químicos y fármacos: Niveles de concentración de solutos, oxígeno, venenos, contaminantes ambientales, insecticidas, residuos industriales, alcohol narcóticos, drogas terapéuticas, etc. Agentes infecciosos, Reacciones inmunológicas, Trastornos genéticos, Desequilibrios nutricionales.

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) Mecanismos de lesión celular: La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e intensidad, Las consecuencias dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada. Esta lesión es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más de los varios componentes celulares esenciales. Depleción de ATP: Afecta a la célula en diferentes y variados puntos. Causas: Disminución del aporte de O2, con la incapacidad de recurrir a la cadena respiratoria para generar ATP. Consecuencias:  Reducción de la actividad de la bomba Na+ -K+ -ATPasa: Acumulación de Na+ y H2O dentro de la + . célula (tumefacción celular), falla de los mecanismos de transporte dependientes del gradiente de Na  Metabolismo energético alterado: Predomina la glucólisis anaerobia con la consiguiente reducción de las reservas de glucógeno, acumulación de ácido láctico, intermediarios reducidos y fosfatos orgánicos, reduciendo el pH.  Fallo de la bomba de Ca2+ -ATPasa: Aumenta la [Ca2+] i , en sinergia con la falla del contratransporte Na+ -Ca2+.  Reducción de la síntesis proteica: Desprendimiento de los ribosomas del RER y disociación de polisomas.  Respuesta de la proteína mal plegada  Reducción de todas las vías anabólicas Daño mitocondrial: 2+ Causas: Aumento de la [Ca ] i, estrés oxidativo, degradación de fosfolípidos a través de las vías de la fosfolipasa A 2 y esfingomielina, y por productos de degradación de lípidos derivados de aquí. Consecuencias: Transición de la permeabilidad mitocondrial, dada por la formación de canales de alta conductibilidad en la membrana interna, reversible en los primeros estadios. Si continúa el estímulo, el canal se hace permanente, impidiendo el mantenimiento de la fuerza protónica mitocondrial, crítico para la formación de ATP a través de la cadena respiratoria, siendo un golpe mortal para la célula. A través de estos canales también escapa el citocromo C, que puede inducir apoptosis. 2+ Aumento de la concentración de Ca intracelular: Causas: Ingreso a través de la membrana plasmática y/o escape de las organelas como mitocondrias y RER, por ausencia de ATP, daño de las membranas y ciertas toxinas. Consecuencias: Activa enzimas que degradan componentes celulares: ATPasas, fosfolipasas, proteasas y endonucleasas. Acumulación de radicales libres derivados de oxígeno (estrés oxidativo): Causas:  Absorción de energía radiante.  Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos durantes procesos metabólicos normales.  Reacciones reducción-oxidación.  Metales de transición.  Óxido nítrico (NO). Consecuencias:  Peroxidación lipídica de membranas: Particularmente el OH ataca los enlaces dobles de los ácidos grasos insaturados de la membrana citoplasmática, de las organelas o de lípidos citoplasmáticos. A su vez la reacción se propaga por los peróxidos formados por los ácidos grasos.  Modificación oxidativa de las proteínas: Favorecen la oxidación de las cadenas laterales de los residuos de aminoácido, formación de enlaces cruzados proteína-proteína, y oxidación del esqueleto proteico.  Lesiones en el ADN: Reacciona con la timina, produciendo rupturas en la cadena de ADN.

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Defectos en la permeabilidad de membrana: Causas:  Disfunción mitocondrial: La carencia de ATP, frena las vías de síntesis de fosfolípidos 2+  Pérdida de fosfolípidos en la membrana: Por activación de las fosfolipasas dependientes de Ca , y radicales libres.  Anormalidades citoesqueléticas: Por activación de las proteasas dependientes de Ca2+.  Productos de descomposición de lípidos: Ácidos grasos libres no esterificados (acilcarnitina y los lisofosfolípidos), con efecto detergente sobre la membrana. Consecuencias:  Daño de la membrana mitocondrial: ver “Daño mitocondrial”  Daño de la membrana plasmática: Pérdida de equilibrio osmótico, proteínas, enzimas, coenzimas, ARN y metabolitos.  Daño de la membrana lisosomal: Liberación de enzimas (ARNasas, ADNasa, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas) en el citoplasma y activación de las mismas, las cuales degradan todos los componentes celulares produciendo necrosis.

Morfología de lesión reversible y necrosis: Lesión Reversible: Alteraciones de la membrana plasmática: Protrusiones, borrado y distorsión de las microvellosidades, creación de figuras de mielina, aflojamiento de las uniones intercelulares. Cambios mitocondriales: Hinchazón y rarefacción. Cambios del RER: Dilatación, desprendimiento y desagregación de los polisomas. Alteraciones nucleares: Desagregación de elementos granulares y fibrilares. Necrosis: Espectro de cambios morfológicos que sigue a la muerte celular. Cambios Citoplasmáticos:  Eosinofilia aumentada: Por pérdida de ARN y aumento de la unión de la eosina por las proteínas desnaturalizadas.  Apariencia homogénea: por pérdida de las reservas de glucógeno.  Citoplasma vacuolado: por la digestión de las organelas.  Aparición de figuras de mielina: Grandes masas de fosfolípidos arremolinados. 4

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) Cambios Nucleares:  Cariólisis: Desaparición de la basofilia de la cromatina (por las ADNasas).  Picnosis: Encogimiento nuclear y aumento de la basofilia (condensación de ADN).  Cariorrexis: Fragmentación del núcleo. Tipos de Necrosis:  Necrosis de Coagulación: Se da por desnaturalización proteica (incluida la de las enzimas) e implica la conservación de la arquitectura de la célula coagulada, predominando en las necrosis por hipoxia (excepto en cerebro).  Necrosis por Licuefacción: Se da por digestión enzimática, y es característica de hipoxia cerebral e infecciones.  Necrosis Gangrenosa: Es en un principio una necrosis por coagulación que le sigue una licuefacción bacteriana, especialmente anaerobias.  Necrosis Caseosa: Forma distintiva de necrosis por coagulación, asociada a una infección tuberculosa. Tiene una apariencia macroscópica blanca, en aspecto de queso, del área de necrosis.  Necrosis Grasa: Ocurre típicamente por la liberación de lipasas pancreáticas activadas en la sustancia del páncreas y en la cavidad peritoneal.

Apoptosis

Causas: En situaciones fisiológicas:  Destrucción programada de las células durante la embriogénesis  Involución hormonodependiente en el adulto  Eliminación celular en las poblaciones proliferativas  Muerte de células que han cumplido su propósito En situaciones patológicas:  Muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos  Muerte celular producida por estímulos lesivos  Lesión celular en ciertas enfermedades víricas  Atrofia patológica en los órganos parenquimatosos tras obstrucción ductal  Muerte celular en tumores Morfología: Encogimiento celular Condensación de cromatina Formación de Protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos Fagocitosis de las células apoptóticas o cuerpos celulares, por macrófagos. No desencadena inflamación

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Características Bioquímicas Escisión de proteína: Producida por proteasas cisteínicas denominadas caspasas., “c” por ser una proteasa cisteínica y “aspasa” por la capacidad de escindir ácido aspártico. Fragmentación del ADN: Reconocimiento Fagocítico: Las células expresan fosfatidilserina y trombospondina, en las capas externas de sus membranas, permitiendo su reconocimiento por los macrófagos. Mecanismos de Apoptosis Vía extrínseca (muerte iniciada por receptor): Existen receptores de muerte (FAS) que, al unirse a determinados ligandos (FASL), inducen una cascada enzimática que acabará activando caspasas. Vía intrínseca (mitocondrial): La esencial de esta vía, es el equilibrio entre moléculas proapoptóticas y protectoras que regulan la permeabilidad mitocondrial y la liberación de inductores de muerte que están normalmente secuestrados dentro de la mitocondria. El aumento de la permeabilidad mitocondrial, deja escapar citocromo C, factor inductor de apoptosis, entre otros. Estos desencadenan una cascada enzimática que finaliza con la activación de caspasas.

Fase de ejecución: Las caspasas activadas escinden el citoesqueleto y las proteínas de la matriz nuclear, y activan ADNasas. Eliminación de células muertas: Las células segregan factores que reclutan fagotitos, facilitando la eliminación antes de que sufran necrosis secundaria y liberación de sus contenidos, evitando la infamación. 6

Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki) Ejemplos de Apoptosis: Tras privación de factor de crecimiento: células privadas de hormonas, linfocitos privados de antígenos y citocinas y neuronas privadas de factor de crecimiento nervioso, sufren apoptosis por vía intrínseca. Mediada por daño del ADN: Exposición a la radiación o agentes quimioterápicos, produce la acumulación de p53, y detención del ciclo celular en la fase G1, para dar tiempo a su reparación. Si falla el proceso de reparación, p53 desencadena apoptosis activando las caspasas directamente y por la vía intrínseca. Inducida por la familia de receptores del factor de necrosis tumoral: Por vía extrínseca. Mediada por linfocitos T citotóxicos: Mediante las perforinas logran ingresar a las células una granzima B que induce apoptosis por activación de caspasas.

Acúmulos Intracelulares Se da por 3 motivos: - Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es inadecuado para eliminarla - Una sustancia endógena normal o anormal se acumula pro defectos genéticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, trasporte o secreción de estas sustancias - Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula Lípidos: Esteatosis: Acúmulos anormales de triacilgliceroles dentro de las células parenquimatosas. Puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de ácido graso hasta la salida de apoproteína. Colesterol y ésteres de colesterol: Los macrófagos fagocitan las lipoproteínas oxidadas, transformándose en células con acúmulos de colesterol (células esponjosas o espumosas). Dependiendo el lugar en donde se agrupen, desencadenan diferentes trastornos:  Aterosclerosis: Formación de placa de ateromas en vasos.  Xantomas: Formación de masas tumorales en tejido conectivo.  Inflamación y Necrosis: Presente alrededor de dichos focos.  Colesterolosis: Acúmulo en la lámina propia de la vesícula biliar  Enfermedad de Nuemann-Pick tipo C: En múltiples órganos por la mutación de una enzima implicada en el tráfico de colesterol. Proteínas: Gotitas de Reabsorción en los túmulos renales proximales: Debido a enfermedades renales asociadas a proteinuria Síntesis Excesiva: Ocurre en ciertas células plasmáticas Defectos en el plegamiento de proteínas: Se acumulan proteínas por 3 mecanismos  Defectuosos transporte intracelular y secreción de proteínas.  Respuesta de la proteína no plegada: Estrés del RE inducido por proteínas mal o no plegadas, que da lugar a apoptosis  Agregación de proteínas anormales: Estas proteínas mal plegadas pueden también almacenarse e depósitos intracelulares y/o extracelulares. Cambio Hialino: Se refiere, habitualmente, a una alteración de las proteínas dentro de las células o en el espacio extracelular que confiere una apariencia homogénea cristalina rosada en los cortes histológicos. Glucógeno: Su exceso en depósitos intracelulares se ve en anomalías en el metabolismo de la glucosa o del glucógeno. Pigmentos: Exógenos: Por ejemplo el carbón, que produce antracosis. Endógenos:  Lipofuscina: Compuesta por polímero de lípidos y fosfolípidos, derivados de la peroxidación lipídica de los lípidos poliinsaturados de la membranas subcelulares. Su importancia radica en que es un signo delator de lesión por radicales libres.  Melanina: Único pigmento negro endógeno  Hemosiderina: Derivado de le hemoglobina con hierro. Se da cuando hay un exceso local de hierro y la ferritina forma gránulos de hemosiderina  Bilirrubina: Derivado de la hemoglobina pero sin hierro. Calcificación Patológica: es el depósito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. Calcificación distrófica: Se encuentra en zonas de necrosis. Es casi siempre inevitable en ateromas de aterosclerosis avanzada. También se desarrolla en válvulas cardíacas envejecidas o dañadas. Se da porque las mitocondrias de las células muertas o moribundas acumulan Ca2+ que luego se une con el P de los fosfolípidos de vesículas, para formar fosfato-cálcico. Calcificación metastásica: Puede ocurrir en tejidos normales cuando hay hipercalcemia. 7

Envejecimiento Celular: Existen 3 factores, siendo muy probable que el envejecimiento celular este determinado por los 3 Senescencia replicativa: Se cree que las células tienen una capacidad limitada de replicación. Envejecimiento determinado genéticamente: Se cree que existen genes que influyen sobre el proceso del envejecimiento. Envejecimiento por acumulación de daño metabólico o genético: Como fue comentado anteriormente, la acumulación de lesiones celulares puede inducir apoptosis.

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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

C APÍ PÍTU LO 2: INFLA MAC IÓN ÓN A GUD UDA A Y C RÓN ÓNIC A La inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos, que consta de respuestas vasculares, migración y activación de leucocitos, y reacciones sistémicas. Es fundamentalmente una respuesta protectora, aunque en ocasiones puede ser dañina.

INFLAMACIÓN AGUDA Es una respuesta rápida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del huésped

Estímulos: Infecciones y toxinas microbianas Traumatismo (romo o penetrante) Agentes físicos y químicos Necrosis tisular (por cualquier causa) Cuerpos extraños Reacciones inmunitarias (de hipersensibilidad)

Cambios Vasculares:

Cambios en el flujo y calibre vasculares: Vasodilatación: por histamina y NO. Estasis: flujo sanguíneo lento y hematíes concentrados, por pérdida de líquido. Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: Signo distintivo de la inflamación. Se da en 2 fases, la primera transitoria inmediata que dura 30 minutos o menos, mediada por histamina y leucotrienos, la segunda retardada que empieza 2 horas mas tarde y dura unas 8 horas mediada por cininas, productos del complemento y otros factores. Formación de hiatos endoteliales por contracción endotelial:  Ubicación: Vénulas  Agentes causantes: Mediadores vasoactivos  Frecuencia: Más frecuentes  Duración: Rápido y de corta duración Agresión directa:  Ubicación: Arteriolas, capilares y vénulas  Agentes causantes: Toxinas, quemaduras, agentes químicos  Duración: Rápido y de larga duración Lesión dependiente de leucocitos::  Ubicación: Vénulas  Agentes causantes: Leucocitos  Frecuencia: Frecuentemente en pulmón  Duración: Larga duración Trascitosis aumentada :  Ubicación: Vénulas  Agentes causantes: Factor de crecimiento derivado del endotelio vascular Angiogénesis::  Ubicación: Sitios de formación de nuevos vasos  Duración: Persiste hasta que se forman los nuevos vasos celulares

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Extravasación de Leucocitos: Está regulada por la unión de moléculas complementarias de adhesión en el leucocitos y en la superficie del endotelio, y los mediadores químicos, que afectan este proceso modulando la expresión en a superficie. Rodadura: Inducción de moléculas de adhesión por las células endoteliales:  Histamina, trombina y el factor activador plaquetario estimulan la redistribución de la selectina P desde sus almacenes intracelulares en gránulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular  Macrófagos residentes, mastocitos y células endoteliales responde a agentes agresores segregando citocinas (TNF, IL-1 y quimiocinas) induciendo varias moléculas de adhesión.  Luego de unas horas las células endoteliales segregan selectina E. Expresión de ligandos por leucocitos: Los leucocitos expresan ligandos de hidratos de carbono (Sialil-Lewis X) para las selectinas. Como son de baja afinidad, los leucocitos ligados se desprenden y fijan otra vez, rodando por la superficie endotelial (rodadura). Adhesión: Inducción de expresión de ligandos por el endotelio: Las citocinas inducen la expresión endotelial de ligandos para integrinas (proteínas presentes en la superficie leucocitaria) Activación de integrinas: Las quimiocinas convierten las integrinas a un estado de alta afinidad. Unión integrinas-ligandos: La unión, de alta afinidad, hace que los leucocitos dejen de rodar, su citoesqueleto se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial. Diapédesis o Transmigración: Migración de los leucocitos a través del endotelio. Se da por quimiocinas que estimulan dicha migración, así como también ciertas moléculas de adhesión endotelial facilitan este proceso. Atraviesan la membrana basal segregando colagenasas. Predomina en las vénulas. Una vez que penetran en el tejido conectivo, son capaces de adherirse a la matriz extracelular por medio de integrinas, reteniéndose en el lugar en donde se necesitan. Quimiotaxis: Migración de leucocitos hacia el área infectada, luego de la transmigración. Se da por diferentes agentes los cuales se unen a receptores asociados a proteína G de los leucocitos, desencadenando una modificación del cito...