Hemostasia y trombosis. Histopatología humana Robbins PDF

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Hemostasia y trombosis, plaquetas, cascada de coagulación, adhesión plaquetaria, cascada de coagulación,,principales actividades de la trombina...

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HEMOSTASIA Hemostasia normal es una serie de procesos regulados que culminan con la formación de un coágulo de sangre que limita el sangrado desde el vaso lesionado. Tiene una equivalencia patológica la trombosis, que es la formación de un coágulo (trombo) en un vaso intacto que no ha sufrido daño.

Hemostasia normal Proceso de forma muy preciso y organizado por las plaquetas, factores de coagulación y el endotelio, que se produce en el lugar de la lesión vascular y que culmina al formarse un coágulo de sangre, que evita el sangrado o limita su magnitud. Figura 4.5 Secuencia general de acontecimientos que conduce a la hemostasia en focos de lesión vascular.

Se produce inmediatamente una vasoconstricción arteriolar y reduce mucho el flujo de sangre hacia las áreas lesionadas (A). Viene mediadas por mecanismos neurógenos reflejos y se potencia por secreción local de factores, como el endotelio (potente vasoconstrictor derivado del endotelio). Pero este efecto es transitorio y, si no se activaran las plaquetas y factores de la coagulación volvería a iniciar el sangrado. Hemostasia primaria: Formación del tapón plaquetario. La rotura del endotelio expone el factor de von Willebrand (vWF) subendotelial y el colágeno, lo que potencia la adherencia y la activación de las plaquetas. Esta activación plaquetaria determina un espectacular cambio de la forma (de pequeños discos redondeados a láminas planas con protrusiones picudas que aumentan mucho de superficie) y también la liberación de gránulos de secreción. En pocos minutos estos productos secretados reclutan a más plaquetas, que se agregan para formar un tapón hemostático primario (Fig. 4.5B).

Hemostasia secundaria: depósito de fibrina. La lesión vascular expone el factor tisular en el lugar de la lesión. El factor tisular es una glucoproteína procoagulante. El factor tisular se une al factor VII y lo activa (v. más adelante), activando una serie de reacciones en cascada, que culminan en la formación de trombina. La trombina producir fibrina insoluble, generando una trama de fibrina y como potente activador de las plaquetas. Esta secuencia se denomina hemostasia secundaria, consolida el tapón plaquetario inicial (fig. 4.5C). Estabilización y reabsorción del coágulo. Fibrina polimerizada y los agregados de plaquetas se contraen para formar un tapón permanentemente sólido, que impide la hemorragia. En esta fase se ponen en marcha mecanismos de contra regulación, que limitan la coagulación al foco de lesión (fig. 4.5D) y que al final permiten que se reabsorba el coágulo y se repare el tejido. Debe hacerse hincapié en que las células endoteliales son los principales reguladores de la hemostasia; el equilibrio entre las actividades antitrombóticas y protrombóticas del endotelio determina si se producen la formación, la propagación o la disolución del trombo. Las células endoteliales normales expresan diversos factores anticoagulantes, que inhiben la agregación plaquetaria y la coagulación, y estimulan la fibrinólisis; sin embargo, cuando se produce una lesión o la activación, este equilibrio se desplaza y las células endoteliales adquieren numerosas actividades procoagulantes (activación de plaquetas y factor de coagulación (fig. 4.11). Además de por traumatismos, el endotelio se puede activar por los patógenos microbianos.

Plaquetas Papel clave en la hemostasia mediante la formación del tapón primario, que inicialmente sella los defectos vasculares y aporta una superficie que une y concentra los factores de la coagulación activados. Su función depende de varios receptores de glucoproteínas, del citoesqueleto contráctil y de dos tipos de gránulos citoplásmicos. Gránulos a contiene: Proteínas implicadas en coagulación: Molécula de adhesión P-selectina en membran fibrinógeno, factor V de la coagulación y vWF

Facto proteicos para la cicatrización (fibronectina, factor plaquetario 4, factor de crecimiento transformador B

Gránulos densos con: contienen difosfato de adenosina (ADP) y trifosfato de adenosina, calcio ionizado, serotonina y adrenalina. Difosfato de adenosina (ADP)

Trifosfato de adenosina

Calcio ionizado

Serotonina

Adrenalina

Tras una lesión vascular traumática, las plaquetas se encuentran con los elementos del tejido conjuntivo subendotelial, como vWF y colágeno. El contacto con estas proteínas determina una secuencia de reacciones, que culminan en la formación de un tapón plaquetario (fig. 4.5B). 

Adhesión plaquetaria viene mediada principalmente por interacciones con el vWF, que actúa como un puente entre el receptor de la superficie plaquetaria glucoproteína lb (Gplb) y el colágeno expuesto (fig. 4.6). Hay que recordar las deficiencias genéticas del vWF (enfermedad de von Willebrand) o GpIb (síndrome de Bernard- Soulier)provocan trastornos hemorrágicos, lo que confirma la importancia de estos factores.

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Las plaquetas cambian de forma con rapidez tras la adhesión, dejando de ser discos lisos para convertirse en «erizos de mar» con espinas, con una superficie mucho más extensa.

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Secreción (reacción de liberación) del contenido de los gránulos se acompaña de cambios de la morfología; estos dos cambios se denominar de conjunta activación plaquetaria. Activación plaquetaria se activa por una serie de factores, incluidos la trombina como factor de coagulación y el ADP. La trombina activa a las plaquetas a través de un tipo especial de receptor acoplado de proteína G, que se llama receptor activado por proteasas (PAR), que se activa tras la rotura proteolítica mediada por la trombina. El ADP es un componente de los gránulos densos; por eso, la activación plaquetaria y la liberación de ADP pone en marcha ciclo adicionales de activación plaquetaria, este fenómeno denominado reclutamiento.

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Activación se produce la agregación plaquetaria. El cambio de forma de la Gpllb/IIIa que se asocia a la activación plaquetaria permite la unión del fibrinógeno, un gran polipéptido plasmático bivalente, que forma puentes entre las plaquetas adyacentes, con su consiguiente agregación. La onda principal agregación es reversible, pero la activación simultánea de la trombina estabiliza el tapón plaquetario porque activa y agrega todavía más plaquetas y fomenta

una contracción plaquetaria irreversible. La contracción plaquetaria depende del citoesqueleto y consolida las plaquetas agregadas. En paralelo, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina insoluble, lo que une a las plaquetas a modo de cemento y crea el tapón hemostático secundario definitivo. Cascada de coagulación La cascada de la coagulación es una serie de reacciones enzimáticas que se amplifican y culminan en el depósito de un coágulo de fibrina insoluble.

En cada paso de la reacción participan una enzima (factor de la coagulación activado), un sustrato (una pro - enzima inactiva de un factor de la coagulación) y un cofactor (un acelerador de la reacción). La cascada de coagulación se ha dividido tradicionalmente en vías extrínseca e intrínseca (fig. 4.7A): 

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Tiempo de protrombina (TP) valora la función de las proteínas de la vía extrínseca (factores VII, X, V, II (protrombina) y fibrinógeno). En esta prueba se añade factor tisular fosfolípidos y calcio al plasma y se registra el tiempo que tarda en formarse un coágulo de fibrina. El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) valora la función de las proteínas de la vía intrínseca (factores XII, XI, IX, VIII, X, V, II y fibrinógeno). En esta prueba la coagulación del plasma se inicia añadiendo partículas con carga negativa (vidrio esmerilado), que activan el factor XII (factor de Hageman), además de fosfolípidos y calcio, y se registra el tiempo que se tarda en formar el coágulo de fibrina.

Las pruebas de TP y el TTP son muy útiles para valorar la función de los factores de la coagulación en los pacientes, no reflejan los acontecimientos que produce la coagulación in vivo. Las deficiencias de los factores V, VII, VIII, IX y X se asocian a unos trastornos hemorrágicos de moderados a graves y parece que la deficiencia de protrombina es incompatible con la vida. Por el contrario, la deficiencia de factor XI solo determina una. hemorragia leve y los individuos con deficiencia del factor XII no sangran e incluso parecen susceptibles de sufrir trombosis.

La leve tendencia a la hemorragia que sufren los pacientes con deficiencia del factor XI posiblemente se explique por la capacidad de la trombina de activar el factor XI (aunado V y VIII), un mecanismo de retroalimentación para amplificar la cascada de la coagulación. En los factores de la coagulación, el más importante es la trombina, porque sus diversas actividades enzimáticas controlan aspectos diversos de la hemostasia y vinculan la coagulación con la inflamación y la reparación. Dentro de las principales actividades de la trombina se encuentran: 

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Conversión del fibrinógeno en fibrina entrecruzada. La trombina convierte de forma directa el fibrinógeno soluble en monómeros de fibrina que se polimerizan en una fibrilla insoluble y también amplifica el proceso de coagulación, no solo mediante la activación del factor XI, sino también de dos cofactores fundamentales, los factores V y VIII. También estabiliza el tapón hemostático secundario activando el factor XIII, que forma enlaces cruzados covalentes en la fibrina. Activación de las plaquetas. La trombina es un inductor potente de la activación y agregación plaquetaria porque puede activar los PAR, lo que vincula la función plaquetaria con la coagulación. Efectos proinflamatorios. Los PAR se expresan también en las células inflamatorias, el endotelio y otros tipos de células (fig. 4.9) y se cree que la activación de estos receptores por la trombina media los efectos proinflamatorios implicados en la reparación tisular y la angiogénica.

Efectos anticoagulantes, cuando la trombina se encuentra con un endotelio normal pasa de ser un procoagulante a ser anticoagulante; este cambio de función impide que los coágulos se extiendan más allá del lugar de daño vascular.

Factores que limitan la coagulación

Cuando se inicia la coagulación, se debe limitar al lugar de daño vascular para evitar consecuencias negativas

Factor limitantante es la sencilla dilución; la sangre que fluye por el lugar dañado lava los factores de la coagulación activados, que se eliminan rápidamente por el hígado.

Factores que limitan la coagulación El segundo factor es la necesidad de que existan fosfolípidos con cargas negativa, que son aportados fundamentalmente por las plaquetas que se activan por contacto con la matriz subendotelial en los focos de lesión vascular.

La activación de la cascada de la coagulación también determina la activación de una cascada fibrinolítica, que limita el tamaño del coágulo y contribuye a su posterior disolución (fig. 4.10).

La fibrinólisis se consigue principalmente gracias a la actividad enzimática de la plasmina, que rompe la fibrina e interfiere en su polimerización. Un aumento de los productos de degradación del fibrinógeno (que se suelen llamar productos de degradación de la fibrina) y sobre todo los dímeros D derivados de la fibrina es un marcador útil de varias situaciones trombóticas en clínica. Endotelio El equilibrio entre las actividades anticoagulantes y procoagulantes del endotelio suele determinar si se produce la formación, propagación o disolución del coágulo (fig. 4.11).

Las células endoteliales normales expresan múltiples factores, que inhiben la actividad procoagulante de las plaquetas y los factores de coagulación e incrementan la fibrinólisis. Estos factores actúan de forma coordinada para evitar la trombosis y limitar la coagulación a los focos de lesión vascular. Sin embargo, cuando las células endoteliales se lesionan o exponen a factores proinflamatorios, pierden muchas de sus propiedades antitrombóticas.

Las propiedades antitrombóticas del endotelio se pueden dividir en actividades dirigidas fren te a las plaquetas, los factores de la coagulación y la fibrinólisis. Efectos inhibidores sobre las plaquetas. Efecto del endotelio intacto es servir como barrera que aisla a las plaquetas del vWF subendotelial y el colágeno. Sin embargo, el endotelio normal también libera una serie de factores que inhiben la activación y la agregación plaquetarias. Dentro de ellos, los más importantes son la prostaciclinn (PGI2), el óxido nítrico (NO) y la adenosina difosfatasa

Efectos anticoagulantes. El endotelio normal protege a los factores de la coagulación del factor tisular de las paredes vasculares y expresa numerosos factores que se oponen de forma activa a la coagulación, sobre todo trombomodulina, el receptor de la proteína C endotelial, moléculas heparinoides e inhibidor de la vía del factor tisular.

Efectos fibrinolíticos. Las células endoteliales normales sintetizan t-PA, como componente esencial de la vía fibrinolítica.

Trombosis Principales alteraciones que producen la trombosis intravascular son: Principales alteraciones que producen la trombosis intravascular son:

1)Lesión endotelial 2)Estasis o flujo turbulento de la sangre 3)Hipercoagulidad de la sangre (triada de Virchow)

Es la base de muchas formas frecuentes y graves de la enfermedad cardiovascular. Lesión endotelial La lesión endotelial que produce activación plaquetaria es el origen casi constante de la formación de trombos en la circulación arterial y el corazón, donde la elevada velocidad de flujo impide que se formen coágulos.

La lesión endotelial grave puede fomentar la trombosis mediante la exposición del vWF y el factor tisular. Sin embargo, la inflamación y otros estímulos nocivos pueden fomentar la trombosis modificando el patrón de expresión génica del endotelio a uno protrombótico. Se denomina a veces activación o disfunción endotelial y se puede producir por diversas exposiciones, como las lesiones físicas, los agentes infecciosos, un flujo anormal de sangre, mediadores inflamatorios, trastornos metabólicos. Se cree que la activación endotelial tiene un papel importante en la activación de los episodios de trombosis arterial. Principales alteraciones protrombóticas:  

Cambios procoagulantes Efectos antifibrinolíticos

Alteraciones del flujo de la sangre

La turbulencia (flujo de sangre caótico) contribuye a la trombosis arterial y cardíaca porque produce lesión o disfunción endoteliales, además de formar contracorrientes y focos locales de estasis. La estasis es el factor clave en el desarrollo de trombos venosos. En condiciones de flujo de sangre normal de tipo laminar, las plaquetas (y otras células de la sangre) se localizan, principalmente, en el centro de la luz vascular separadas del endotelio por una capa de plasma de desplazamiento más lento. Por el contrario, la estasis y la turbulencia determinan los siguientes efectos perniciosos:   

Ambos inducen la activación de las células endoteliales y aumentan la actividad procoagulante La estasis permite que las plaquetas y los leucocitos entren en contacto con el endotelio cuando el flujo es lento Estasis ralentiza la eliminación de los factores de la coagulación activados y dificulta la llegada a través del flujo de los inhibidores de los factores de la coagulación. Los flujos turbulentos y de la estasis de la sangre contribuyen a la trombosis en distintas situaciones clónicas. El infarto agudo de miocardio determina que el miocardio no se contraiga focalmente. Una aurícula dilatada, junto con la fibrilación auricular también genera estasis y representa un lugar importante de formación de trombos.

Hipercoagulabilidad Hipercoagulabilidad alude a una tendencia anormal de la sangre a coagularse y se produce típicamente por alteraciones en los factores de la coagulación. Contribuye con menos frecuencia a la trombosis arterial o intracardiaca, pero es un factor de riesgo importante en la trombosis venosa. Las alteraciones de las vías de la coagulación se pueden clasificar en primaria (genética) o secundaria (adquirida) (tabla 4.2)

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Aproximadamente el 2-15% de los caucásicos son portadores de una mutación específica del factor V (llamada la mutación Leiden en recuerdo de la ciudad holandesa donde se describió por vez primera). La frecuencia de esta mutación se aproxima a un 60% entre los pacientes con trombosis venosas profundas (TVP) de repetición. La mutación altera un residuo de aminoácidos del factor V y determina que sea resistente a la proteólisis por la proteína C. Por tanto, se pierde un importante mecanismo contrarregulador antitrombótico. Sustitución de un nucleótido único (G por A) en la región 3' no traducida del gen de la protrombina es un alelo relativamente frecuente (presente en el 1-2% de la población general). Esta variante induce un aumento de la transcripción de la protrombina y se asocia a un riesgo casi triple de trombosis venosas. El aumento de las concentraciones de homocisteína contribuye a la trombosis venosa y arterial y también a la aparición de la ateroesclerosis Otros estados de hipercoagulabilidad primaria menos frecuentes son deficiencias hereditarias de anticoagulantes, como la antitrombina III o las proteínas C o S. Los pacientes afectados suelen presentar trombosis venosas y tromboembolias de repetición en la adolescencia o en los primeros años de la edad adulta.

La hipercoagulabilidad descrita en los ancianos se ha explicado por el aumento de la agregación plaquetaria y la ·ª menor liberación de PGI2 en el endotelio. El tabaquismo y la obesidad inducen una hipercoagulabilidad por motivos que todavía no están claros. Entre los estados de trombofilia adquirida, dos de ellos representan un problema clínico especialmente importante y merecen atención especial: 

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Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Este síndrome aparece hasta en el 5% de los pacientes que reciben heparina no fraccionada. Se caracteriza por la aparición de autoanticuerpos que se ligan a complejos de heparina y proteína de la membrana plaquetaria (factor 4 plaquetario). Aunque no está claro el mecanismo, parece que estos anticuerpos se pueden ligar a unos complejos similares presentes en las superficies de las plaquetas y el endotelio, lo que permite la activación, la agregación y el consumo de las plaquetas (por eso se produce trombocitopenia), además de causar lesión endotelial. Síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos. Este síndrome tiene unas manifestaciones clínicas variables, que incluyen trombosis de repetición, abortos frecuentes, vegetaciones en las válvulas cardíacas y trombocitopenia.

El nombre síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos se explica por la detección en estos pacientes de anticuerpos circulantes que se unen a los fosfolípidos. Existe una forma primaria y otra secundaria del síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos. Los pacientes con una enfermedad autoinmunitarias bien definida, como lupus eritematoso sistémico, se clasifican como síndrome antifosfolipídico secundario (lo que explica por qué se llamaban antes síndrome por anticoagulante lúpico). En el síndrome antifosfolipídico primario, los pacientes muestran solo un estado de hipercoagulabilidad sin evidencia de otras enfermedades autoinmunitarias; a veces se produce tras la exposición a algunos fármacos o infecciones.

Morfología

Morfología

Los trombos pueden aparecer en cualquier lugar del aparato cardiovascular Los trombos se unen de forma focal a la superficie vascular subyacente y tienden a propagarse hacia el corazón; por tanto, los a rteriales crecen de forma retrógrada desde su punto de inserción, mientras que los venosos se extienden en la misma dirección del flujo de la sangre. La parte que se propaga del trombo suele estar mal anclada y muestra tendencia a fragmentarse y migrar por la sangre en forma de émbolo. Los trombos pue...