Hemostasia y coagulación- Núcleo Sangre PDF

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Resumen clase y libro Arti 3 2021 hemostasia y coagulacion....

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HEMOSTASIA y COAGULACION Proceso que mantiene la integridad de un sistema circulatorio cerrado y de alta presión después de un daño vascular (prevención de la pérdida de sangre). Es un delgado equilibrio con el cual la sangre permanece en estado fluido, mientras está dentro del compartimiento intravascular y se convierte en estado sólido cuando se produce una solución de continuidad. Se llega a la hemostasia por varios mecanismos: 1. Espasmo vascular, 2. Formación de un tapón de plaquetas, 3. Formación de un coagulo sanguíneo como resultado de la coagulación sanguínea, 4. Proliferación de tejido fibroso en el coagulo sanguíneo para cerrar el agujero del vaso. COAGULACION se divide en:

Hemostasia primaria: reclutamiento y activación de plaquetas para formar un tapón plaquetario( trombo blanco). Rol fundamental endotelio y plaquetas. A su vez se divide en una secuencia de adhesión, activación, secreción y agregación. Hemostasia secundaria: activación del sistema de coagulación con el objetivo de formar fibrina, el trombo de fibrina, cuya función es estabilizar el tapón plaquetario. Se subdivide en una vía extrínseca y una vía intrínseca que convergen en una vía común para la síntesis de fibrina (mediada por la trombina). FIBRINOLISIS Finalmente, la CASCADA DE FIBRINOLISIS está encargada de la degradación del coagulo una vez que se reparó el daño vascular. HEMOSTASIA NORMAL Para evitar cuadros como hemorragia y trombosis, la hemostasia depende de un delgado equilibrio entre: A. La pared vascular. B. Las plaquetas. C. La cascada de coagulación.

FASES DE LA HEMOSTASIA: 1. Vasoconstricción localizada: lesión en el vaso sanguíneo  constricción vascular 2. Hemostasia primaria: adhesión y agregación plaquetaria  trombo blanco 3. Hemostasia secundaria: formación de un coagulo sanguíneo  trombo rojo 4. Retracción del coagulo y fibrinólisis Estos fenómenos se suelen superponer. La hemostasia depende de la indemnidad de la pared vascular, plaquetas y de la cascada de coagulación.

A. LA PARED VASCULAR Histología de los vasos sanguíneos

Las paredes de las arterias y las venas están compuestas por 3 capas llamadas túnicas. 

Túnica íntima: la más interna. Consta de 3 componentes: 1) una capa de células epiteliales planas simples escamosas, el endotelio, 2) la lamina basal de esas c endoteliales (delgada capa extracelular compuesta por colágeno, glucoproteinas y proteoglucanos) y la capa subendotelial formada por TC laxo (donde se encuentra la membrana elástica interna

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dada la presencia de c musculares lisas en el TCL ).

Túnica media: compuesta por células musculares lisas (entre ellas hay elastina, fibras reticulares y proteoglucanos), organizadas en aspecto circunferencial. Es relativamente gruesa y se extiende desde la membrana elástica interna hasta la membrana elástica externa. Su contracción ayuda a mantener la TA.

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Túnica adventicia: capa de TC compuesta de colágeno y fibras elásticas. Su espesor es más delgado en el sistema arterial en comparación con las venas. Posee un sistema de vasos llamados vasa vasorum que irriga las paredes vasculares, al igual que una red de nervios autónomos llamados nervi vasorum que controlan la contracción del musculo liso en las paredes vasculares.

ENDOTELIO VASCULAR DE LA TUNICA ÍNTIMA

Las c endoteliales funcionan como órgano censo-efector de su entorno. Participan en la integridad estructural y funcional de la pared del vaso. En su superficie cuentan con numerosos receptores que censan distintos cambios en el estrés parietal. Es un transductor polimodal bifásico, se considera un órgano vital que desarrolla un papel fundamental en la hemostasia de la sangre. Las propiedades funcionales que tienen las c endoteliales cambian en respuesta a distintos estímulos, esto se conoce como activación endotelial o disfunción endotelial. Estas c son participantes activas en las interacciones entre la sangre y el TC y responsable de propiedades como: 

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Mantenimiento de una barrera de permeabilidad selectiva: permite el paso selectivo de pequeñas y grandes moléculas de la sangre hacia los tejidos y viceversa. El endotelio es permeable a moléculas hidrófobas (liposolubles). Mantenimiento de una barrera no trombogenica: entre las plaquetas de la sangre y el tejido subendotelial que se realiza por la producción de anticoagulantes (trombomodulina) y sustancias antitrombogenicas (agentes que impiden la agregación plaquetaria y la liberación de factores coagulantes). El endotelio normal no sustancia la adherencia de plaquetas ni la formación de trombos. Producción y liberación de sustancias vasoactivas: mediante la secreción de vasoconstrictores (ej tromboxano A2) y vasodilatadores (oxido nítrico) se puede modular el flujo sanguíneo y la resistencia vascular. Regulación y modulación de las respuestas inmunitarias. Modificación de las lipoproteínas por oxidación. Las LDL y HDL se oxidan por los radicales libres producidos por las c endoteliales. Estas a su vez se incorporan a macrófagos que forman las células espumosas, características de las placas ateromatosas.

En condiciones normales las c endoteliales pueden producir sustancias con funciones antagónicas.

En condiciones normales, aquellas moléculas que tienen función arterioesclerótica (vasodilatadores, antitromboticos) son los que prevalecen. Cuando existen estímulos antigénicos (estrés oxidativo), lo que supera esta capacidad de equilibrio de las células endoteliales, se produce una disfunción o activación endotelial. Existe un equilibrio entre los factores que favorecen la trombosis y lo que la inhiben. Cuando esto se rompe, se produce sangrado o formación de un trombo.

En condiciones normales el GROSOR DEL ENDOTELIO NO DEBE SER SUPERIOR A 1 MM. Ante factores de riesgo, se produce injuria endotelial que si no se puede reparar, se traduce clínicamente en una PLACA DE COLESTEROL (ateroesclerosis).

Arterioesclerosis: deposito colesterol en la pared de la arteria. Puede ser silente (sin manifestación clínica) pero si esta placa se rompe o progresa se ven síntomas clínicos. Si esto ocurre a nivel coronario, se ve un infarto agudo de miocardio. Si se produce a nivel de una arteria cerebral, ocurre un ACV. Nivel miembros inferiores: isquemia arterial aguda. B. PLAQUETAS Normalmente circulan periféricas, junto con los GB (más cercanas al endotelio). Por el contrario, los GR circulan en el centro del vaso. 

Células de 3 um de diámetro, irregulares, sin núcleo. Vida media 7-10 días (se eliminan por los macrófagos tisulares principalmente del bazo).

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Rol fundamental en la hemostasia, trombosis, procesos de remodelación tisular, inflamación, y control de infecciones.

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Después de los GR, son los elementos celulares más abundantes de la sangre.

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Concentración normal de plaquetas en sangre  entre 150.000 y 400.000 mm3. Un tercio se encuentra en el bazo y dos tercios en sangre periférica.

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Trombocitopenia  inferior a 150.000 mm3.

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Trombocitosis  mayor a 400.000 mm3.

Se forman a partir de los megacariocitos (tienen la función de liberar plaquetas en la sangre periférica) por medio de la hematopoyesis. MEGACARIOPOYESIS: diferenciación de línea megacariocitica a partir de CMH. 3 tipos de progenitores morfológicamente diferenciables en la MO (megacarioblasto, promegacariocito, MC). 1. Etapa proliferativa: permite expandir el n° de c que van a dar lugar a los precursores megacariociticos.

2. Etapa madurativa: maduración nuclear (adn) pero no ocurre cariocinesis ni citocinesis, solo promueve el aumento del tamaño celular y maduración citoplasmática (desarrollan un sistema de endomembranas). TROMBOPOYESIS: liberación de plaquetas a partir del citoplasma del megacariocito maduro. A partir de la culminación de la maduración megacariocitica.

Nicho endostial: nos da el entorno que permite a los precursores megacariocitos proliferar y diferenciarse. Nicho vascular: promueve la trombopoyesis.

El principal factor humoral responsable del desarrollo de los megacariocitos plaquetarios es la TROMBOPOYETINA (análogo eritropoyetina de los GR). Es la principal citoquina involucrada en la regulación de la megacariopoyesis y producción de plaquetas, y es un lugando endógeno para el receptor de trombopoyetina. Sintetizada por hígado, riñón y estroma medular como precursor polipeptidico. La TROMBOPOYETINA se une a su receptor (cMPL). Esta unión trombopoyetinareceptor afecta la síntesis de las plaquetas, regula los niveles de trombopoyetina y la expresión de este receptor. Así se mantiene un equilibrio en la concentración de las plaquetas.

Actualmente, existen análogos sintéticos de la TROMBOPOYETINA como el Trombopag o el Romiplastin. Se utilizan en pacientes con deficiencia de esta misma o con plaquetopenia. Lo que hace es inducir la proliferación y la diferenciación de los megacariocitos desde las células progenitoras de la médula ósea. La importancia clínica está en que hoy representa un objetivo terapéutico. ESTRUCTURA DE LAS PLAQUETAS: se subdivide en 3 partes topográficas relacionadas con su función. Membrana celular: La plaqueta está rodeada por una membrana plasmática que se extiende a través de múltiples ramificaciones del sistema canalicular conectado a la superficie (SCCS). Tiene un espesor de 20 nanometros. Aparece como una unidad trilamilar de membrana. Compuesta por proteínas y lípidos (colesterol y fosfolipidos). Posee receptores plaquetarios de la familia de INTEGRINAS (proteínas integrales de membrana). La cubierta plaquetaria (glicocálix) está formada por cadenas de oligosacáridos, glicoproteínas de membrana (GPs) y cadenas de polisacáridos. Es el responsable de la carga negativa en la superficie plaquetaria, que provoca la repulsión de interacciones “no deseadas” con otros elementos de la pared vascular o de la circulación sanguínea (evita su adherencia al endotelio normal y provoca la adherencia a las zonas dañadas de la pared vascular).

Gránulos y organelas intracitoplasmaticas: contienen 4 tipos de gránulos citoplasmáticos, el contenido de los mismos se secreta en plaquetas activadas durante la reacción de “LIBERACIÓN”. 

Gránulos α: factores de coagulación (FvW, Fibrinogeno), PDGF.

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Gránulos densos: Serotonina, ADP, Catecolaminas, Ca ++.

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Lisosomas: digestión de los componentes de la matriz subendotelial.

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Peroxisomas.

Citoesqueleto(proteínas motoras): está compuesto principalmente por tubulina y polímeros de actina, cumple una función dual: estática y dinámica. Las plaquetas no estimuladas circulan en forma discoidea y cambian a esféricas cuando son activadas, lo que permite asegurar una función hemostática correcta.

FUNCIONES DE LAS PLAQUETAS: 

Participa en la hemostasia primaria.

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Intervienen en las reacciones de coagulación, inflamación, reparación de tejidos.

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En condiciones normales no interactúan con el endotelio ni con otras c sanguíneas.

C. CASCADA DE COAGULACIÓN

FASES DE LA HEMOSTASIA 1. VASOCONSTRICCION Es lo primero que sucede cuando ocurre una injuria vascular. Inicialmente se produce un espasmo neurogenico (mediados por adrenalina y noradrenalina) con escasos segundos de duración, seguido de un espasmo miogenico (dura Aprox 1 hora) mediada por endotelina, liberada por el endotelio gracias a la trombina. La vasoconstricción responde a la LEY DE POISEUILLE: establece que el flujo a nivel de un vaso es directamente proporcional al delta de presión (la diferencia de presión entre un extremo con respecto al otro) por el radio del vaso, elevado a la cuarta potencia. Esto es inversamente proporcional a la viscosidad y a la longitud del vaso. Por lo tanto, cuando se produce una lesión, al hacer un tornquite o comprimir la zona, lo que hago es aumentar el radio del vaso. Esto es de gran importancia ya que el radio de un vaso, disminuye el flujo a la cuarta potencia. Por eso, pequeñas variaciones en el vaso producen grandes variaciones en el caudal.

2. HEMOSTASIA PRIMARIA Papel de las plaquetas en la hemostasia: Normalmente el endotelio vascular es antiagregante, ya que sus células liberan a la circulación PG12 (prostaglandinas) y NO (óxido nítrico), que son inhibidores de la agregación plaquetaria. Normalmente las plaquetas NO se adhieren a si mismas o a otras c. Los PROTEOGLICANOS del endotelio, cargados negativamente, influyen en este proceso.

Pero cuando se produce una injuria, se producen: la adhesión, activación y agregación plaquetaria. ADHESION PLAQUETARIA: ante una lesión, las plaquetas comienzan a adherirse al colágeno subendotelial y al factor de Von Willebrand; mediado por receptores plaquetarios Gplb (glucoproteinas de membrana). Forman puentes entre las glucoproteinas, el FvW y la matriz extracelular (COLAGENO). Las plaquetas que se adhieren y activan gracias a la unión del FvW con el colágeno, cambian su forma.

FACTOR DE WON WILLEBARD:glucoprote ina plasmática sintetizada por el endotelio vascular, megacariocitos y plaquetas con vida media de 12h.

Esquema de procesamiento en células endoteliales: 1. Se sintetiza a nivel del retículo endoplasmico donde es dimerizado y glucosilado. 2. Estos dímeros se transportan hacia el aparato de golgi, donde terminan su maduración formando multimeros. 3. Se almacena en las células endoteliales formando los cuerpos de Weibel-Palade, y en las plaquetas dentro de los gránulos alfa. 4. Hay una pequeña porción del factor inmaduro que es liberado de manera constitutiva hacia la circulación. Se libera este factor hacia las células endoteliales cuando se produce una friccion elevada, citoquinas o hipoxia.

Funciones fisiológicas del FVW 1)Mediar la adhesión de las plaquetas a los sitios de daño vascular al unirse al receptor plaquetario Gplb/IX (glucoproteina) y al colágeno subendotelial. El FvW media la UNION entre la superficie plaquetaria y el colágeno expuesto luego de la lesión endotelial.

2)Facilitar la agregación plaquetaria por medio de su unión al receptor plaquetario Gplb/IIIa. 3)Unirse al FVII y protegerlo de la degradación proteolitica provocada por la proteína C activada en el torrente sanguíneo. En la superficie de las plaquetas hay moléculas receptoras como Gp Ia-IIa, Gp VI que le permiten unirse al colágeno. Pero solo cuando se produce la unionr entre el receptor plaquetario Gp IB-IX-V con el FvW, se produce la VERDADERA UNION al colágeno.

ACTIVACION PLAQUETARIA: Las plaquetas que se adhieren y se activan gracias a la unión del FvW con el colágeno, cambian su forma, genera seudópodos y libera el contenido de los gránulos (alfa, densos, lisosomales) mediante exocitosis (ADP y TXA2).

AGREGACION PLAQUETARIA: Mediada por la glucoproteina IIbIIa. El ADP, Serotonina y TXA2 (tromboxanoA2) ponen en marcha una reacción autocatalitica que conduce a la formación de un agregado crecimiento de plaquetas: el tapón hemostático primario. Esta agregación primaria es reversible pero al activar la cascada de coagulación se forma TROMBINA (factor IIa) que estabiliza el tapón plaquetario para hacerlo mas duradero (parte de la hemostasia secundaria). TROMBINA SE UNE AL RECEPTOR DE LAS PLAQUETAS, Y JUNTO CON EL ADP Y TXA2, PRODUCE MAS AGREGACION: -

El ADP se une a receptores P2Y12 en las plaquetas.

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La serotonina y tromboxano A2 activan a otras plaquetas, y este reclutamiento promueve la agregación plaquetaria.

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Esto va seguido de una retracción de las plaquetas (metamorfosis viscosa) Tapon hemostático 2°.

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Las plaquetas activadas por el ADP se unen al fibrinógeno y este a su vez se une a otras plaquetas mediante los receptores de glucoproteínas (GpIIbIIIa) formándose así grandes agregados de plaquetas.

EL DEPOSITO DE FIBRINA ACTUA ESTABILIZANDO Y SIRVIENDO DE ANCLAJE A LAS PLAQUETAS AGREGADAS. Situaciones en las que puede estar alterada de la Hemostasia Primaria. •Glicoproteínas de superficie afectadas: Por ejemplo en la Trombastenia de Glazman, donde hay una alteración de la glicoproteína 2B3A. en la enfermedad de Von Wilebrand, deficiencia de este factor que permite la unión del colágeno a la glicoproteína 1B59. Enfermedad de Jean Bernard Souler deficiencia de esta proteína.

• Causa exógena mediada por fármacos: la administración de aspirineta inhibe es COX o la ciclo oxigenasa 1, generando la inhibición de Tromboxano A2, que es un potente agregante plaquetario. Antagonistas del receptor del ADP.

3. HEMOSTASIA SECUNDARIA En condiciones normales existe un equilibrio entre sustancias anticoagulantes como la antitrombina III, Proteína C y S, PGI-NO, y procoagulantes (protromboticos) como el factor tisular, FxW, PAI-PAF, TXA2. -

El estado antitrombotico es función normal de las c endoteliales.

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El estado protrombotico se asocia a lesión vascular

CASCADA DE COAGULACION: Se consideraba que las reacciones de coagulación se llevaban a cabo de manera secuencial, en donde cada factor era una proenzima que al ser activada se transformaba en una enzima capaz de activar a otro factor. Su función es generar la activación de la protrombina a trombina (por el activador de la protrombina) que es la enzima clave del evento final, que es la transformación del fibrinógeno en fibrina (es la que consolida el tapón plaquetario que se formó en la hemostasia primaria). Mediante:

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VIA INTRINSECA: se activa cuando la sangre entra en contacto con una superficie cargada negativamente (factor intrínseco de la sangre).

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VIA EXTRINSECA: cuando la sangre entra en contacto con material procedete de membranas celulares dañadas. (componente extraño/externo). Ambas convergen en una VÍA COMÚN donde se forma un activador de la pro trombina (protrombinasa) que cataliza la conversión de pro trombina en trombina, para luego formar fibrina.

PROTROMBINA Es una proteína del plasma, una alfa globulina, sintetizada en el hígado. Puede desdoblarse fácilmente en compuestos mas pequeños (TROMBINA). Para su actividad normal requiere de la VITAMINA K. Esto se debe a que necesita una reacción de gamma carboxilacion. La enzima hipoxioreductasa reduce a la vitamina K, asi, en estado reducido, la Vit K es un cofactor para la activación de los factores de la coagulación. Vitamina K (liposoluble) →Los cofactores vitamina k dependientes son: Factor II, VII, IX y X. Dependientes de la enzima hepática y-carboxilasa. →Se absorbe en el intestino delgado y se almacena en el hígado. →Principales causas de déficit de vitamina K: • Ingesta inadecuada. • Malabsorción intestinal. • Disminución de los depósitos por enfermedad hepática. →El déficit de vitamina K es relativamente frecuente en los neonatos, por eso se le aplica una dosis vía intermuscular cuando nacen. FIBRINOGENO Proteína sintetizada en el hígado. Vida media 3 días. Se transforma en fibrina, reacción catalizada por la trombina. El proceso de formación de FIBRINA se divide en 3 fases: 

Fase proteolítica: la protrombina actúa sobre las regiones amino-terminales de las cadenas alfa, beta y libera 2 pares de péptidos (FpA y FpB). Molecula resultante  monómero de fibrina.

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Fase de polimerización: resulta de la agregación de monómeros de fibrina  fibrina S.

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Fase de estabilización: se caracteriza por la formación de uniones covalentes en la fibrina polimerizada. La enzima responsable es el Factor XIIIa (activado por la trombina).

 VIA EXTRINSECA: Es una vía explosiva, rápida, dura aprox unos 15 segundos. Genera pequeña cantidad de trombina. Comienza a partir del factor tisular (IIIa) a nivel del bazo que va a activar al Factor VII, que a su vez activa a al ...