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Fisiología de la hemostasia El sistema de coagulación mantiene la sangre liquida. Si un vaso se daña, este mantiene la integridad vascular y preserva la vida al limitar la hemorragia formando un coagulo Hemostasia. Cuando termina la reparación este se encarga de eliminar el coagulo Fibrinólisis. Un tercer mecanismo “regulación natural” hace que funcionen todos armonica y precisamente. También interviene en: inflamación, metástasis, regulación de la TA y aterogénesis.

Sistema de coagulación en condiciones normales Endotelio tiene múltiples funciones, es el centro del sistema de coagulación. Su primer función es mantener la sangre liquida, para que esto es necesario que el endotelio sano no activado mantenga un fenotipo anticoagulante que depende de: a) Sustancias antiplaquetarias (prostaciclina (PGI2) y factor de relajación endotelial (NO)) b) Factores antihemostáticos (antitrombina (AT), y Cofactor II de la Heparina (CoII-Hep), trombomodulina (Tm) la cual inhibe la trombina, y el inhibidor de la via del factor tisular (IVFT) que regula la hemostasia) c) Proteínas fibrinolíticas (Activador tisular del plasminógeno (aTP) y el inhibidor del aTP-1)

Hemostasia Lesión vascular hemostasia se activa detiene hemorragia. Primero hay vasoconstricción y de inmediato se produce un coagulo plaquetario, requiere una malla de fibrina que le da firmeza. Cualquier alteración impide formación de un coagulo de calidad y predispone a hemorragia. La hemostasia se divide en: a) Hemostasia primaria: cierre inmediato de la lesión por vasoconstricción y activación plaquetaria sin fibrina (Fase Marginal) b) Hemostasia secundaria: formación de la malla de fibrina al final de la fase fluida y hace más estable al coagulo.

La pared vascular en a hemostasia Vasoconstricción controla hemorragia porque el musculo liso que se contrae al dañarse. Reduce el flujo sanguíneo y disminuye la hemorragia parcialmente. Sustancias vasoconstrictoras generadas en la lesión: TxA2 secretado por plaquetas.

Endotelio y hemostasia Endotelio es clave, controla el tono vascular y activa las plaquetas, fase fluida y fibrinólisis. Características funcionales cambian según su localización. Ante una lesión, el fenotipo anticoagulante cambia a procoagulante ya que secreta FvW, IaTP-1 y FV y permite se le unan plaquetas y FIX, IXa y X. Estimula la activación plaquetaria y produce Factor tisular (FT), que inicia formación de trombina. Fenotipo procoagulante es estimulado por citosinas inflamatorias, IL-1 o TNF, aumentan FT y la IaTP-1 y disminuyen la Tm. En presencia de trombina, endotelio produce activadores de plaquetas y leucocitos que atraen más de estas células a la lesión.

Flujo sanguíneo y hemostasia El FS modula el sistema de coagulación, fluidez y la hemostasia, todo el tiempo se activan plaquetas y factores y el flujo dispersa estos impidiendo su acumulación y que favorezca trombosis. En lesión facilita transporte de plaquetas y factores hemostáticos al sitio. Al contactar el endotelio, el flujo genera rozamiento. En el centro del flujo van eritrocitos y leucocitos, las plaquetas y el plasma en la periferia. Si aumenta la fuerza de rozamiento, las plaquetas tienen una mayor activación espontánea y algunas reacciones hemostáticas se aceleran.

Células hemáticas circulantes y hemostasia

Eritrocitos y leucocitos intervienen en la hemostasia. Eritrocitos influyen en la hemostasia primaria liberando ADP y mejoran la adhesión plaquetaria al empujar trombocitos hacia las paredes. Los eritrocitos y leucocitos forman parte del coagulo por que las plaquetas los atraen y los fijan. Los eritrocitos aumentan la reactividad plaquetaria y los neutrófilos la inhiben, modulan el tamaño del coagulo. La membrana monocitíca puede iniciar y amplificar la hemostasia al expresar FT.

Plaquetas Fragmentos citoplasmáticos formados de los megacariocitos de la médula ósea. 2-3 micras de diámetro, forma discoide, circulan en sangre 10 días y su valor normal 150-450*109/L. En reposo, no se adhieren. Su membrana externa tiene glucoproteínas (GP) que permiten la adherencia y agregación plaquetaria. El citoplasma tiene: 1) gránulos α (β-Tm, Factor Plaquetario 4 (FP4), factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP), FvW, FV, fibrinógeno, IaTP-1 y trombospodina) que su déficit genera hemorragia y 2) Densos (ADP, ATP, Ca+ y serotonina). También tiene actina y participa en la retracción del coagulo y cambio de forma de la plaqueta. Después de la lesión, las plaquetas forman un tapón que la sella y acelera las reacciones de fase fluida.

Coagulo plaquetario Se activan plaquetas y sellan lesión, su membrana cambia y su superficie favorece y acelera y favorece la fase fluida. El coagulo plaquetario se forma en etapas: lesión plaqueta se une al subendotelio (adhesión plaquetaria), este tiene proteínas adhesivas para receptores específicos de la membrana plaquetaria. El endotelio secreta el FvW al plasma y al subendotelio para una buena adherencia plaquetaria. Otra función protege el FVIII en la circulación. Al activarse, plaquetas cambian de forma y hay secreción de sustancias almacenadas en sus gránulos. Algunas aceleran la formación del tapón (agonistas: Epinefrina, TxA2, trombina, ADP, colágeno y factor activador plaquetario (FAP)) y reparación tisular. Cada agonista tiene receptor en otras plaquetas y facilita la unión entre plaquetas. En este momento, el coagulo es de plaquetas desgranuladas y rodeadeas con poca fibrina. Las prostaglandinas son clave en la plaqueta. Colágeno y epinefrina activan fosfolipasas que convierten lípidos de la membrana en araquidonato que a su vez es convertido por la ciclooxigenasa en prostaglandinas inestables que se convierten en TxA2. Finalmente, la agregación plaquetaria requiere de fibrinógeno y su receptor (GPIIb/IIIa).

Las plaquetas en la formación de fibrina Membrana plaquetaria activada acelera las reacciones de la fase fluida y localiza la activación del FII y FX en el sitio de la lesión. Varios factores hemostáticos se almacenan en las plaquetas, al secretarse en el sitio de lesión, aumenta su concentración en el coagulo.

Fase fluida de la hemostasia Consideraciones básicas Se requiere de una red de fibrina que se forma en la fase fluida. La fase fluida consiste en una serie de reacciones bioquímicas de los factores hemostáticos. Los factores son glucoproteínas que se agrupan por su función: 1. 2. 3. 4. 5.

Factores III, IV y VI NO EXISTEN Factores XII, XI, X, IX, VII y II y la precalicreína (PK) son cimógenos de proteasa de serina. Factores V y VIII, el FT y el CAMP son cofactores Factores V, VIII y el CAMP deben activarse para funcionar y el FT al hacer contacto con la sangre. La síntesis de los factores II, VII, IX y X dependen de la Vit K, estos tienen ácidos glutámicos (Gla) que se junta con el Ca+, que a su vez, une a los factores con los fosfolípidos de la membrana celular activada. La síntesis ocurre en 2 fases: a. Sin Vit K se sintetiza un polipetido b. Una carboxilasa añade un segundo grupo carboxilo a los Gla y la Vit es el Cofactor de la reacción  Vit K pasa a epoxivitamina K y se reutiliza por la epoxivitamina K reductasa.

Los anticoagulantes coumadínicos inhiben estas reductasas y bloquean el reciclaje hepático de la Vit K. En la fase fluida, el fibrinógeno plasmático soluble se convierte en fibrina insoluble por la trombina. La formación de fibrina depende de 2 vías: 1) Extrínseca: se activa si la sangre se pone en contacto con los tejidos, ya que el único factor extrínseco en la sangre el FT y 2) intrínseca: factores dentro de la sangre y se activan al contacto del FXII con superficies extrañas al vaso. La diferencia entre ambas es la manera en activar el FX, ya que después siguen una vía común que activa la protrombina. Las reacciones ocurren solo en: membranas activadas de plaquetas, leucocitos o músculo liso expuesto. Proteína FI

Sinónimo Fibrinógeno

Proteína FV

Sinónimo Proacelerina

Proteína FX

FII

Protrombina

FVII

Protrombina sérica

FXI

FIII

Tromboplastina Tisular Calcio

FVIII

Factor antihemofílico Factor de Christmans

FXII

FVI

FIX

FXIII

Sinónimo Factor de Stuart-Prower Antecedente tromboplastina plasmática Factor de Hageman Estabilizador de la fibrina

Proteína FvW

Sinonimo

PK

Factor de Fletcher

CAMP

Factor de Williams

FT

Vía extrínseca La hemostasia comienza cuando el FT del subendotelio o de las células no vasculares hace contacto con la sangre. FT se une de inmediato al FVII convirtiéndolo a FVIIa. El complejo FT-VIIa activa el FX, el cual genera trombina a partir del FII. El FVII primero en desaparecer del plasma ente déficit de Vit K. Vía Intrínseca y extrínseca convergen en el FX, activado por el complejo FT-FVIIa (directamente) o el FIXa (indirectamente).

Vía intrínseca Empieza in vitro al contacto de la sangre con superficies extrañas al vaso. Comienza con reacciones entre FXI, FXII, PK y CAMP, que convierten al FXI en FXIa Las proteínas reguladoras en esta fase son la α1-antitripsina, inhibidor del componente C1 del complemento y la α2-macroglobulina cuando el FIXa hace un complejo con el FVIIIa, el Ca+ y los fosfolípidos convierten el FX en FXa. La plaqueta activada provee los fosfolípidos para ensamblar este complejo.

Trombina y la formación de Fibrina El FII pasa a trombina al final de la fase fluida por la FXa. La acción del FXa se acelera por FVa, fosfolípido y el Ca. Depende de los fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares activadas, que en presencia de Ca+, permite se les una los GIa de los factores II, IXa y Xa. Su objetivo es alinear y localizar en un punto los factores para que las reacciones ocurran donde se necesitan. La trombina transforma el fibrinógeno en fibrina y luego la estabiliza al activar el FXIII. El fibrinógeno para convertirse en fibrina, liberan dos fibrinopeptidos A y dos B quedando solo monómeros de fibrina, los cuales polimerizan y forman fibrillas inmaduras que se disueven fácilmente. La formación de polímeros resistentes requiere de FXIIIa y Ca+. El FXIIIa entrecruza los polímero estabilizando la malla de fibrina y haciéndola resistente a la fibrinólisis.

Fibrinólisis Eventos en cascada de cimógeno, enzimas activas e inhibidores, la cual evita el depósito de fibrina en el vaso e impide la obstrucción de flujo. Depende de la enzima plasmina cuyo precursor es el plasminógeno el cual actúa por factores intrínsecos y extrínsecos  

Intrínsecos: La sangre contacta con superficies extrañas (activadores débiles) Extrínsecos: Demanda fisiológica local o sistémica en ejercicio, adrenalina o presencia de trombina.

La fibrinólisis está regulada por inhibidores específicos los más importantes son IaTP-1 (se produce en endotelio) y la α2antiplasmina (inhibe instantáneamente a la plasmina). Si la concentración de plasmina excede la del inhibidor se produce fibrinogenólisis, fibrinólisis o lisis de otras proteínas. La actividad fibrinolítica depende del balance de aTP (activador tisular de plasminógeno) y la IaTP-1.

Mecanismos de regulación del sistema de coagulación Al lesionarse un vaso inmediatamente se forma un coágulo, este no ocluye el vaso ni se extiende, los tres factores que limitan la propagación del coágulo son:  

Patrón anticoagulante endotelial Dependencia de la hemostasia



Fibrinólisis

Flujo sanguíneo El movimiento de la sangre evita que se acumulen factores y plaquetas activadas en el sitio del daño, para que se forme un trombo se necesita estasis venosa.

Regulación de la fase fluida de la hemostasia El plasma tiene inhibidores de los factores hemostáticos la AT (antitrombina), el CoII-Hep (cofactor II de la heparina) el sistema de proteína C y el IVFT (inhibidor de la via del factor tisular).  

La AT es el inhibidor más importante, su efecto se acelera por la heparina. El CoII-Hep inhibe la trombina y también aumneta su actividad con heparina

El IVFT se encuentra en grandes concentraciones en el endotelio y es la clave de la regulación de la fase fluida, inactiva el complejo FT-FVIIa, limita la generación de trombina extrínseca sin interferir en la intrínseca.

Inhibidores fibrinolíticos La α2-antiplasmina, su deficiencia se asocia a trombosis. El IAtp-1 se produce en endotelio regula la fibrinólisis al inhibir al aTP

Depuración De Fibrina, Factores Y Complejos Enzima. Inhibidor Activados El hígado y el sistema reticuloendotelial remueven fibrina, factores y complejos activados. Los complejos activador-inhibidor FXa-AT y aTP-IaTP-1 son depurados en el hígado, el bloqueo del sistema reticuloendotelial induce un CID.

Pruebas de escrutinio hemostático Los pacientes en hemorragia se clasifican en cuatro categorías:  

Con tendencia a hemorragia grave Hemorragia leve

 

Hemorragia dudosa Sin tendencia a la hemorragia

Cuenta plaquetaria La trombocitopenia es la causa más frecuente de hemorragia, toda trombicitopenia debe corroborarse en el frotis de sangre periférica. La hemorragia es rara si las plaquetas son mayores de 50* 109 /L.

Tiempo de hemorragia Tiempo que transcurre entre la producción de una herida en la piel hasta el momento que cesa la hemorragia, evalúa las etapas hemostáticas iniciales  

Interacción entre plaquetas y vaso Formación de coágulo

Si no existe explicación para el alargamiento, el paciente tiene pseudohemofilia, una causa frecuente del alargamiento es el uso de medicamentos (analgésicos no esteroideos)

Tiempo de protrombina Mide la formación del coágulo dependiente de la vía extrínseca, este se alarga por deficiencia de los factores V,X,II,VII y fibrinógeno.Las pruebas de mezcla con plasma normal discriminan entre anticoagulantes y deficiencia de factores se corrobora con plasma depletado artificialmente de un factor especifico.

Tiempo de trombina Consiste en adicionar directamente trombina al plasma. Se prolonga solo en cuatro situaciones:  

Fibrinógeno bajo Disfibrinogenemias

 

Presencia de PDF (productos de degradación de fibrinógeno) Si hay anticoagulante o inhibidor de trombina en plasma...