Hemostasia y Coagulación intravascular diseminada PDF

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Hemostasia primaria y secundaria
Coagulación intravascular diseminada...

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FISIOPATOLOGIA DE LA HEMOSTASIA – COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA

La hemostasia es la respuesta fisiológica a la injuria vascular que tiene como fin detener la hemorragia y reparar e lecho vascular. Además del rol en la formación del trombo para frenar el sangrado, la hemostasia es importante en procesos fisiológicos como el desarrollo embrionario, angiogénesis, inmunidad innata, etc. Además, se relaciona en procesos como sepsis y cáncer. En general, la hemostasia se divide en tres procesos: -

Fase Vascular: vasoconstricción refleja de las células endoteliales. Fase Plaquetaria: donde ocurre la agregación plaquetaria y formación de trombo plaquetario. Fase de coagulación: o hemostasia 2°. Se forma una red de fibrina. Es importante la acción de la trombina, la cual cataliza la transformación de fibrinógeno soluble en fibrina que es insoluble, y que polimeriza formando redes.

En la práctica, la fase plaquetaria y de coagulación ocurren al mismo tiempo, donde finalmente se forma un trombo hemostático, correspondiente a una red densa de fibrina, plaquetas, eritrocitos, neutrófilos, etc. El que sella los sitios dañados. Son procesos simultáneos. HEMOSTASIA PRIMARIA o FASE PLAQUETARIA: Dentro de las plaquetas hay GRANULOS ALFA y GRANULOS DENSOS que tienen factores que se liberan en la agregación plaquetaria (factor V, factor de Von Willebrand, factores de crecimiento (para reparación), ADP y ATP (para activación plaquetaria). Además, tienen receptores de membrana, como integrinas (inmunoglobulinas) que se asocian a elementos de la MEC, a propios factores de las plaquetas, y a factores de la coagulación. También hay receptores TLR-2 y TLR-4 que reconocen PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A PATOGENOS. La activación de TLR-2 y TLR-4 genera cambios estructurales, degranulación, estimula la adhesión y agregación. También hay receptores ADP y receptores activados por proteasas PAR 1 y PAR 4. Las plaquetas circulan inactivas en el plasma, teniendo baja densidad de receptores en la superficie. Las más importantes son las glicoproteínas IA, IB y IIB3, las que permiten la agregación. Lo primero que ocurre en la hemostasia primaria es la adhesión plaquetaria. Elementos de la MEC se exponen por el daño. Las GP IA reconoce el colágeno e IB, que se une al factor de vWillebrand, el cual se une a elementos del subendotelio y se unen. El factor de vWillebrand es una molécula grande con varios sitios de unión a plaquetas, colágeno y otras proteínas de la MEC. Por lo tanto, este factor multiplica los sitios de unión, ampliando las posibilidades de reconocimiento, para permitir una unión masiva de plaquetas en la zona de daño en el menor tiempo posible. El factor de von Willebrand es el multiplicador de sitios y el principal mediador de la fase de adhesión plaquetaria.  Hay enfermedades por déficit de factores que afectan estos procesos. Enfermedad de vWillebrand o daños en las GPIB La adhesión de las plaquetas genera señales intracelulares para que se activen, liberando sus gránulos al exterior, los cuales tienen factores procoagulantes, proinflamatorios, de activación auto y paracrina (ADP), serotonina, etc. Al activarse, las plaquetas modifican el Citoesqueleto y se aplanan y muestran espinas, aumentando la superficie de contacto. Aparecen más receptores de superficie, sobretodo la GLICOPROTEINA IIBIIIA, normalmente en baja densidad. La glicoproteína IIBIIIA es importante porque es la mediadora de la “Agregación Plaquetaria”, ayudada al mismo tiempo por el fibrinógeno, una proteína de anclaje plaqueta-plaqueta. El fibrinógeno, además se une al factor de vW. Además,

las plaquetas exponen fosfolípidos aniónicos en la capa externa (fosfatidilserina), repletando la membrana de cargas negativas, que es donde se generará el proceso de coagulación al establecer el ambiente óptimo para la acción de las enzimas coagulantes. Esto, sumado a la liberación de agentes vasoconstrictores, se le conoce como actividad procoagulante de las plaquetas.

FASE DE COAGULACION: el rol de la cascada es amplificar y localizar el proceso. Es un proceso de reacciones enzimáticas en serie. El fin principal es la transformación de fibrinógeno en fibrina, la cual es llevada a cabo esencialmente por la TROMBINA. La fibrina es un monómero insoluble que polimeriza espontáneamente formando redes que cubren y estabilizan el tapón plaquetario, atrapa eritrocitos y sella la zona dañada. -

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Cascada de la coagulación: se compone de dos partes, la vía extrínseca y la intrínseca. Ambas desembocan en la activación del factor X. Luego, el factor X + el cofactor: factor V transforma la protrombina en trombina, la cual finalmente transforma el fibrinógeno en fibrina. La vía del factor X es la vía común. Vía intrínseca: activación en cascada del factor XIIXIIXX Vía extrínseca: el factor VII + el FACTOR TISULAR activan el favor X. El factor X activado es el que activa el factor VII. Cada factor activado en la cascada amplifica exponencialmente la cantidad del siguiente factor producido. Así la reacción se produce rápidamente. El calcio y los fosfolípidos también son cofactores en estas reacciones, lo que significa que requiere que ocurran sobre las membranas plasmáticas, y si esta es la plaqueta, el ambiente es óptimo. Todo esto posibilita que la reacción sea localizada, si no fuera así, se produciría diseminadamente en el cuerpo.

En la cascada de coagulación hay tres puntos críticos: - unión de factor VII al FACTOR TISULAR (inicio de la vía extrínseca), activando al factor X. - Activación del complejo TENASA (vía intrínseca). Es la activación del fX (catalizado por el IX+ el cfVIII) - Activación del complejo PROTROMBINASA. Usa al fX + cfV. La protrombina se transforma en trombina.

El FACTOR TISULAR es una proteína transmembrana que se expresa en todos los tejidos, menos los que se exponen a la sangre directamente. Es abundante en todos los tejidos, y sobre todo en corazón, cerebro y pulmón. El FT es un cofactor para el factor VII, el cual es el principal iniciador de la coagulación. (Vía extrínseca). Cuando hay una lesión, se expone material de la MEC como fibrinógeno (adhesión plaquetaria) y células del vaso y tejidos, las cuales expresan factor tisular (m liso, fibroblastos, etc.). Cuando una célula expresa el FT se le une inmediatamente el factor VII, iniciándose la activación. Luego se cataliza la activación del factor X, el cual no está unido a la membrana cuando se activa, no está circulando. Los factores se almacenan en los gránulos plaquetarios. El factor X + el V + CALCIO conforman el complejo PROTROMBINASA, el cual cataliza la formación de trombina a partir de protrombina. Esta trombina generada es poca, pero su rol es activar masivamente a las plaquetas inactivas. LA TROMBINA ES EL PRINCIPAL AGONISTA DE LA ACTIVACION PLAQUETARIA. Por lo tanto, se activan más plaquetas, y el proceso se amplifica. En las plaquetas hay “receptores específicos activados por proteasas” (PAR-1 y PAR-4), los que son estimulados por trombina. Estos receptores gatillan los demás procesos (actividad procoagulante) con lo cual se reclutan más plaquetas para generar adhesión y producir más trombina mediante la cascada de coagulación. La trombina retroalimenta al sistema, ya que además de llamar más plaquetas, activa al factor XI (iniciador de la vía intrínseca). También activa al cofactor VIII que está relacionado con la activación del complejo TENASA, en el inicio de la vía común. Por lo tanto, la trombina retroalimenta ambas vías intrínseca y extrínseca. En la activación de la protrombinasa, donde actúa el cofactor V, también es activado por trombina. La vía extrínseca es la que activa la coagulación en un principio, pero el proceso completo se amplifica usando la vía extrínseca e intrínseca sobre las plaquetas, vía común (complejos tenasa y protrombinasa). Los factores VIII y IX son esenciales para la formación de trombina. Estos están deficitarios en la hemofilia. REGULACION DE LA HEMOSTASIA: -

Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) Inhibidores de serin-proteasas (SERPINS) Vía de la trombomodulina-proteinaC-proteina S y los inhibidores de la vía fibrinolitica.

INHIBIDORES DE LA SERIN-PROTEASAS (SERPRINS) La ANTITROMBINA es la más importante y circula por el plasma. Inhibe a la trombina y los factores IX, X y XI, así inhibe al complejo tenasa, protrombinasa y a la misma trombina. Actúa uniéndose a lo que inactiva de forma covalente. Requiere a la heparina como cofactor, un GAG grande con varios sitios de unión a antitrombina y trombina, permitiendo varias reacciones a la vez para hacer el proceso rápido. Es un sustrato tridimensional. VIA DE LA TROMBOMODULINA-PROTEINA C-PROTEINA S Este sistema genera una proteína C activada, de origen hepático y que circula por el plasma. Es anticoagulante y actúa sobre los factores VIII y V, o sea, inactiva a los cofactores enzimáticos de los complejos tenasa y protrombinasa, respectivamente. Es dependiente de vitamina K. Para activar la proteína C, se necesita un completo formado por la trombina y la trombomodulina (proteína transmembrana de células endoteliales, las cuales regulan el proceso). Las células endoteliales también participan en la regulación de la activación plaquetaria, mediado por prostaciclinas, prostaglandinas y NO, vasodilatador principal. Además, el NO es el inhibidor fundamental de la agregación plaquetaria.

PROTEASAS: hay receptores específicos para proteasas (PAR 1, PAR 4) en las células endoteliales, los cuales se asocian a proteína G y generan señales intracelulares, que pueden generar autoactivantes de PAR, además del factor tisular, factor X y VII, además de la misma trombina. Se sabe que la antitrombina que circula por el plasma es el principal controlador de los factores que escapan del sitio de la lesión hacia la circulación. Por otro lado, la proteína C activa es la que regula la acción plaquetaria en el mismo sitio de la lesión.

COAGULACION COMO MECANISMO DE LA INMUNIDAD INNATA. Primitivamente, la coagulación era un sistema de defensa contra el daño, en que se formaba una cuagulina capaz de formar coágulos para sellar, además de ser antibacteriano. Hoy se sabe que la activación de la coagulación es esencial para una respuesta inmune adecuada ante invasión exógena. Los patógenos secretan sustancias que afectan la hemostasia, como el S. pyogenes que produce estreptoquinasa, u otros ejemplos en que se activa el plasminógeno a plasmina, el cual degrada la red de fibrina. En respuesta a estímulos inflamatorios, los TLR de la superficie de los monocitos inducen la expresión del factor tisular en la membrana, para activar la vía extrínseca de la coagulación en procesos de infección dentro del torrente sanguíneo. Los monocitos pueden estar en la sangre o en los tejidos. Por otro lado, los neutrófilos (fagocitos y bactericidas) pueden excretar redes de nucleosomas (cromatina + histonas), llamadas NETS. Estos NETS de cromatina tienen otros factores que pueden activar plaquetas y la coagulación para formar la red de fibrina y el coagulo para atrapar a las bacterias.

COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA. Es un desorden adquirido que se caracteriza por la activación intravascular de la coagulación con pérdida de la localización del proceso, por lo tanto se hace sistémico y que puede deberse a diferentes causas. Lo más importante es la generación de TROMBINA de forma intravascular, la cual transforma fibrinógeno en fibrina. La principal causa son las infecciones, neoplasias, sepsis y politraumatismo. Siempre se asocia a una inflamación sistémica aguda, con lo que se pierde el control de la coagulación y la inhibición de la fibrinólisis. En los procesos inflamatorios se generan estimulantes de la coagulación (factor tisular, fibrinógeno, coagulantes de membrana), se inhibe la anti coagulación (caída de la trombomodulina y de EPCR), e inhibidores de la fibrinólisis (PAL-1), todo esto mediado también por citoquinas. Además de la inflamación completa, con vasodilatación, reclutamiento de leucocitos, neutrófilos, activación de coagulación y NETS. Hay experimentos que dicen que mientras menos factor tisular se exprese, hay menos coagulación y al mismo tiempo menos mortalidad. En los SRIS también se liberan NETs, histonas y micropartículas con factor tisular a la circulación, además los monocitos expresan factor tisular en su superficie. Esto se ve tanto en modelos de sepsis como en cáncer en las células neoplásicas. La coagulación también puede activarse como fenómeno secundario a la activación de los neutrófilos, ya que sus NETs inducen la activación de la coagulación mediante la acción de histonas. En modelos de daño celular masivo es común ver histonas libres circulando en el plasma, las cuales inducen coagulación.

Al haber coagulación en algunas zonas, se afecta la microcirculacion de los tejidos, generando trombosis microvascular sistémica, lo que daña órganos distantes. Al existir una coagulación masiva por todas partes se van consumiendo los factores procoagulantes del organismo, por lo que por contraparte se genera trombocitopenia generalizada por sobre consumo de recursos, lo que favorece la aparición de eventos hemorrágicos diseminados al mismo tiempo que en otras zonas hay coagulación espontanea. En general todos los pacientes con inflamación tienen algún grado de coagulación intravascular diseminada en menor o mayor grado, es parte de la misma inflamación. Los fenómenos más importantes de la CID no tienen relación con la coagulación misma, sino que con la acción de la trombina a nivel celular. La trombina es una citoquina que en alta concentración tiene muchos efectos sobre las células endoteliales, generando disfunciones en el endotelio y aumentando los fenómenos proinflamatorios. Los tiempos de coagulación están aumentados en pacientes con CID ya que consumen sus factores y también hay una disminución de los factores anticoagulantes. En estos casos no hay que darle factores, ya que solo se complica el problema. Un paciente séptico es un paciente protrombótico. NO HAY TRATAMIENTO PARA LA CID, SOLO HAY QUE ESTABILIZAR AL PACIENTE. Hay scores que miden la severidad del estado. *tenasa: enzima que activa al factor X. *Hay una diapo con un cuadro arriba y una flecha grande almedio, revisar esa y otra diapo muy buena con un mapa conceptual trombosis/hemorragia...