GENÉTICA HUMANA. RESUMEN PDF

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MANUAL DE SUPERVIVENCIA...

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GENÉTICA CONCEPTOS CLAROS NOTAS DE CLASE

GENÉTICA MÓDULO 1

TEMA 1 – INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA EN MEDICINA 1. Visión general: Orígenes de la Genética Humana  El desarrollo en genética durante el siglo XX ha sido espectacular.  En 1900:  Los principios de Mendel  Estaban esperando a ser redescubiertos.  Los cromosomas  Eran apenas visibles.  La ciencia de la genética molecular  No existía.  En la actualidad:  Los cromosomas  Ya pueden ser analizados con un alto grado de sofisticación.  Ya conocemos la secuencia de nuestro genoma.  Se han enumerado  Más de 20.000 genes ¿?.  Se han descrito  Más de 7.000 enfermedades genéticas.  Esta revolución en el saber científico  Ha llevado al reconocimiento de que la genética:  Es un área de la mayor importancia en casi cualquier disciplina médica.  Forma parte de la vanguardia de la ciencia médica.  Se ha convertido en un componente importante de la formación para los Grados de Ciencias de la Salud.  No afecta solo a enfermedades y síndromes genéticos raros (poco frecuentes  ENFERMEDADES MINORITARIAS)  Sino también a muchos de los trastornos habituales de la vida adulta >> los cuales:  Pueden estar predispuestos por:  Variaciones genéticas:  Enfermedades cardiovasculares.  Enfermedades psiquiátricas.  Cáncer.  Presentan tratamientos farmacológicos específicos  Actualmente, el tratamiento farmacológico = Se controla en función de la genética, siendo específico para cada caso concreto.

2. NACIMIENTO Y DESARROLLO DE LA GENÉTICA Y LA GENÓMICA DEFINICIONES PREVIAS a) Genética  Es la ciencia que estudia la herencia y los genes que proporcionan las bases físicas, biológicas y conceptuales para la herencia. b) Genómica  Es el conjunto de ciencias y técnicas dedicadas al estudio integral del funcionamiento, el contenido, la evolución y el origen de los genomas :  Tiene como objetivo  Predecir la función de los genes a partir de su secuencia o de sus interacciones con otros genes e informar sobre todo esto.  Se utiliza  Para el estudio de enfermedades genéticas y para la respuesta a fármacos.

GENÉTICA MÓDULO 1  El carácter hereditario de muchas enfermedades ha sido conocido desde la antigüedad  Por ejemplo, existen referencias en el Talmut (uno de los libros sagrados judíos) = Sobre la existencia de familias cuyos varones sangraban mucho en la circuncisión  Lo que constituye una descripción clara de las características de la hemofilia.

 1866  Nacimiento de la Genética como tal  Leyes de Mendel: 

1ª Ley: Ley de la uniformidad: Si se cruzan dos razas puras para un carácter  Los descendientes de la primera generación serán todos iguales entre sí fenotípicamente y genéticamente.



2ª Ley: Ley de la segregación: Durante la formación de los gametos  Cada alelo de un par se separa del otro miembro para determinar la constitución del gameto filial (hijo).



3ª Ley: Ley de la recombinación independiente de los factores: Los distintos rasgos  Son heredados independientemente unos de otros. Mendel publicó las leyes en una revista e idioma (alemán) que nadie leía Por tanto, les llegaron a pocos investigadores.

 1900  Redescubrimiento de las leyes de Mendel  Por:  Hugo de Vries (Holanda)  Botánico y genetista.  Karl Correns (Alemania)  Botánico.  Erick Von Tchemak (Austria)  Genetista.

 1902  Nacimiento de la Genética Humana como disciplina científica  Gracias a Archibald Garrod: ꚙ Aplicó por 1ª vez  Los principios de la herencia a la enfermedad humana (“Genética médica”). ꚙ Propuso  que la alcaptonuria:

Pacientes con alcaptonuria

 Orina más oscura

 Parecía heredarse como un carácter Mendeliano.  Junto con el albinismo y la cistinuria  Era una “individualidad del metabolismo” o un error congénito del metabolismo. ꚙ En 1909  Articuló de manera elegante el concepto de errores congénitos del metabolismo:  Dio una serie de conferencias  Donde describió 4 errores congénitos del metabolismo: 1) Alcaptonuria. 2) Albinismo. 3) Cistinuria. 4) Pentosuria.  En la 2ª edición de su libre sobre errores congénitos del metabolismo  También trató: a) La porfiria. b) La esteatorrea congénita.

GENÉTICA MÓDULO 1  1903  Teoría cromosómica de la herencia: “La herencia (transmisión de información entre generaciones) está en los genes”  Establecida por:  W.Sutton.  T.Boveri.  T.Morgan.

 1905  Se utiliza por 1ª vez la palabra “genética” – para designar “la ciencia dedicada al estudio de los fenómenos de la herencia y de la variación”  Por William Bateson.

 1909  Se introduce el término “gen” – para designar “los factores unitarios que están en los gametos”  Por Wilhelm Johannsen.

 1910  Se demuestra que los genes residen en los cromosomas  Por Thomas Hunt Morgan:  Estudios de localización de genes  Mediante la mosca del vinagre.  Aparece por 1ªvez el término “Biotecnología”.  1949  Nacimiento de la Genética Molecular Humana  Gracias a Pauling e Itano:  Establecieron  La existencia de diferencias en las propiedades bioquímicas entre la hemoglobina presente en eritrocitos normales y falciformes >>> Concluyendo que “la anemia falciforme” = Es una enfermedad molecular.

 1953  Se describió la estructura en doble hélice de la molécula de ADN  Por Watson y Crick:  En 1952  Se publicó el experimento >> en el que se mostraba que el ADN = Es la molécula de la herencia.  Las imágenes de ADN por difracción de rayos X >> tomadas por Rosalind Franklin  Esencial para el descubrimiento de la doble hélice de ADN.  En 1962  Watson, Crick y Wilkins compartieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina.

 1956  Determinación del número correcto de cromosomas (2N=46)  Por Tjio y Levan.

 1959  Se constató que grandes cambios en el material genético también pueden producir enfermedad:  Los grupos de Lejeune y Jacobs  Demostraron (de manera independiente) que “el síndrome de Down” = Es debido a un cromosoma extra del par 21.

GENÉTICA MÓDULO 1  1966  Se descifró el código genético  Por los equipos de:  Marshall W.Nirenberg.  Severo Ochoa.  Har Gobind Khorana.  Sydney Brenner.

 1972  Se construyó en el laboratorio el primer ADN recombinante in vitro  Por Paul Berg :  “Genes de una especie  Son introducidos en otras especies y funcionan correctamente ”.

 1982:  Se consigue el primer animal (ratón) transgénico (el “superratón”)  Insertando el gen de la hormona del crecimiento de la rata = En óvulos de ratona fecundados.  Se produce insulina utilizando técnicas de ADN recombinante  Por la empresa Eli Lilly.

 1983  Se describe el método de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) = que permite replicar (copiar) genes específicos con gran rapidez  Por Kary Mullis.

 1984 Se desarrolló accidentalmente el “ADN fingerprinting” (la huella genética) = un método que permite la identificación de las personas a partir de su material biológico  Por Alec Jeffrey.  Entre 1986 y 1995  Se identificaron mediante clonación posicional = Más de 50 genes humanos causantes de distintas enfermedades:  La identificación de genes utilizando esta estrategia  Supuso en muchos casos una labor titánica  Ilustrada en el caso de la identificación de los genes responsables de:  La distrofia muscular de Duchenne.  Neurofibromatosis tipo 1.  Fibrosis quística  El gen de la fibrosis quística = Fue localizado en el cromosoma 7 e identificado varios años más tarde (con un gasto de 50 millones de dólares).  Enfermedad de Huntington  En 1983 = Se localizó la posición cromosómica del gen causante de la enfermedad de Huntington en el cromosoma 4  Sin embargo, el gen no fue identificado hasta 10 años después >> gracias a la colaboración de más de 100 investigadores.  1995  Se completan las primeras secuencias completas de genomas de organismos = Se trata de las bacterias Haemophilus influenzae y Mycoplasma genitalium.

GENÉTICA MÓDULO 1  1996  Se produce la primera oveja clonada (llamada “Dolly”) = A partir de una célula adulta  Por Ian Wilmut.

 2001  Se publicó el primer borrador del genoma humano  Inicio de la era postgenoma .  2007  Se transformaron células de la piel humana en células madre embrionarias  Por:  James Thompson.  Shinya Yamanaka.  2010  Se anunció en la revista “Science” = La creación de la primera “célula sintética”  Por Craig Venter.

 En la actualidad:  Identificación continua de genes patológicos  que ha permitido determinar los genes responsables de más de 3000 enfermedades monogénicas.  En conjunto, las enfermedades genéticas  Representan entre 3-5% del total de enfermedades.  El desarrollo de las nuevas técnicas de secuenciación masiva  Ha simplificado y abaratado los estudios genéticos  Impulsando decisivamente la identificación de nuevos genes responsables de:  Enfermedades monogénicas.  Enfermedades complejas.

GENÉTICA MÓDULO 1

3. GENÉTICA HUMANA, MÉDICA Y CLÍNICA  GENÉTICA HUMANA  Estudia la herencia de los caracteres biológicos en los seres humanos en sentido amplio.

 GENÉTICA MÉDICA:  Estudia la relación entre la variación genética y la enfermedad.  Es la aplicación de la genética en el contexto de la medicina  “Ciencia de la variación genética hukana en relación con la salud y la enfermedad”.  Incluye diferentes áreas individuales, tales como:  La genética clínica  Es fundamental en la práctica clínica actual: a) Pediatría  Múltiples malformaciones congénitas. b) Oncología  Asesoramiento en cáncer de mama hereditario. c) Ginecología: -

Estudios pre-implantatorios  Se analiza una serie de embriones y se implanta a la mujer aquellos que se está seguro de que NO tienen la mutación familiar.

-

Screening de anomalías cromosómicas  Principalmente, Síndrome de Down = para adelantarse y, si es oportuno, detener el embarazo.

d) Hematología  Trombosis venosa. e) Cirugía  Expresión de genes para determinar pronóstico y terapia de un tumor de colon. f) Neurología  Análisis del gen APOE para Alzheimer. g) Forense  Identificación de restos en un accidente aéreo. h) Investigación farmacéutica  Estudio de la secuencia de ADN de células de un tumor para desarrollar fármacos inteligentes: -

Herciptin  Fármaco de precisión (1 fármaco para 1 mutación) = Solo sirve para el cáncer de mama que tiene mutaciones en un gen concreto.

En función de la variación genética  Se le establece al paciente un tratamiento u otro.  La genética bioquímica.  La genética molecular.  La citogenética.  La genética de enfermedades comunes.  El consejo o asesoramiento genético.  Tras el desarrollo de la biología celular y la biología molecular  La Genética Médica = Pasa de ser una pequeña subespecialidad médica  A ser reconocida como una especialidad clínica fundamental en medicina.

GENÉTICA MÓDULO 1  GENÉTICA CLÍNICA:  Forma parte de la Genética Médica  En 2014 = La Genética Clínica se reconoce como especialidad sanitaria.  Está centrada en:  La prevención = Adelantarse a la concepción del embrión para ver si padece o no alguna De las enfermedades genéticas

enfermedad (hereditaria).  El diagnóstico = Cuanto más precoz, mejor (Ej: Fenilcetonuria (efectos irreversibles) = por eso es tan importante diagnosticar la patología cuanto antes).  La terapia = Específica para cada paciente.

4. EL PROYECTO GENOMA HUMANO 

La era post-genómica: nuevas

técnicas de secuenciación masiva de ADN

El proyecto Genoma Humano  El principal objetivo de este proyecto  Determinar la secuencia de nucleótidos del material hereditario de la especie humana >>> Debido a los beneficios potenciales de la aplicación de este conocimiento en medicina.  Este proyecto  Ha abierto el campo de la Medicina Genómica = con el análisis a gran escala del genoma:  Identificar variaciones genéticas/epigenéticas:  Con la finalidad de reconocer la predisposición a sufrir enfermedades comunes, tales como:  La hipertensión arterial.  La diabetes mellitus.  El asma.  El infarto agudo de miocardio.  Enfermedades infecciosas.  Osteoporosis.  Cáncer.  Este reconocimiento  Permitirá establecer una atención médica orientada a:  Evitar o retrasar la aparición de cada enfermedad.  Disminuir las complicaciones y secuelas asociadas a cada enfermedad.  Mejorar el cuidado de la salud  A través de una práctica médica más (P4): 1) Personalizada  PRECISA  Ej: 2 personas pueden llegar a tener la misma enfermedad = pero NO la llegan a tener por el mismo camino (pueden tener distintos síntomas). 2) PREVENTIVA. 3) PREDICTIVA. 4) PARTICIPATIVA.

GENÉTICA MÓDULO 1  MEDICINA GENÓMICA  Es la aplicación del conocimiento del genoma humano a la práctica de la Medicina.  Cambios educacionales  Cambios que se tienen que traducir a nivel educativo:

Bachillerato

Variación genética, tipo de mutaciones y qué relación tienen con las enfermedades

Formular un diagnóstico diferencial

La era post-genómica: nuevas técnicas de secuenciación masiva de ADN  Desde el año 2005  Comenzó a comercializarse y a extenderse la secuenciación masiva de ADN:  Tecnología que permite  Determinar simultáneamente, en paralelo, la secuencia de 50 a 400 nucleótidos correspondientes a millones o cientos de millones de fragmentos de ADN.  Los primeros métodos, denominados de primera generación  Se basan en la amplificación de fragmentos de ADN genómico mediante PCR.  En 2008  Se comercializó el primer aparato que permite secuenciar moléculas individuales de ADN.  El desarrollo y la incesante mejora de estas tecnologías está revolucionando la genética en general y en particular la genética humana  Haciendo posible la secuenciación de genomas individuales a un precio y en un tiempo reducidos.  En la actualidad existen diferentes plataformas comerciales de secuenciación masiva  Pero todas ellas se basan en un principio común:  El empleo de fragmentos de ADN: -

Separados físicamente en un soporte

-

Amplificados clonalmente

-

Secuenciados en paralelo

Generalmente, mediante síntesis enzimática  Utilizando como molde ADN amplificado por PCR

 Estos métodos  Permiten determinar en un solo análisis = La secuencias cuya longitud oscila entre Mb (megabases, 1 Mb=1 millón de bases) y Gb (gigabases, 1 Gb=mil millones de bases).

Medicina Genética  Es la aplicación del conocimiento del genoma humano a la práctica de la Medicina

GENÉTICA MÓDULO 1

5. CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS  Podemos distinguir varios tipos de enfermedades genéticas  Clasificación histórica (años 60-70): 

Enfermedades monogénicas:  Están causadas por genes mutantes individuales.  La mutación  Puede estar presente:

Herencia Monogénica  Aquella en la cual las características están controladas por un único gen en particular (Ej: El color del ojo esta dado por un solo gen)

a. Solo en un cromosoma del par génico (emparejada con un alelo normal en el cromosoma homologo). b. En ambos cromosomas del par génico.  Encontramos varios tipos: 1) Enfermedades mendelianas. 2) Enfermedades mitocondriales. 3) Enfermedades con herencia no mendeliana o dinámicas  Provocadas por la expansión de tripletes = Lo cual condiciona la enfermedad y determina que >> Al transmitirse al hijo  La enfermedad sea más precoz y más agresiva.  Ejemplos: Fibrosis quística, Distrofia muscular de Duchenne o Distrofia miotónica. 

Enfermedades genómicas:  Afectación de regiones genómicas submicroscópicas.  Pueden: a. Tener herencia mendeliana. b. Generar susceptibilidad a enfermedades complejas.  No se observan al microscopio  Ya que el organismo no tolera carga genética mayor de un determinado gen  Llevándose a cabo microdelecciones.  Ejemplos: Delecciones de Prader-Willi, Angelman, Mieller-Dieker, DiGeorge/SVCF o Williams-Beuren.



Enfermedades cromosómicas:  El defecto  Se debe a un exceso o defecto de los genes contenidos en cromosomas enteros o fragmentos cromosómicos.  Pueden ser: a. Anomalías cromosómicas numéricas. b. Anomalías cromosómicas estructurales.  Ejemplos: Down, Edwars, Patau, Turner o Klinefelter.



Enfermedades multifactoriales o complejas:  Responsable de la mayor parte de enfermedades  Todas las cuales poseen una contribución genética.  Comprenden: a. Enfermedades complejas y comunes. b. Malformaciones congénitas.

GENÉTICA MÓDULO 1  Estas enfermedades pueden ser heredadas de diferentes formas: 

Herencia dominante: Siempre se poseerá el carácter heredado.



Herencia recesiva: Solo se expresará el alelo  Cuando el de su cromosoma homólogo sea igual.



Herencia ligada al cromosoma X o ligada al cromosoma Y:  La ligada al cromosoma Y  Solo afectará a varones y es transmitida por ellos.  La ligada al cromosoma X  Afecta a varones y a mujeres (en menor proporción), pero solo es transmitida por mujeres.



Herencia materna: Mitocondrial  Esto se debe a que las mitocondrias solo se transmiten por vía materna >> ya que es el óvulo el único que aporta mitocondrias al nuevo cigoto.

6. OTRAS DEFINICIONES 

Herencia  Es la manera en que se transmiten, de generación en generación: a. Las características fisiológicas b. Las características morfológicas

De los seres vivos

c. Las características bioquímicas



Genoma  Es la totalidad de la información genética que posee un organismo o una especie en particular:  El genoma en los seres eucarióticos  Comprende:



-

El ADN contenido en el núcleo, organizado en cromosomas.

-

El genoma mitocondrial.

Proteómica  Es el conjunto de ciencias y técnicas dedicadas al estudio integral de las proteínas:  Al igual que la transcriptómica  Eestudia la transcripción.



Epigenética  Hace referencia, en un sentido amplio, al estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación de la ontogenia o desarrollo de un organismo  Desde el óvulo fertilizado hasta su senescencia, pasando por la forma adulta:  Epigenoma  Es la información epigenética global de un organismo.



Medicina Personalizada, también denominada “genómica personalizada” o "genética personalizada" en relación con el tratamiento ante una enfermedad de un paciente concreto  Es la administración de un fármaco o conjunto de fármacos más idóneos y en las dosis adecuadas para cada paciente concreto a la vista de su individualidad química y genética.

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7. FALSOS AMIGOS Congénito Hereditario  Congénito = Descripción clínica (se nace con el déficit)  Ej: Glaucoma congénito = Al nacer o a los pocos meses se le diagnostica el galucoma. Esporádico

No hereditario  Esporádico = Concepto descriptivo (no hay antecedentes familiares, ningún

familiar que haya desarrollado la patología)  Hay casos esporádicos hereditarios y NO hereditarios.

Código genético

Genoma:

 Código genético  Se descifró en el año 66 (uno de ellos fue Ochoa) = Es el mismo o casi el mismo en cualquier especie del planeta.  Genoma  Secuencia de nucleótidos que tiene cada persona.

Cáncer genético

Cáncer hereditario:

 Cáncer genético  La mayor parte del cáncer es genético, pero NO hereditario (afecta a células somáticas, pero NO germinales).  Cáncer hereditario  Porcentaje reducido (afecta a células somáticas y germinales).

GENÉTICA. MÓDULO 6

TEMA 1.2. ANATOMÍA DEL GENOMA HUMANO.  La amplificación de la información genética desd...