Hígado - Resumen Patología humana PDF

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HÍGADO Y VÍAS BILIARESInsuficiencia Hepática: Puede ser resultado de una destrucción masiva del hígado. La hepatopatía normal se produce por la destrucción insidiosa de los hepatocitos o por daño parenquimatoso; cuando hay una disfunción hepática grave, hay presencia de enfermedades interrec...

Description

HÍGADO Y VÍAS BILIARES Insuficiencia Heptica: Puede ser resultado de una destruccin masiva del hgado. La hepatopata normal se produce por la destruccin insidiosa de los hepatocitos o por dao parenquimatoso; cuando hay una disfuncin heptica grave, hay presencia de enfermedades interrecurrentes. Las alteraciones que pueden causar una insuficiencia heptica son: ● Insuficiencia heptica aguda: Cuando se desarrolla a las 2 semanas del diagnstico se llama insuficiencia heptica fulminante, cuando es a los 3 meses se llama subfulminante, y cuando es a los 6 meses ya se asocia a encefalopata. La insuficiencia heptica aguda se debe a una necrosis heptica masiva, inducida principalmente por frmacos (paracetamol, halotano, antimicrobianos, antidepresivos), infeccin por virus (VHA, VHB, VHC). ● Hepatopata crnica: que termina en cirrosis. ● Disfuncin heptica sin necrosis evidente. Como sucede en la intoxicacin por tetraciclinas y la esteatosis heptica aguda del embarazo. Caractersticas clnicas: Ictericia, hipoalbuminemia (predispone a edema), hiperamonemia (disfuncin cerebral), el factor heptico (olor del cuerpo a: “mohoso”, o “dulce y agrio”, relacionado con formacin de mercaptanos por accin bacteriana), eritema palmar y angiomas en araa (por deterioro de metabolismo de estrgenos y la hiperestrogenemia). En el varn, hipogonadismo y ginecomastia. Coagulopata (por deterioro de sntesis heptica de factores de la coagulacin). Complicaciones ● Encefalopata heptica: manifestado por trastornos de conciencia: confusin y estupor, o como profundo y muerte (pueden evolucionar en horas o das). Los signos neurolgicos: rigidez, hiperrreflexia y asterixis: movimientos no rtmicos y rpidos de extensin, flexin de la cabeza y extremidades. Se considera un trastorno de la neurotransmisin en el SNC y el Sistema neuromuscular. En la mayora de los casos: inflamacin de astrocitos ● Sndrome hepatorrenal: aparicin de insuficiencia renal en sujetos con hepatopata crnica grave. Las principales anomalas encontradas son retencin de sodio, deterioro de excrecin de agua libre y descenso de la perfusin renal y filtrado glomerular. ● Sndrome hepatopulmonar (SHP): triada: hepatopata crnica, hipoxemia y dilataciones vasculares intrapulmonares (DVIP). Hay muchas sustancias vasoactivas implicadas: aumento de NO en el pulmn. Cirrosis: Las causas ms importantes son el abuso del alcohol, hepatitis vrica, esteatohepatitis no alcohlica (EHNA), enfermedad biliar y sobrecarga de hierro. La cirrosis se define por: 1. Tabiques fibrosos en puentes: en forma de bandas que une espacios porta entre s y espacios porta con venas hepticas terminales. La fibrosis es la principal caracterstica del dao progresivo. 2. Ndulos parenquimatosos: contienen hepatocitos rodeados por fibrosis. La nodularidad es por regeneracin y cicatrizacin de los hepatocitos. 3. Alteracin de la arquitectura de todo el hgado: debido a la lesin parenquimatosa y fibrosis difusa. Patogenia: muerte de los hepatocitos, depsito de MEC y reorganizacin vascular.

El colgeno tipo I y III, se deposita en el espacio de Disse, creando tractos septales fibrticos. La arquitectura vascular se altera por dao y cicatrizacin del par9nquima, con formacin de nuevos canales vasculares. El depsito de colgeno en el espacio de Disse, se acompaa por p9rdida de fenestraciones de c9lulas endoteliales sinusoidales, y el deterioro de su funcin. El mecanismo predominante de la fibrosis, es la proliferacin de c!lulas hepticas estrelladas y su activacin en c!lulas altamente fibrgenas, esto conlleva al incremento de la expresin del PDGFR-β (receptor del factor beta de crecimiento derivado de plaquetas) en las c9lulas estrelladas. Al mismo tiempo, las c9lulas de kupffer y los linfocitos, liberan citosinas y quimiocinas (como el TGF-β, MMP-2, TIMP-1 y 2) que modulan la expresin g9nica de c9lulas estrelladas. A medida que se convierten en miofibroblastos, liberan factores qumiotacticos y vasoactivos. Los hepatocitos sobrevivientes son estimulados para regenerarse y proliferar formando ndulos esf9ricos dentro de los confines de tabiques fibrosos = Hgado fibrtico y nodular. Caractersticas clnicas: cuando hay sntomas: anorexia, p9rdida de peso, debilidad y casos avanzados, signos de insuficiencia heptica. El Bltimo mecanismo de muerte: 1. insuficiencia heptica progresiva, 2. complicacin relacionada con la hipertensin portal, 3. desarrollo de un carcinoma hepatocelular. Hipertensin portal: Aumento de la resistencia al flujo sanguneo portal aparece en varias circunstancias: ● Prehepaticas: trombosis obstructiva, estrechamiento de la vena porta, esplenomegalia masiva. ● Posthepatica: insuficiencia cardiaca derecha grave, pericarditis constrictiva y obstruccin de salida de vena heptica. ● Intrahepatica: cirrosis, esquistosomiasis, degeneracin grasa masiva, enf. Granulomatosas fibrosantes difusas. La fisiopatologa de la hipertensin portal est dada por: ● Aumento de la resistencia al flujo portal en los sinusoides: debido a contraccin de cel de musc. Liso vascular y miofibroblastos y alteracin del flujo sanguneo por la cicatrizacin de formacin de ndulos parenquimatosos. ● Incremento del flujo sanguneo venoso portal como consecuencia de circulacin hiperdinamica: debido a la vasodilatacin arterial, principalmente en la circulacin esplcnica, esto provoca, aumento del flujo venoso eferente en sistema venoso portal y hay varios mediadores, pero el NO es el ms significativo. Consecuencias clnicas: 1. Ascitis: acumulacin del exceso de lquido en cavidad peritoneal (al menos 500ml), este es seroso, con menos de 3g/dl de protenas (principalmente albumina). Su patogenia es: a. Hipertension sinusoidal: que altera las fuerzas de Starling y dirige el lquido hacia el espacio de Disse. b. Percolacion de la linfa heptica: en cirrosis, el flujo linftico excede 20 L/da, excediendo capacidad de cond. Torcico. c. Vasodilatacion esplacnica y circulacin hiperdinamica: esto tiende a reducir la TA. Al empeorar la vasodilatacin, la FC, y el GC, no pueden mantener la TA y se desencadena la activacin de los vasoconstrictores, incluido el SRAA.

2. Derivacion portosistemicas: al aumentar la tensin en el sistema porta, se invierte el flujo mediante dilatacin de vasos colaterales y desarrollo de nuevos vasos. Principales lugares son las venas que rodean y penetran el recto, unin esofgogastrica, retroperitoneo y ligamento falciforme del hgado. 3. Esplenomegalia: por una congestin de larga evolucin se puede causar la esplenomegalia congestiva. Ictericia y colestasis: Las causas ms frecuentes son la sobreproduccin de bilirrubina, hepatitis y obstruccin del flujo biliar. Las alteraciones de la formacin de biliar se observan cmo cambio de color amarillento en la piel y esclertica debido por la retencin de bilirrubina y como colestasis, retencin sist9mica no solo de bilirrubina, sino de otros solutos eliminados por la bilis. Mutaciones de la UGTIA1, causan hiperbilirrubinemias no conjugadas hereditarias: sndromes de Crigler-Najjar I y II y sndrome de Gilbert. Fisiopatologa de la ictericia: El organismo puede acumular: bilirrubina no conjugada, esta no puede excretarse en la orina y la bilirrubina conjugada (glucuronidos de bilirrubina). La bilirrubina libre, puede difundir hacia los tejidos en particular en el cerebro de los lactantes y produce una lesin toxica (esta fraccin libre aumenta en la enfermedad hemoltica o eritroblastocis fetal) da lugar a la acumulacin de bilirrubina no conjugada en cerebro, provocando dao neurolgico, llamado Kernicterus. Por el contrario la bilirrubina conjugada es un productos hidrosoluble no toxico y se une laxantemente a la albumina. La ictericia es evidente cuando la bilirrubina s9rica aumenta por encima de 0.3 y 1.2 mg/dl y en caso de enf. grave hasta 30-40 mg/dl. La ictericia se produce cuando se altera el equilibrio entre la produccin y eliminacin de bilirrubina: 1. Produccin extrahepatica excesiva de bilirrubina. 2. Menor captacin en los hepatocitos. 3. Deterioro de la conjugacin. 4. Disminucin de la excrecin hepatocelular. 5. Deterioro del flujo biliar. Consecuencias: ● Ictericia neonatal: La maquinaria heptica no madura plenamente hasta las 2 semanas de vida. Hiperbilirrubinemias hereditarias: ● Sndrome de Crigler-Njjar Tipo I: ausencia de UGTIA1 y bilir incolora. ● Sndrome de Crigler-Njjar Tipo II: la actividad de la UGTIA1 est muy disminuida y solo puede B. no glucoronizada. ● Sndrome de Gilbert: se debe a la insercin de dos bases extras en la regin promotora del 5’ del gen UGT1, causa hiperbilirrubinemia leve fluctuante en ausencia de hemolisis o hepatopata. ● Sndrome de Dubin-Johnson: ausencia de protena canalicular, la protena 2 de resistencia a mBltiples frmacos, responsable del transporte de glucuronidos de bilirrubina. ● Sndrome de Rotor: defectos de captacin y excrecin hepatocelular. Colestasis: Alteracin patolgica del deterioro de la formacin de bilir y del flujo biliar que conduce a la acumulacin del pigmento biliar en el par9nquima heptico. Se puede deber a

una obstruccin intra- o extra heptica de las vas biliares o a defectos de la secrecin biliar en los hepatocitos. Puede haber ictericia, prurito, xantomas cutneos. La morfologa de la colestasis obstructiva y no obstructiva es la acumulacin del pigmento biliar dentro del par9nquima heptico. En los canalculos biliares bien dilatados, se ven tapones de bilis alargados de un color verde o pardo. Las goticulas del pigmento biliar tambi9n se acumulan en los hepatocitos que pueden adoptar un aspecto espumoso y fino (degeneracin espumosa). Hay edema del espacio porta e infiltrados de neutrfilos periductales. Colestasis intrahepatica familiar progresiva (CIFP): ● CIFP 1: de comienzo en la infancia con prurito intenso debido a las concentraciones altas de acidos biliares en suero y una evolucin inexorable a insuficiencia heptica antes de la edad adulta. Mutacin del gen: ATP8B1, en c. 18q21. ● CIFP 2: mutaciones en la bomba de salida de sales biliares de los canalculos de los hepatocitos (BSEP), codificada por el gen ABCB11. ● CIFP 3: mutaciones en el en ABCB4 se caracteriza por colestasis con GGT s9rica alta. Se observa ausencia de fosfatidilcolina segregada en la bilis.

Hepatitis v(rica: El t9rmino hepatitis vrica se aplica a las infecciones hepticas causadas por un grupo de virus conocidos como virus hepatotropos (virus de la hepatitis A, B, C, D y E) que tienen una afinidad particular por el hgado. Las infecciones vricas sist9micas afectan al hgado en: ● Mononucleosis infecciosa (virus de Epstein-Barr) ● Infeccin por citomegalovirus, (en reci9n nacidos o en pacientes inmunodeprimidos) ● Fiebre amarilla (virus de la fiebre amarilla). Virus de la hepatitis A (25% de las hepatitis agudas) Enfermedad benigna y autolimitada que tiene un perodo de incubacin de 3 a 6 semanas, no causa hepatitis crnica ni un estado de portador y slo en raras ocasiones causa una hepatitis fulminante, por lo que la tasa de mortalidad se acerca al 0,1%, se encuentra por todo el mundo y es end9mico en pases con condiciones higi9nico-sanitarias deficitarias. Los sujetos afectados tienen sntomas inespecficos como cansancio y p9rdida de apetito, y a menudo desarrollan ictericia. El VHA es un picornavirus pequeo no encapsulado con una hebra de ARN positivo que posee su propio g9nero, Hepatovirus, se disemina por la ingestin de agua y alimentos contaminados y se dispersa por las heces durante 2 o 3 semanas antes y 1 semana despu9s del inicio de la ictericia. Como la viremia de VHA es transitoria, la transmisin hematgena de este virus se produce slo en raras ocasiones. La inmunidad celular, en particular de los linfocitos T CD8+, es importante en la lesin hepatocelular durante la infeccin por VHA. El anticuerpo IgM especfi co frente al VHA aparece en la sangre al iniciarse los sntomas, constituyendo un marcador fiable de la infeccin aguda, La respuesta de la IgM comienza a disminuir pocos meses despu9s, y viene seguida por la aparicin de IgG anti-VHA, que persistir durante aos quizs confiriendo una inmunidad de por vida. Virus de la hepatitis B (VHB) El VHB produce: 1. hepatitis aguda con recuperacin y desaparicin del virus;

2. 3. 4. 5.

hepatitis crnica no progresiva; enfermedad crnica progresiva que termina en cirrosis; hepatitis fulminante con necrosis heptica masiva, y estado de portador asintomtico. La hepatopata crnica es un precursor importante del desarrollo del carcinoma hepatocelular El estado de portador depende principalmente de la edad en el momento de la infeccin, siendo mayor cuando la infeccin tiene lugar en los nios perinatalmente y ms baja cuando se infectan los adultos. El modo de transmisin del VHB depende de la zona geogrfica. En regiones de alta prevalencia, la transmisin perinatal transmisin durante el parto explica el 90% de los casos. En reas de prevalencia intermedia, la transmisin horizontal en la primera infancia es el modo de transmisin dominante, esta diseminacin se produce por cortes leves y aperturas de la piel o mucosas en nios que estn en estrecho contacto corporal. En reas de baja prevalencia las relaciones hetero u homosexuales sin proteccin y el abuso de sustancias por va intravenosa son los modos principales de dispersin. El VHB tiene un perodo de incubacin prolongado (4-26 semanas). A diferencia del VHA, el VHB se mantiene en la sangre hasta y durante los episodios activos de hepatitis aguda crnica. El 70% de los casos tiene sntomas leves o ninguno, y no aparece ictericia. El 30% restante tiene sntomas constitucionales inespecficos como anorexia, fiebre, ictericia y dolor en el cuadrante superior derecho. En casi todos los casos, la infeccin es autolimitada y se resuelve sin tratamiento. El virus pertenece a la familia de Hepadnaviridae. Hay 8 genotipos del VHB con distribucin geogrfica en todo el mundo. El virn maduro VHB, la «partcula de Dane», es una partcula esf9rica de doble capa que mide 42 nm y que tiene una cubierta en la superficie exterior de protenas, lpidos y carbohidratos. El genoma del VHB contiene cuatro marcos de lectura abiertos que codifican: ●

Las protenas del «nBcleo» de la nucleocpside (HBcAg, antgeno del nBcleo de la hepatitis B) y un transcrito polip9ptido ms largo con una regin prenuclear y nuclear, denominado HBeAg (antgeno «e» de la hepatitis B). ● Las glucoprotenas de la cubierta (HBsAg, antgeno de superficie de la hepatitis B), que contiene tres protenas relacionadas: HBsAg grande, HBsAg mediano y HBsAg pequeo. Los hepatocitos infectados pueden sintetizar y segregar cantidades masivas protenas de superficie no infectantes (principalmente, HBsAg pequeo). ● Una polimerasa (Pol) que muestra actividad tanto de ADN polimerasa como de transcriptasa inversa. La replicacin genmica se produce mediante una plantilla de ARN intermedio mediante un ciclo de replicacin nico: ADN → ARN → ADN. ● La protena HBx, que es necesaria para la replicacin del virus y que puede actuar como transactivador transcripcional de los genes vricos y de una amplia variedad de genes del anfitrin. Se ha visto implicada en la patogenia del cncer de hgado en la infeccin por el VHB. La evolucin natural de la enfermedad se puede seguir por los marcadores s9ricos: ● El HBsAg aparece antes del inicio de los sntomas, alcanza su mximo durante la enfermedad franca y disminuyedespu9s hasta niveles indetectables en 3-6 meses. ● El Ac anti-HBs no aumenta hasta que la enfermedad aguda ha pasado y normalmente no es detectable durante algunas semanas o varios meses despu9s de que desaparezca el HBsAg. El anti-HBs persiste durante el resto de la vida, confiriendo proteccin.

●

El HBeAg, el ADN del VHB y la ADN polimerasa aparecen en suero poco despu9s que el HBsAg y todos ellos activan significativamente la replicacin vrica. La persistencia del HBeAg es un indicador importante de la replicacin vrica continuada, de la infecciosidad y de la probable progresin a hepatitis crnica. La aparicin de los anticuerpos anti-HBe implica que la infeccin aguda ha alcanzado su mximo y que comienza a desaparecer.

Virus de la hepatitis C: Es la infeccin crnica de transmisin hematgena ms frecuente, responsable de casi la mitad de todos los casos de hepatopata crnica en los EE. UU. Al contrario de lo que sucede con el VHB, la progresin a enfermedad crnica tiene lugar en la mayora de los sujetos infectados por el VHC y la cirrosis aparecer finalmente en el 2030% de los sujetos con infeccin crnica por el VHC. En consecuencia, el VHC es la causa ms frecuente de hepatopata crnica en EE. UU. y la indicacin ms frecuente de trasplante de hgado. Los factores de riesgo ms frecuentes de la infeccin por el VHC son: ● Abuso de sustancias por va intravenosa (54%) ● MBltiples parejas sexuales (36%) ● Haberse sometido a una ciruga en los Bltimos 6 meses (16%) ● Lesin por pinchazo con una aguja (10%) ● MBltiples contactos con una persona infectada con el VHC (10%) ● Relacin laboral con la medicina o la odontologa (1,5%) ● Desconocido (32%) Es miembro de la familia de los Flaviviridae. Se trata de un virus de ARN monocatenario pequeo y encapsulado, el virus es inherentemente inestable, dando lugar a mBltiples genotipos y subtipos, dentro de cualquier paciente dado el VHC circula como una poblacin de variantes divergentes pero estrechamente relacionadas que se conocen como cuasiespecies. Las protenas E2 de la cubierta son la diana de muchos anticuerpos antiVHC, pero tambi9n conforman la regin ms variable de todo el genoma vrico, permitiendo que las cepas de virus emergentes escapen a los anticuerpos neutralizadores. Los ttulos elevados de IgG anti-VHC que aparecen despu9s de una infeccin activa no confieren sistemticamente la inmunidad eficaz. En consecuencia, una caracterstica tpica de la infeccin por el VHC es los brotes reiterados de dao heptico como resultado de la reactivacin de una infeccin preexistente o la aparicin de una cepa endgena que acaba de mutar. El perodo de incubacin de la hepatitis por el VHC vara de 2 a 26 semanas, con una media entre 6 y 12 semanas. En el 85% de los sujetos, la evolucin clnica de la infeccin aguda es asintomtica y es fcil que se pase por alto. El ARN del VHC es detectable en la sangre durante 1-3 semanas, coincidiendo con las elevaciones de las transaminasas s9ricas. La infeccin persistente y la hepatitis crnica son las principales manifestaciones de la infeccin por el VHC, a pesar de la naturaleza generalmente asintomtica de la enfermedad aguda. La cirrosis puede desarrollarse a lo largo de 5-20 aos despu9s de la infeccin aguda. Una de las caractersticas clnicas que es bastante caracterstica de la infeccin crnica por el VHC es la elevacin episdica de las aminotransferasas s9ricas, con perodos intercurrentes normales o casi normales.

Virus de la hepatitis D

Es un virus Bnico de ARN que depende de su ciclo vital sobre un VHB. La infeccin con VHD surge en las siguientes situaciones: ● Coinfeccin aguda, se produce despu9s de la exposicin al suero que contiene VHD y VHB simultneamente. Da lugar a la hepatitis aguda B+D que es clnicamente indistinguible procedente de la hepatitis aguda B clsica, y normalmente es transitoria y autolimitada. ● Superinfeccin, se produce cuando un portador crnico del VHB se expone a un nuevo inculo del VHD. Esto da lugar a la aparicin de la enfermedad 30-50 das ms tarde. tiene dos fases, una fase aguda con replicacin activa del VHD y supresin del VHB con niveles altos de ALT, y una fase crnica en la cual la replicacin del VHD disminuye, aumenta la del VHB, los valores de ALT fluctBan y la enfermedad progresa a cirrosis y cncer hepatocelular (CHC). ● Infeccin latente independiente de virus colaboradores, se observa en el trasplante de hgado. El VHD, es una partcula de doble cubierta de 35 nm que en el microscopio electrnico tiene el aspecto de la «partcula de Dane» del VHB. El antgeno de la cubierta externa del HBsAg rodea un conjunto interno de polip9ptidos, denominado antgeno delta (HDAg), las Bnicas protenas producida...