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NEOPLASIASInestabilidad genómica: potenciador de la malignidadLa importancia de la reparación del ADN para mantener la integridad del genoma queda resaltada en varios trastornos hereditarios en los que los genes que codiican las proteínas que intervienen en la reparación del ADN son defectuosos. Los...

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NEOPLASIAS

Inestabilidad genómica: potenciador de la malignidad

La importancia de la reparación del ADN para mantener la integridad del genoma queda resaltada en varios trastornos hereditarios en los que los genes que codifican las proteínas que intervienen en la reparación del ADN son defectuosos. Los individuos nacidos con estos defectos hereditarios en las proteínas de reparación del ADN tienen un riesgo muy elevado de desarrollar cáncer. Normalmente, la inestabilidad genómica se produce cuando se pierden las dos copias del gen; sin embargo, trabajos recientes sugieren que al menos un subgrupo de estos genes puede promover el cáncer de forma haploinsuficiente. A continuación, se presentan los defectos en los tres tipos de sistemas de reparación del ADN: reparación errónea, por escisión de nucleótidos y por recombinación. Síndrome de cáncer de colon hereditario no polipósico. La función de los genes de reparación del ADN en la predisposición al cáncer queda claramente ilustrada por el síndrome de carcinoma de colon hereditario no polipósico (CCHNP). Este trastorno, caracterizado por carcinomas familiares del colon que afectan predominantemente a ciego y colon proximal (Capítulo 15), se debe a defectos en los genes involucrados en la reparación de los errores de apareamiento del ADN. Cuando se está reparando una cadena de ADN, estos genes actúan como un corrector ortográfico. Xerodermia pigmentosa. Los pacientes con otro trastorno hereditario, xerodermia pigmentosa, tienen un riesgo aumentado de desarrollar cánceres en la piel expuesta a la luz ultravioleta (UV) de los rayos solares. La base de este trastorno es una reparación defectuosa del ADN. La luz UV causa entrecruzamientos de residuos de pirimidina, impidiendo la replicación normal del ADN defectuoso. Este daño del ADN se repara por los sistemas de reparación de escisión de nucleótidos. En la reparación por escisión de nucleótidos intervienen varias proteínas y una pérdida hereditaria de cualquiera de ellas puede dar lugar a una xerodermia pigmentosa. Enfermedades con defectos en la reparación del ADN por recombinación homóloga. Un grupo de trastornos autosómicos recesivos, formado por síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia y anemia de Fanconi, se caracteriza por hipersensibilidad a otros agentes que dañan el ADN, como radiaciones ionizantes (síndrome de Bloom o ataxia-telangiectasia) o agentes de entrecruzamiento de ADN, como mostaza nitrogenada (anemia de Fanconi). Su fenotipo es complejo e incluye, además de la predisposición al cáncer, manifestaciones como síntomas neuronales (ataxia-telangiectasia), anemia (anemia de Fanconi) y defectos del desarrollo (síndrome de Bloom). Como se ha descrito anteriormente, el gen mutado en la ataxiatelangiectasia es ATM, que parece importante para identificar y responder al daño del ADN causado por la radiación ionizante.

Micro-ARN (mi-ARN) y carcinogénesis los micro-ARN (miARN) son ARN monocatenarios que no codifican proteínas, tienen aproximadamente 22 nucleótidos de largo, y funcionan como reguladores negativos de los genes. Inhiben la expresión genética postranscripción por represión de la translación o, en algunos casos, por escisión del ARN mensajero (ARNm). Dado que los mi-ARN controlan el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las células, no debe sorprendernos que se acumulen evidencias en las que se apoya su función en la carcinogénesis.

Rol de los mi-ARN en la génesis tumoral. A, la actividad disminuida de un mi-ARN que inhibe la translación de un oncogén ocasiona la aparición de un exceso de oncoproteínas. B, la hiperactividad de un mi-ARN cuya diana es un gen de supresión tumoral reduce la producción de la proteína supresora. En A y B, los interrogantes indican que no se conocen del todo los mecanismos que provocan los cambios del nivel o de la actividad del mi-ARN. Bases moleculares de la carcinogénesis en múltiples pasos Teniendo en cuenta que los tumores malignos han de presentar varias anomalías fundamentales (descritas anteriormente), es obvio que cada cáncer debe ser el resultado de la acumulación de múltiples mutaciones. De hecho, el reciente análisis completo del todo el genoma de los cánceres de mama y de colon ha revelado que cada tumor acumula por término medio unos 90 genes mutantes. En cambio, un subgrupo mucho más pequeño de éstos (~ 11/tumor) mutan con una frecuencia mucho más alta. Entre estos últimos se incluyen algunos oncogenes y genes supresores tumorales ya conocidos; en cambio, hay otros que previamente no se habían producido asociación aún a tumores. Además, al parecer la evolución ha instalado una diversidad de mecanismos intrínsecos de supresión tumoral (p. ej., apoptosis y senescencia) que actúan en contra de las acciones de las mutaciones procrecimiento. En células con puntos de control competentes, las señales oncogénicas a través de genes como RAS no provocan transformación, sino senescencia o apoptosis. Por lo tanto, la aparición de tumores malignos

requiere la pérdida mutacional de muchos genes, incluidos los que regulan la apoptosis y la senescencia. El estudio del carcinoma de colon constituye un ejemplo espectacular del incremento de adquisición del fenotipo maligno. Se cree que las lesiones del carcinoma de colon evolucionan a través de una serie de estadios morfológicos identificables: hiperplasia epitelial de colon, seguida de la formación de unos adenomas que aumentan progresivamente de tamaño y que, finalmente, experimentan una transformación maligna.

Cambios cariotípicos de los tumores El daño genético que activa los oncogenes o inactiva los genes supresores tumorales puede ser sutil (p. ej., mutaciones puntuales) o bastante importante como para detectarse en un cariotipo.

el oncogén RAS es el mejor ejemplo de activación por una mutación puntual. En ciertas neoplasias, las anomalías cariotípicas son comunes y no aleatorias. Se han identificado anomalías concretas en la mayoría de leucemias y linfomas, y en un número creciente de tumores no hematopoyéticos. Los tipos comunes de anomalías estructurales no aleatorias en células tumorales son: 1) translocaciones equilibradas. 2) deleciones. 3) manifestaciones citogenéticas de amplificación de genes. Además, pueden ganarse cromosomas enteros, denominado aneuploidía. Las translocaciones equilibradas son muy comunes, sobre todo en neoplasias hematopoyéticas. Las translocaciones pueden activar protooncogenes de dos formas. Primero, las translocaciones específicas pueden dar lugar a una hiperexpresión de protooncogenes al eliminarlos de sus elementos reguladores normales y poniéndolos bajo control de un promotor inadecuado. Segundo, las translocaciones pueden dar lugar a genes de fusión, que combinan la secuencia de ADN de dos genes no relacionados de formas nuevas. Esto se traduce en la expresión de proteínas quiméricas que promueven el crecimiento. El más destacado es el cromosoma Filadelfia (Ph) en la leucemia mieloide crónica, formado por una translocación recíproca y equilibrada entre los cromosomas 22 y, normalmente, 9.

varios

tumores sólidos poseen una translocación recurrente; por ejemplo, la translocación t(11;22)(q24;12) en el sarcoma de Ewing, que produce la fusión del factor de transcripción EWS con Fli-1. Recientemente se ha demostrado que unas subclases de cánceres de próstata poseen una proteína de fusión entre una proteína expresada en la próstata y los miembros de la familia ETS de los factores de transcripción. Deleciones.

Las deleciones cromosómicas son la segunda anomalía estructural más prevalente en las células tumorales. En comparación con las translocaciones, las deleciones son más comunes en tumores sólidos no hematopoyéticos. Como se ha explicado, las deleciones de la banda 13q del cromosoma 14 se asocian con el retinoblastoma. Se han observado deleciones de 17p, 5q y 18q en cánceres colorrectales; estas regiones alojan tres genes supresores tumorales. La deleción de 3p, observada en varios tumores, es muy común en carcinomas microcíticos del pulmón y la búsqueda está en uno o más genes supresores cancerosos en este escenario.

Amplificaciones de genes. Existen dos manifestaciones cariotípicas de la amplificación de genes: regiones que se tiñen homogéneamente en cromosomas únicos y dobles diminutos, que se visualizan como pequeños fragmentos emparejados de cromatina. Los neuroblastomas y los cánceres de mama son los ejemplos mejor estudiados de la amplificación de genes que afectan a los genes N-MYC y HER2/NEU, respectivamente. ETIOLOGÍA DEL CÁNCER: AGENTES CARCINÓGENOS Pueden identificarse tres clases de carcinógenos: 1) productos químicos. 2) energía radiante. 3) microbianos.

Los productos químicos y las radiaciones son causas documentadas de cáncer en humanos y los virus oncogénicos intervienen en la patogenia de los tumores en varios modelos animales y al menos en algunos tumores humanos.

Agentes de acción directa Los agentes de acción directa no requieren la conversión metabólica para ser carcinógenos. Son, en general, carcinógenos débiles, pero son importantes porque algunos de ellos son antineoplásicos (p. ej., alquilantes) que han curado, controlado o retrasado con éxito la recidiva de algunos tipos de cáncer (p. ej., leucemia, linfoma, linfoma de Hodgkin y carcinoma de ovario), sólo para provocar más tarde una segunda forma de cáncer, normalmente leucemia. Agentes de acción indirecta La denominación agente de acción indirecta hace referencia a productos químicos que requieren la conversión metabólica a un carcinógeno final antes de ser activos. Algunos de los carcinógenos químicos indirectos más potentes, los hidrocarburos policíclicos, se encuentran en combustibles fósiles. Por ejemplo, de la combustión a alta temperatura del tabaco se forman benzo[a]pireno y otros carcinógenos. Estos productos intervienen en las causas del cáncer de pulmón en fumadores. Mecanismos de acción de los carcinógenos químicos Debido a que la transformación maligna es secundaria a mutaciones, no debería sorprender que la mayoría de carcinógenos químicos sean mutagénicos. En efecto, todos los carcinógenos directos y finales contienen grupos electrófilos muy reactivos que forman aductos químicos con ADN, y también con proteínas y ARN. Aunque cualquier gen puede ser el objetivo de los carcinógenos químicos, los oncogenes y supresores tumorales comúnmente mutados, como RAS y p53, son objetivos importantes de los carcinógenos químicos. En efecto, carcinógenos químicos específicos, como la aflatoxina B1, producen mutaciones características en el gen p53, de forma que la detección de la «mutación característica» en el gen p53 establece que la aflatoxina es el agente causal. Estas asociaciones son herramientas útiles en estudios epidemiológicos de carcinogénesis química. Carcinogénesis por radiación La radiación de cualquier origen (rayos UV de la luz solar, rayos X, fisión nuclear, radionúclidos) es un carcinógeno establecido. Los mineros no protegidos de elementos radiactivos tienen una incidencia 10 veces mayor de sufrir cáncer de pulmón.

El efecto oncogénico de los rayos UV merece especial mención porque resalta la importancia de la reparación del ADN en la oncogénesis. La radiación UV natural derivada del sol puede causar cánceres de piel (melanomas, carcinomas escamosos y carcinomas basocelulares). Las personas de piel blanca que viven en lugares como Australia y Nueva Zelanda y están expuestas a más luz solar son las que tienen el mayor riesgo. Los cánceres cutáneos no melanoma se asocian a la exposición acumulada total a la radiación UV, mientras que los melanomas se asocian a una exposición intensa intermitente, como sucede al tomar el sol. La luz UV tiene varios efectos biológicos en las células. Especialmente importante para la carcinogénesis es la capacidad de dañar el ADN por formación de dímeros de pirimidina. Este tipo de daño del ADN se repara por la vía de reparación de escisión de nucleótidos. Con la exposición extensa a la luz UV, los sistemas de reparación pueden estar desbordados, produciéndose un cáncer de piel. Como se ha descrito anteriormente, los pacientes con xerodermia pigmentosa hereditaria tienen un defecto en la vía de reparación de la escisión de nucleótidos. Oncogénesis vírica y microbiana Se ha demostrado que muchos virus ADN y ARN son oncogénicos en animales tan dispares como ranas y primates. Sin embargo, y a pesar de un examen intenso, sólo unos pocos virus se han relacionado con el cáncer humano. Nuestra discusión se centra en los virus oncogénicos humanos. Virus ARN oncogénicos El estudio de los retrovirus oncogénicos en animales ha dado espectaculares conocimientos a la base genética del cáncer. Sin embargo, el virus tipo 1 de la leucemia humana de células T (HTLV-1) es el único retrovirus que se ha demostrado que causa cáncer en humanos. Se asocia a una forma de leucemia/linfoma de células T que es endémica en ciertas zonas de Japón y del Caribe, pero se encuentra esporádicamente en otros lugares, incluido Estados Unidos. De forma similar al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el HTLV-1 tiene tropismo por las células T CD4+, y este subgrupo de células T es el principal objetivo de la transformación neoplásica. La infección humana requiere la transmisión de células T infectadas a través de relaciones sexuales, hemoderivados o lactancia materna. Se desarrolla una leucemia en el 3-5% de los individuos infectados después de un largo período latente de 20 a 50 años. HTLV-1 codifica una proteína vírica TAX, que en las células T infectadas «activa» genes para citocinas y sus receptores. De este modo, aparecen unos ciclos de señales autocrinas y paracrinas que estimulan la proliferación de células T. Aunque en un principio esta proliferación es policlonal, las células T en proliferación muestran un aumento del riesgo de mutaciones secundarias que conduce a la aparición de una leucemia monoclonal. Virus ADN oncogénicos Igual que sucede con los virus ARN, se han identificado varios virus ADN oncogénicos que pueden causar tumores en animales. Tienen un interés especial cuatro virus ADN: virus del papiloma humano (VPH), virus de Epstein-Barr (VEB), herpesvirus del sarcoma de Kaposi (HVSK, también llamado herpesvirus 8 humano) y virus de la hepatitis B (VHB), porque están claramente asociados al cáncer humano. El HVSK y el sarcoma de Kaposi. Papilomavirus humano Se han identificado 20 tipos genéticamente distintos de VPH. Algunos tipos (p. ej., 1, 2, 4 y 7) causan claramente papilomas escamosos benignos (verrugas) en humanos (Capítulos 19 y 22). Por el contrario, los

VPH de alto riesgo (p. ej., 16 y 18) se han implicado en la génesis de varios cánceres, especialmente el carcinoma escamoso de cuello uterino y región anogenital. Además, al menos el 20% de los cánceres orofaríngeos se asocian al VPH. la infección por tipos de VPH de alto riesgo simula la pérdida de genes supresores tumorales, activa las ciclinas, inhibe la apoptosis y combate la senescencia celular. Por lo tanto, es evidente que muchos de los caracteres del cáncer explicados anteriormente están controlados por proteínas del VPH. Sin embargo, la infección por VPH por sí misma no es suficiente para la carcinogénesis. Virus de Epstein-Barr El VEB se ha involucrado en la patogenia de varios tumores humanos: linfoma de Burkitt, linfomas de células B en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida y otras causas de inmunodepresión, un subgrupo de linfoma de Hodgkin y el carcinoma nasofaríngeo. Salvo por este último, los demás son tumores de células B. El VEB también puede estar relacionado con un subgrupo de linfomas de células T y los raros linfomas de células NK. En individuos inmunológicamente normales, la proliferación policlonal de células B inducida por el VEB in vivo se controla fácilmente y el individuo se mantiene asintomático o desarrolla un episodio autolimitado de mononucleosis infecciosa. La evasión del sistema inmunitario parece un paso clave en la oncogénesis relacionada con el VEB. En regiones del mundo donde el linfoma de Burkitt es endémico, el paludismo (endémico) concomitante (u otras infecciones) altera la competencia inmunitaria, permitiendo la proliferación sostenida de células B. Virus de la hepatitis B y C Existen evidencias epidemiológicas demostradas que relacionan la infección crónica por los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) con el carcinoma hepatocelular. Se estima que a nivel mundial el 70-85% de los carcinomas hepatocelulares son debidos a infección por VHB o VHC. Sin embargo, no se conoce aún del todo el modo de acción de estos virus en la génesis tumoral. Los genomas de VHB y VHC no codifican ninguna oncoproteína vírica; aunque el ADN del VHB está integrado en el genoma humano, en las células hepáticas no se observa un patrón constante de integración. De hecho, los efectos oncogénicos de VHB y VHC son multifactoriales, pero al parecer el efecto dominante es una inflamación crónica con muerte de los hepatocitos (mediada inmunológicamente), causante de regeneración y lesión del genoma. Si bien por regla general el sistema inmunitario ejerce una función más bien protectora, recientes investigaciones han demostrado que en el ámbito de la inflamación crónica no resuelta (como en la hepatitis vírica o en la gastritis crónica causada por H. pylori, la respuesta inmunitaria puede ser inadaptada y favorecer la génesis tumoral. Helicobacter pylori Aunque primero se incriminó como causa de úlceras pépticas, actualmente H. pylori ha adquirido el dudoso honor de ser la primera bacteria clasificada como carcinógeno. De hecho, la infección por H. pylori está implicada en la génesis de adenocarcinomas y linfomas gástricos. El escenario para la aparición de adenocarcinoma gástrico es similar al del cáncer hepático inducido por VHB y VHC. Implica un aumento de la proliferación de células epiteliales en un contexto general de inflamación crónica. Al igual que en la hepatitis vírica, el medio inflamatorio contiene numerosos agentes genotóxicos, como especies de oxígeno reactivo. Al principio, aparece una inflamación/gastritis crónica, seguida por atrofia gástrica, metaplasia intestinal de las células de revestimiento, displasia y cáncer. Esta secuencia tarda décadas en completarse y ocurre en tan sólo el 3% de los pacientes infectados. Lo mismo que VHB y VHC, el genoma de H. pylori contiene también genes implicados directamente en la

oncogénesis. Se ha demostrado que las cepas asociadas al adenocarcinoma gástrico contienen un «islote de patogenicidad» con un gen A asociado a citotoxina (gen CagA). Aunque H. pylori no es invasivo, el gen CagA es inyectado en las células epiteliales gástricas, donde ejerce diversos efectos, como la iniciación de una cascada de señales que simula una estimulación no regulada del factor de crecimiento. Se cree que la infección por H. pylori causa proliferaciones policlonales de células B y que, como consecuencia de la acumulación de mutaciones, al final aparece un tumor monoclonal (linfoma MALT). DEFENSA DEL HUÉSPED CONTRA LOS TUMORES: INMUNIDAD TUMORAL La idea de que los tumores no son totalmente propios fue concebida por Ehrlich, quien propuso que la identificación mediada por el sistema inmunitario de células tumorales autólogas puede ser un mecanismo positivo capaz de eliminar células transformadas. Antígenos tumorales Los antígenos que suscitan la aparición de una respuesta inmunitaria han sido demostrados en numerosos tumores experimentales y también en algunos cánceres humanos. Al principio se clasificaban en dos categorías amplias, según sus tipos de expresión: antígenos específicos de tumores, presentes sólo en las células tumorales (y no en las normales), y antígenos asociados a tumores, presentes en las células tumorales y también en algunas células normales. No obstante, esta clasificación es imperfecta, puesto que muchos antígenos que al parecer eran específicos de tumores al final demostraron que eran expresados por algunas células normales. La clasificación moderna de los antígenos se basa en su origen y estructura molecular.

Productos de oncogenes mutados y genes supresores tumorales.

la transformación neoplásica tiene su origen en alteraciones genéticas, algunas de las ...