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Neoplasias   Neoplasia: crecimiento nuevo Neoplasia: masa anormal de tejido cuyo crecimiento es excesivo e incardinado respecto a los tejidos normales y continúa aun después de interrumpir el estímulo que indujo el cambio. Para el origen de TODAS las neoplasias son básicos los cambios hereditarios...

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Neoplasias  

Neoplasia: crecimiento nuevo Neoplasia: masa anormal de tejido cuyo crecimiento es excesivo e incardinado respecto a los tejidos normales y continúa aun después de interrumpir el estímulo que indujo el cambio.

Para el origen de TODAS las neoplasias son básicos los cambios hereditarios (genéticos) que permitan la proliferación excesiva y no regulada, que depende de estímulos reguladores del crecimiento fisiológico.

Neoplasia: disfruta de cierta autonomía. Las células siguen replicándose, ajenas a los reguladores. Necesitan: apoyo endocrino (puede jugar a favor o en contra de las cel neoplásicas). La nutrición y aporte sanguíneo depende del huésped.  Neoplasia: tumor  Estudio de tumor= oncología

Tumor benigno características MACRO Y MICRO son relativamente inocentes, localizadas, sin diseminación, se pueden extirpar con cirugía local. Están formadas por células bien diferenciadas que se asemejan a sus células homologas normales. Las mitosis son escasas y de configuración normal. Se les denomina añadiendo el OMA al tipo celular del que se originó. Tej fribroso: fribrOMA. Cartilago: condrOMA Glándulas = AdenOMA. Polipo: masa que se proyecta en la superficie mucosa para formar una estructura macroscópica. Cistoadenomas: masas quísticas huecas del ovario.

La nomenclatura de tumores epiteliales benignos es más compleja y se clasifican según du patrón MICRO o MACROscopico.

Tumor maligno: cáncer (cangrejo): adherencia en cualquier pt del cuerpo donde crece de manera pertinaz. Se caracterizan por un amplio rango de diferenciaciones desde sorprendentemente bien diferenciadas hasta totalmente indiferenciadas.

Maligno: lesión que invade y destruye estructuras adyacentes y se extiende a zonas alejadas (metástasis) y puede causar muerte. NO TODOS SIGUEN LA EVOLUCION MORTIFERA, PERO MALIGNO SI ES SEÑAL DE ALERTA. La nomenclatura de las neoplasias malignas sigue el mismo patrón de las benignas. Neoplasias malignas del Tejido mesenquimatoso: SARCOMAS (se mencionara mucho) Tejido linfoide = Linfomas Leucocito = Leucemias Glándulas de células epiteliales = Carcinomas… se subdivide a)Adenocarcinoma :en patrón glandular b)Carcinomas de células escamosas: los k producen cel escamosas. Células que simulan la piel = Ca. epidermoide

Componentes de los tumores (Malignos y benignos) 1. Parénquima: células transformadas “neoplásicas”. De este, derivara el nombre del tumor. 2. Estroma de soporte: tejido conjuntivo, vasos y cel inflamatorias.

Tumores con diferenciación divergente = Tumor mixto: Neoplasias que contienen componentes epiteliales dispersos en el seno de un estroma mixoide que puede albergar islotes de cartílago o hueso. Ejemplo: fibroadenoma en la mama femenina. *T. mixto NO es igual a teratoma* Teratoma: se originan de células madre totipotenciales, y a veces, de forma anormal están en restos embrionarios de la línea media secuestrados. Tienen la capacidad de diferenciarse. Se pueden hallar en forma de hueso, epitelio, caótica, grasa, nervio, etc. Hamartoma: Son masas desorganizadas, pero benignas, de células propias del lugar concreto. Coristoma: es un resto heterotópico de células

*Diferenciación y anaplasia* Se refieren únicamente a células parenquimatosas que forman elementos transformados de las neoplasias. ***Diferenciación: grado en que se asemejan a sus antepasados normales, morfológica y funcionalmente. El volumen de la estroma determina la consistencia de una neoplasia.

***Anaplasia: Se le conoce así a la falta de diferenciación en una neoplasia. Se considera un rasgo distintivo de las neoplasias malignas. Pleomorfismo: variación en tamaño y forma de las células. Morfología nuclear anómala: se pierde la relación núcleo-citoplasma. Mitosis: aumento del número de mitosis atípicas. Pérdida de polaridad: se altera la orientación de las células con relación a la membrana basal.  Proliferación vascular (angiogénesis).    

_____________________________________________________________________________ Displasia: perdida de la uniformidad de las células individuales y de su orientación arquitectural Displasia=proliferación desorganizada pero NO neoplásica. Cuando los cambios displacicos son marcados y afectan el espesor del epitelio = carcinoma in situ, una fase pre invasiva del cáncer. El termino displasia sin otros condicionantes no indica cáncer y las displasias moderadas no necesariamente evolucionan hacia un cáncer.

Velocidad de crecimiento Los tumores benignos crecen lentamente y la mayoría de los malignos lo hacen rápido y a distancia (metástasis). AUNK HAY EXPEPCIONES Y HAY BENIGNOS CRECEN SP RAPIDO. Ejemplo: leiomiomas (tumor benigno del M. LISO) influido por nivel de estrógeno.

La velocidad de crecimiento de tumor maligno se correlaciona con su grado de diferenciación. Células madre y líneas de células cancerosas: un tumor clínicamente detectable contiene una población de células heterogénea y originada a partir del crecimiento clonal de una sola cel primitiva. Invasión local: sucede cuando el crecimiento del cáncer se acompaña de una infiltración, invasión y destrucción progresiva del tejido circundante. Casi todos los tumores benignos crecen en forma de masas expansivas y cohesionadas que se mantienen en su lugar de origen y carecen de la capacidad para infiltrar, invadir o metastatizar. LA MAYORIA tiene una capsula fibrosa que los separa del tejido huésped. Pero no aplica en todos los t. Benignos ejemp: Leiomioma. Los canceres crecen progresivamente por filtración, invasión, destrucción y penetración del tejido circundante. Despues del desarrollo de metástasis, la invasión local es la característica más fiable que diferencia entre benigno y maligno :D Metástasis: propagación del tumor a sitios físicamente alejados del tumor primario y marca, de un modo inequívoco, dicho tumor como maligno, ya que, por definición, una neoplasia benigna no metastatiza. La probabilidad de que un tumor primario metastatice se correlaciona con la falta de diferenciación, una invasión local agresiva, un crecimiento rápido y un tamaño voluminoso.

Aproximadamente 30% de los tumores recién diagnosticados se presentan con metástasis. En general, cuanto más anaplasica y grande sea la neoplasia primaria, mayor es la probabilidad de que se produzcan metástasis. LO MEJOR PARA LOS PX ES PREVENIR LA METASTASIS! Las neoplasias malignas diseminan por 1 de 3 vias: 1. Siembra directa de cavidades o superficies corporales: cuando las neoplasias invaden una cavidad corporal natural. Ejemplos: Carcinoma de ovario, Carcinoma de apéndice, Seudomixoma peritoneal. 2. Siembra linfática: es más típica de los carcinomas, mientras que la diseminación hematógena lo es más de los carcomas. Ganglio linfático centinela: el primer ganglio infectado, entre una agrupación regional que drenan la linfa que produce un tumor primario. Ejemplos: Carcinoma de mama (ganglio centinela). Carcinoma de pulmón. 3. Siembra hematógena: la consecuencia mas temida del cáncer y la vía preferida de los sarcomas :c aunque también se observa en los carcinomas. Siguen mas el flujo venoso pq es más fácil penetrar. Los fosos secundarios por obvias razones serán 1palmente hígado y pulmones. Ejemp: Sarcomas, Carcinoma de próstata, Hepatocarcinoma. HOLA UN PARENTESIS :D la parte de epidemiologia no la agregare porque viene muy completa en las diapos y básicamente seria lo mismo xd y son como 4 diapos lol

Carcinogénesis: las bases moleculares del cáncer La hipótesis genética del cáncer implica que una masa tumoral es consecuencia de UNA UNICA CELULA progenitora que ha sufrido un daño genético (es decir, los tumores son monoclonares). Las principales dianas de las lesiones genéticas son 4 distintas clases de genes reguladores normales: 1.Protoncogenes (promoción del crecimiento) 2.Genes supresores de tumores (inhibición de crecimiento) 3.Genes que regulan la muerte programada (apoptosis) 4.Genes que reparan el ADN. Los protoncogenes con alelos mutados = oncogenes. Una sola mutación en un alelo es capaz de provocar una transformación celular, por lo que los oncogenes son considerados oncogenes dominantes (D) En los genes supresores de tumores, para que ocurra una transformación necesitan están dañados DOS alelos normales, se les denomina Oncogenes recesivos (R).

Estudios recientes: perdida de un gen supresor tumoral es capaz favorecer la transformación celular = Haploinsuficiencia. Los genes reg de apoptosis pueden ser D o R. Los genes supresores tumorales se dividen en Promotores y Guardianes (caretakers).

Promotores: P53 y RB Guardianes: aseguran la integridad del genoma ( ejemp: la reparación del ADN). Afectan la proliferación celular y la supervivencia de modo indirecto, influyendo en la capacidad de los otros reguladores. Una mutación en los genes supresores guardianes se le llama Fenotipo mutador.

La carcinogénesis es un proceso de múltiples pasos a nivel fenotípico y genotípico que se debe a la acumulación de múltiples mutaciones. Al potencial maligno se le conoce como progresión tumoral y No es simplemente el crecimiento en tamaño la malignidad con frecuencia se adquiere progresivamente a nivel molecular la progresión tumoral y heterogeneidad se asocia con la probabilidad que deben a múltiples mutaciones que se acumulan de forma independiente en diferentes células generando su clones con distintas características. Aunque la mayoría de los tumores malignos tienen un origen monoclonal cuando se manifiesta clínicamente sus células son extremadamente heterogéneas durante la progresión algunas células tumorales son destruidas por las defensas del huésped Mientras que otras tienen necesidades reducidas de factores de crecimiento que se seleccionan positivamente Un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse para subclones que vencen las probabilidades de fracaso y son expertos en supervivencia crecimiento invasión y metástasis

Todos los cánceres despliegan 8 cambios característicos en la fisiología celular. 1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento. 2. Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento celular. 3. Alteración del metabolismo celular. 4. Evasión de la apoptosis. 5. Potencial ilimitado de replicación (inmortalidad). 6. Angiogenia sostenida. 7. Capacidad para invadir y metastatizar.

8. Capacidad para evadir la respuesta inmunitaria. En condiciones fisiológicas la proliferación celular puede resolverse con :  la unión de un factor de crecimiento a su receptor específico a la membrana celular  la activación transitoria ilimitada el receptor del factor del crecimiento que a su vez activa varias proteínas transductoras de Señales en la lámina interna de la membrana plasmática  la transmisión de la señal traducida a través del citosol hacia el núcleo mediante segundos mensajeros o una cascada de moléculas de transducción de Señales  la inducción activación de factores reguladores nucleares que inicia  la transcripción aldea la entrada y progresión de la célula en el ciclo celular dando como resultado la división final celular Factores de crecimiento muchas células cancerosas adquieren la autosuficiencia de crecimiento la actriz la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento por ejemplo los glioblastoma secretan factor de crecimiento derivado de las plaquetas PDGF y expresan el receptor PDGH y muchos arcos sarcomas fabrican factor transformador de crecimiento tgf Alfa y su receptor

Receptores de factores de crecimiento Es la hiperexpresión de receptores de los factores de crecimiento lo que puede hacer que las celulas cancerosas hiperrespondan al nivel de factor de crecimiento que normalmente no desencadenaría una proliferación. EJEMP HER2/NEU ca de mama

Proteínas de transducción de señales Son proteínas adheridas a la lámina interna de la membrana plasmática, donde reciben información de los factores de crecimiento activados y transmiten órdenes al núcleo

celular o bien a través de segundos mensajeros. Ejemplo; proteínas derivadas de concogénes RAS y ABL. a. RAS: protooncogén mutado con mayor frecuencia en humanos (30%). La afectación principal se observa en la unión guanosin trifosfato (GTP), lo cual interfiere en la hidrólisis de la GTP que es esencial para mantener inactivo al gen RAS. Con lo cual la proteína RAS queda atrapada en su forma activa fijada a GTP y la célula se ve forzada a estar en un estado permanente de proliferación (neurofibromatosis, por ejemplo). Mutaciones de RAS. Las mutaciones puntuales de los genes de la familia RAS (HRAS, KRAS y NRAS) constituyen la anomalía más común de los protooncogenes en los tumores humanos. Expresan una mutación puntual del gen RAS…. . Del 15-20% de los tumores en humanos. 90% de los carcinomas pancreáticos y colangiocarcinomas. 50% de los cánceres de colon, endometrio y tiroides. 30% de los adenocarcinomas de pulmón y leucemias mieloides. La mutación de estos genes y la subsiguiente activación de diversas vías de señalización favorecen el crecimiento celular rápido en neoplasias malignas. Las mutaciones de RAS son tan comunes que se siguen buscando tratamientos enfocados contra estas proteinas. b. ABL: protooncogén con actividad tirosincinasa que tiene como principal función el inducir apoptósis en células donde su ADN se ha dañado. En algunos casos se pierde su control por dominios reguladores negativos internos. Así por ejemplo, puede cambiar su residencia (translocación) del cromosoma 9 al 22 donde se fusiona con parte del gen BCR. Entonces la proteína híbrida BCR-ABL tiene una importante actividad tirosinsinasa, no regulada, que activa varias vías como la cascada RAS-FAS, originando una autonomía de crecimiento no regulada con afectación simultánea de la apoptósis.

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas Las mutaciones que regulan la actividad de ciclinas y de cdk favorecería la proliferación celular, los contratiempos que afectan la expresión de ciclina y de cdk4 parecen ser un suceso común en la transformación neoplásica Mientras que las ciclinas suscitan las respuestas de la cdk sus inhibidores CDKI (muy numerosos) silencian las cdk y ejercen el control negativo sobre el ciclo celular. Las principales mutaciones asociadas al cáncer que afectan el punto de regulación G1/S del

ciclo celular, se agrupan en dos categorías: 1. Mutaciones con ganancia de la función de los genes de ciclina D y CDK4, oncogenes que fomentan la progresión de G1/S. 2. Mutaciones con pérdida de la función de los genes supresores de tumores que inhiben la progresión G1/S, los CDKI. Los 2 genes supresores más importantes RB y p53 codifican ambas proteinas que inhiben la progresión de G1/S.

Factores de transcripción nuclear mutación específica de ciertos génes que regulan la transcripción del ADN; MYC, MYB, JUN, FOS y REL. MYC: protooncogén que se expresa en la mayoría de las células, es inducida rápidamente cuando se dá la orden de que la célula entre en división celular. La hiperexpresión persistente del gen MYC contribuye a una proliferación celular sostenida. A su vez, el gen MYC puede activar o reprimir la transcripción de otros genes. Por ejemplo; cinasas dependientes de ciclina (CDK), cáncer de mama, colon, pulmón (N-MYC), neuroblastoma (L-MYC). ___________________________________________Insensibilidad a las señales inhibidores de crecimiento Mientras los oncogenes codifican proteínas que promueven el crecimiento celular los productos de los genes supresores tumorales es frenar la proliferación celular. Qué hace que las células se han refractarias a la inhibición del crecimiento y estimule los efectos promotores de estos oncogenes. Las señales y las vías de transducción de Señales para la inición de crecimiento son mucho menos conocidas que las de promoción del crecimiento. Las señales mitogenica, las señales inhibidores de crecimiento pueden organizarse fuera de la célula y utilizar receptores traductores de Señales y reguladores de la transcripción nuclear para conseguir sus efectos Los genes supresores tumorales parecen codificar varios componentes de esta vía inhibidora del crecimiento. Las señales anti crecimiento pueden prevenir la proliferación celular por dos mecanismos complementarios uno la señal puede producir que la cédula quedé en g0 (quiescencia) ó entrar en un agrupamiento Pos mitótico diferenciada y perder el potencial replicativo. Gen rb y el ciclo celular el Gen RB fue el primer Gen supresor tumoral descubierto, el producto del gen es una proteína de fijación al ADN que se expresa en todas las células sea en forma hipofosforilado activa o hiperfosforilada inactiva. Esta proteína interviene en la decisión de la célula para entrar al ciclo celular, salir del ciclo y diferenciarse o morir. Lo anterior lo desarrolla mediante 2 mecanismos: Secuestra a E2F, Recluta proteínas de remodelado de la cromatina (histonas) que se unen a E2F, esto modifica la cromatina en los promotores y produce nula respuesta del ADN a los factores de transcripción.

Esto cambia totalmente en presencia de señales mitógenas. ______________________---

Gen p53: Guardián del genoma Es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en seres humanos Frustra la transformación neoplásica por tres mecanismos interconectados  la activación de una parada temporada del ciclo celular (quiescencia)  la inducción una parada permanente del ciclo celular (senescencia )  desencadenamiento de la muerte programada denominada apoptosis Estrés que lo desencadenan: La anoxia, expresión adecuada de un gen es por ejemplo el MYC y el RAS y el daño la integridad del ADN Los principales iniciadores de la lesión del ADN son dos cinasas de proteínas relacionadas la ATM y la ATR. Puede considerarse que la detección del ciclo celular mediada por p53 es la respuesta principal al daño del ADN se produce tarde en la fase g1 y está causada principalmente por la transcripción dependiente de p53 de CDKI CDKN1A. Más del 70% de las neoplasias tienen alteración de este gen.

Vía del factor de crecimiento transformante beta:

TGF-beta es un potente inhibidor de la proliferación que regula los procesos celulares por la unión un complejo formado por los receptores TGF Beta 1 Y 2. La dimerizacion del receptor sobre la unión del ligando desencadena una cascada de sucesos que da lugar a la activación de la transcripción de cdk1 con actividad supresora el crecimiento, además de la represión de genes promotores del crecimiento Cómo cMYC, cdk2 y ciclinas a y e. Ejemplos; cáncer de colon, páncreas, estómago y endometrio. Vía de la catenina-beta: La catenina-beta es regulada por una proteína citoplasmática denominada gen APC. Es un componente importante de la vía de señalización denominada WNT. Se une a la porción citoplasmática de la cadherina E. APC se comporta como un gen supresor tumoral típico. Los individuos que nacen con un alelo mutante desarrollan centenares de polipos adenomatosos de cólon. _________________________

Evasión de la apoptosis Existen los programas distintos que activan apoptosis la vía extrínseca(CD95/Fas (vía extrínseca) y intrínseca (daño en el adn) La intrínseca se activa cuando el cd95 se une su ligando cd95l conduciendo la trimerizacion del receptor y por lo tanto sus dominios de muerte citoplasmáticos, proteína adaptadora intracelular esta proteína recluta procaspasa 8 para formar el complejo de señalización inductor de muerte. La caspaasa 8 se activa por escisión en sus unidades más pequeñas, caspasa 8 que luego activa caspasas posteriores como la caspasa 3, una caspasa ejecutora típica que escinde el ADN y otros sustratos para causar apoptosis celular de la apoptosis es desencadenada por diversos estímulos como la retira de factores de supervivencia el estrés y la lesión la activación de esta vía produce que la permeabilización de la membrana externa mitocondrial con la liberacion resultante de las moléculas como el citocromo c inicia la apoptosis Las proteínas proapoptoticas bax y bak son necesarias para la tos y se promueven directamente la permeabilización mitocondrial su acción es inhibida por los miembros de esta familia ejemplificadas por bcl-2 y bcl- xl BCL-2 es un gen antiap...