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NEOPLASIAS/TUMORES DEL SNC ● ● ● ●

Las neoplasias del SNC pueden estar localizadas en el encéfalo o en la médula, (su incidencia al año baja). De todas estas neoplasias, más de la mitad son primarios y el resto hacen metástasis Las neoplasias infantiles del SNC son diferentes histológicamente y en ubicación a las neoplasias del SNC en adultos. En niños suelen aparecer en la fosa posterior del cráneo, en adultos generalmente son supratentoriales.

Características de los tumores del SNC -

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No siguen estadios premalignos detectables como en los carcinomas. Las lesiones pequeñas pueden infiltrarse en partes del cerebro, provocando efectos clínicos graves. Su ubicación puede influir en la evolución del paciente por efecto local (Ej.: tumor benigno que antes comprimía silla turca, creció hasta comprimir el quiasma óptico y generar ceguera en el paciente) Es raro que estos tumores se diseminen a lugares fuera del SNC.

TIPOS DE TUMORES 1.

GLIOMAS

Son tumores que afectan células de la glía (astrocito, oligodendrocito, ependimocitos) generalmente, son infiltrantes sobre todo los astrocitomas y oligodendrogliomas. A diferencia de estos, los ependimomas suelen formar masas sólidas.

- ASTROCITOMAS ● ○ ○ ○ ○

Astrocitoma difuso Son los gliomas más frecuentes en adultos (80% de casos) Suele ocurrir entre 30 - 60 años Localizados en hemisferios cerebrales. Síntomas: convulsiones, cefaleas y defectos neurológicos.

MUTACIONES QUE DAN ORIGEN A ASTROCITOMAS Su evolución está relacionada con su diferenciación histológica, clasificándose en 3 grupos: 1. Astrocitoma bien diferenciado: (grado 2/4) no presentan cambios durante varios años (evolución tardía) pero algún día evolucionan. El tiempo de supervivencia es de 5 años o +. Cuando evoluciona, hay deterioro clínico debido al crecimiento tumoral rápido y otras características anaplásicas. 2. Astrocitoma anaplásico (grado 3/4) 3. Glioblastoma (grado ⅘): Hay pacientes que se les aparece el glioblastoma desde el inicio, mostrando pronóstico grave. La supervivencia es de 15 meses MUTACIONES QUE DAN ORIGEN A GLIOBLASTOMAS: 1. Mutaciones que alteran la función de las vías supresoras de tumores p53 y Rb. 2. Mutaciones que estimulan la función de vías oncogenes Pl3K (esta vía estimula la aparición de neoplasias)

MORFOLOGÍA DE ASTROCITOMAS Los astrocitomas se expanden y distorsionan el cerebro, infiltrándose sin formar una masa definida.

Los cerebros con glioblastomas, macroscópicamente los daños en áreas del cerebro no se ven iguales entre sí. (Ej.: algunas áreas lesionadas son firmes y blancas, otras se ven blancas y blandas (consecuencia de necrosis), otras regiones muestran hemorragia y degeneración quística.)

Astrocitomas bien diferenciados suelen tener un aumento en su número de núcleos celulares y sus axones (y dendritas) conservan proteína gliofibrilar ácida. Astrocitomas anaplásicos se muestran como zonas con muchas células con cambios en sus núcleos. Los glioblastomas también muestran abundancia en células, pero, además muestran necrosis y proliferación de vasos sanguíneos.

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Astrocitoma pilocítico Son tumores benignos que afectan a niños y adultos jóvenes. Frecuentemente aparecen en cerebelo, pero a veces afectan el 3er ventrículo, vías ópticas, m. espinal y hemisferios cerebrales. Aunque sea neoplásico, son problemáticos (sobre todo en el hipotálamo) porque aun si son extirpados del cerebro en una cirugía, estos tumores dejan quistes en el cerebro que al crecer vuelven a causar lesiones.

MORFOLOGÍA DEL ASTROCITOMA PILOCÍTICO Astrocitoma pilocítico suele ser quístico. El tumor está formado por células bipolares con prolongaciones largas que tienen proteína gliofibrilar ácida. El tumor también tiene fibras de Rosenthal, cuerpos granulosos eosinófilos y microquistes, (necrosis y mitosis no son frecuentes)

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OLIGODENDROGLIOMA ○ ○ ○ ○ ○

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Se detectan en personas de 30-50 años. Pacientes con estos tumores refieren antecedentes de molestias neurológicas, también convulsiones de varios años. La mayoría de lesiones se ubican en los hemisferios cerebrales, específicamente en los lóbulos frontal y temporal. Su pronóstico es menos grave que el de los astrocitomas. La quimioterapia y radioterapia prometen una supervivencia de 10 a 20 años en casos de oligodendrogliomas bien diferenciados (grado 2), 5 años de supervivencia si se trata de oligodendroglioma anaplásico. Los daños en el ADN + frecuentes que originan estos tumores son deleciones de los cromosomas 1p y 19q, ambas suelen ocurrir a la vez

MORFOLOGÍA DEL OLIGODENDROGLIOMA

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Oligodendrogliomas bien diferenciados (grado 2/4) forman masas grises gelatinosas que contienen quistes, hemorragias focales y calcificaciones, también pueden infiltrarse. Microscópicamente, el tumor se compone de láminas de células homogéneas con núcleos esféricos (parecidos a oligodendrocitos normales) con citoplasma claro La mitosis de este tumor es difícil detectarla.

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Oligodendroglioma anaplásico (grado 3/4) es más agresivo, tienen mitosis elevada.

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EPENDIMOMA

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Suelen aparecer siguiendo el sistema ventricular revestido por epéndimo. En los primeros 20 años de vida, habitualmente se presentan cerca del 4to ventrículo

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En adultos, el tumor suele ubicarse en la M. espinal, y en esa ubicación suele asociarse con otra patología (neurofibromatosis tipo 2).

MORFOLOGÍA DE LOS EPENDIMOMAS ●

En el 4 ventrículo, los ependimomas se muestran como masas sólidas, extendiéndose desde el suelo ventricular.

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Los tumores están formados por células con núcleos redondos, con cromatina homogénea abundante. Estas células tumorales forman estructuras alargadas llamadas rosetas similares al canal ependimario embrionario.

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Frecuentemente, forman pseudorosetas perivasculares en el que las células tumorales se organizan alrededor de los vasos Ependimomas anaplásicos muestran abundancia en células, mitosis elevada, pero necrosis y diferenciación poco evidente.

2. TUMORES NEURONALES ●

Neurocitoma central ○ Neoplasia de bajo grado ubicada dentro del sistema ventricular (ventrículos lateral y tercero) ○

Caracterizada por tener núcleos redondos

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Gangliogliomas ○ Tumores que contienen una mezcla de elementos de células de la glía (frecuentemente un astrocitoma) y neuronas. ○ Tienen crecimiento lento, y en ocasiones, el componente glial se torna anaplásico. ○ Estas lesiones se manifiestan con convulsiones

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Tumor neuroepitelial disembrioplásico ○ Aparece en la infancia, crece lento y cuando se extirpa del cerebro suele haber mejoría. Se manifiestan convulsiones y suelen localizarse en el lóbulo temporal. ○

Este tumor se compone por neuronas redondas organizadas en columnas.

3. NEOPLASIAS EMBRIONARIAS (PRIMITIVAS) Algunos tumores de origen neuroectodérmico se ven como células redondas pequeñas, similares a las células progenitoras normales del SNC en desarrollo. El más frecuente es el meduloblastoma. ●

Meduloblastomas ○ Ocurre frecuentemente en niños y exclusivamente en cerebelo. ○ Es maligno, si no se trata el pronóstico es grave. ○ ○ ○ ○

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Casi siempre expresa marcadores neuronales y gliales. La supervivencia de 5 años aumenta mucho tras la extirpación total, quimioterapia y radioterapia. Su histología es parecida a otros tumores de otras partes del SN como los tumores neuroectodérmicos primitivos. Tumores con amplificaciones de MYC (protooncogenes al activarse estimulan el desarrollo de cáncer) tienen mal pronóstico, mientras si la mutación ocurre en genes de la vía de señalización WNT es menos grave. Muchos tumores tienen mutaciones que activan la vía del SHH (Sonic hedgehog).

MORFOLOGÍA DEL MEDULOBLASTOMA Se trata de neoplasias delimitadas, grises y friables, pueden alcanzar la superficie de las folias cerebelosas y afectar las meninges.

Histológicamente, los meduloblastomas se manifiestan con elevado número de células formando sábanas de células anaplásicas. Estas células son pequeñas, con citoplasma escaso y núcleo hipercromático. (hacen mucha mitosis) Estas células rodean al neuropilo (materia rosa formada por axones de neuronas)

4. OTROS TUMORES PARENQUIMATOSOS Linfoma primario del SNC

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Se presenta como un linfoma difuso de linfocitos B grandes.

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Es la neoplasia + frecuente en el SNC en pacientes inmunodeprimidos, estos pacientes casi siempre dan positivo para el virus de Epstein-Barr En gente no inmunodeprimida puede ocurrir a cualquier edad, si se está por encima de los 60 años la probabilidad es mayor. Este tumor es agresivo y no es afectado por la quimioterapia. Es frecuente encontrar nódulos tumorales en el tejido cerebral de los pacientes con este linfoma.

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MORFOLOGÍA DEL LINFOMA PRIMARIO DEL SNC -

Las lesiones por estos tumores afectan a las sustancia gris profunda, la sustancia blanca y a la corteza. Los linfomas asociados al virus de Epstein-Barr muestran áreas extensas de necrosis. Microscópicamente, las células malignas se acumulan alrededor de los V. sanguíneos e infiltran el parénquima cerebral circulante.

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Tumores de células germinales

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Tumores de células germinales cerebrales primarios se presentan (generalmente) en la región pineal y supraselar (sobre la silla turca). Estos tumores afectan a los jóvenes, la mayoría de los casos ocurren durante los 20 años. Los tumores en la región pineal ocurren principalmente hombres El tumor de célula germinales primario del SNC más frecuente es el germinoma Ciertos tumores de células germinales en gónadas al diseminarse hacia el SNC pueden originar tumores de células germinales cerebrales primarios.

5. MENINGIOMAS -

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Son tumores benignos originados de las células meningoteliales de la aracnoides. Puede encontrarse en las superficies externas del cerebro y también dentro del sistema ventricular. La mayoría de estos tumores pueden extirparse del cerebro fácilmente, pero algunos se infiltran en el cerebro, dejando fuertes secuelas. La mutación con pérdida de función en el gen supresor tumoral NF2 se relaciona con el inicio del tumor.

MORFOLOGÍA DE LOS MENINGIOMAS Estos tumores crecen como masas con base en la duramadre y pueden comprimir el cerebro, sin infiltrarse en él. (pocos pueden infiltrarse en el cerebro).

Este tumor puede mostrar varios patrones histológicos como:

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El sincitio: cúmulos de células sin membrana celular, organizados en grupos Fibroblástico: células alargadas y depósitos abundantes de colágeno entre ellas Transicional: características del sincitio y del fibroblástico Psamomatoso: tiene numerosos cuerpos de Psamoma

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Secretor: forma “glándulas” realiza tinción de H&E.

que

generan

secreciones

que

son

eosinófilas cuando se

MENINGIOMAS ATÍPICOS ● (grado 2/4) ● Se caracterizan por mostrar núcleos prominentes, número elevado de células, crecimiento local agresivo, mitosis elevada. La cirugía no es suficiente, requiere otros tratamientos ya que la enfermedad puede reaparecer. - MENINGIOMAS ANAPLÁSICOS (MALIGNOS) ● (grado 3/4) ● Son tumores agresivos similares a un sarcoma de alto grado o carcinoma.

6. TUMORES METASTÁSICOS ●

Los tumores que se diseminan (mayormente carcinomas) son responsables de la mitad de los tumores intracraneales.

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Estos tumores que, al diseminarse, atacan al SNC se suelen ubicar en el pulmón, mamas, piel, riñón, A. digestivo produciendo el 80% de casos.

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Las metástasis de estos tumores forman masas delimitadas que se localizan en la unión entre las sustancias gris y blanca y provocan edema cerebral.

Estos tumores también pueden hacer daño a otras partes del SNC y al SNP. EJ: -

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Degeneración cerebelosa subaguda: hay destrucción de células de Purkinje, proliferación de células de la glía e infiltrado inflamatorio. Estos daños generan ataxia Encefalitis límbica: causa demencia, se manifiestan células inflamatorias perivasculares, pérdida de neuronas, proliferación de células de la glía (gliosis), nódulos de microglía. Estas manifestaciones se ubican en el lóbulo temporal del cerebro. Neuropatía sensitiva subaguda: provoca alteraciones en la sensación del dolor. Hay pérdida de neuronas sensitivas desde la raíz de los ganglios dorsales, además de inflamación Síndrome de psicosis de inicio rápido, catatonia, epilepsia y coma, asociado a un teratoma de ovario y anticuerpos frente al receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA)

7. SÍNDROMES TUMORALES FAMILIARES Hay síndromes hereditarios causados por mutaciones en genes que suprimen tumores asociados a un riesgo de desarrollar cáncer en el SNC.

ESCLEROSIS TUBEROSA

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Síndrome autosómico dominante caracterizado por el desarrollo de hamartomas (proliferación de células maduras) y neoplasias benignas que afectan al cerebro y otros tejidos. Los hamartomas del SNC corresponden a tubérculos corticales y a hamartomas subependimarios. Como estas proliferaciones celulares están cerca al agujero interventricular, se presentan hidrocefalias obstructivas agudas. Se presentan convulsiones asociadas a tubérculos corticales y son difíciles de controlar con fármacos antiepilépticos.

TIPOS DE LESIONES

Lesiones fuera del SN: tumores en el T. conjuntivo del riñón, hamartomas en cells de la glía en la retina, tumores en el M. liso de los V. linfáticos del pulmón y tumores cardíacos. Lesiones en la piel: tumores benignos formados por V. sanguíneos y tejido fibroso de la piel, áreas poco pigmentadas y tumores en el T. fibroso de las uñas.

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ALTERACIONES La esclerosis tuberosa ocurre por alteración de dos genes: TSC1 y TSC2, estos dos genes expresan unas proteínas: hamartina y tuberina. Estas dos proteínas se juntan y forman un dímero que regula negativamente a la mTOR, (cinasa que detecta el estado nutritivo de la célula y controla su metabolismo. Cuando se pierde cualquiera de esas proteínas, no se forma el dinero regulador, por tanto, la actividad de la mTOR aumenta, por lo que se altera la señalización nutricional y aumenta el crecimiento celular.

MORFOLOGÍA DE LA ESCLEROSIS TUBEROSA -

Los hamartomas corticales son más rígidos que la corteza normal. Están formados por neuronas grandes agrupadas de forma desordenada. Estas células tienen características neuronales y gliales, núcleos vesiculares grandes con nucleolos y abundante citoplasma eosinófilo. En los nódulos subependimario hay células anómalas que se acumulan debajo de la superficie del ventrículo.

ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU

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Trastorno autosómico dominante, personas afectadas desarrollan hemangioblastomas (tumor poco frecuente, benigno y muy vascularizado del sistema nervioso central localizado con mayor frecuencia en el cerebelo o la médula espinal) dentro de los hemisferios cerebelosos, retina y (menos frecuente) T. encefálico y M. espinal y raíces nerviosas Los pacientes desarrollan quistes que afectan al páncreas, hígado y riñones, además son propensos a desarrollar carcinomas de células renales. El gen afectado “supresor tumoral VHL”, expresa una proteína que forma parte del complejo ubiquitina-ligasa, que participa en la degradación del factor de transcripción “factor inducible por hipoxia” (HIF). Los tumores de esta enfermedad perdieron la función de la proteína VHL, Por tanto, los tumores terminan expresando altas niveles de HIF, que a su vez expresan factores de crecimiento endotelial vascular, factores de crecimiento (ej.: eritropoyetina) provocando policitemia (proliferación de eritrocitos) para neoplásica.

MORFOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU

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El Hemangioblastoma capilar cerebeloso, neoplasia vascularizada producida como un nódulo mural asociado a un quiste lleno de líquido Microscópicamente, la lesión se constituye de varios V. sanguíneos separados por células estromales interpuestos con citoplasma con vacuolas...