9. Neoplasias Mieloproliferativas PDF

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HEMATOLOGÍA 9. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS TEMA 9. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS INTRODUCCIÓN ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS: • Leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia) = t(9;22) positivo • Leucemia neutrofílica crónica • Policitemia vera • Mielofibrosis primaria • Trombocitemia ese...

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HEMATOLOGÍA

9. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS

TEMA 9. NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS !

INTRODUCCIÓN

ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS:

• Leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia) = t(9;22) positivo • Leucemia neutrofílica crónica! • Policitemia vera • Mielofibrosis primaria • Trombocitemia esencial • Leucemia eosinofílica crónica • Mastocitosis! • Enfermedad miloproliferativa no clasificable

ENFERMEDADES MIELODISPLÁSICAS/ MIELOPROLIFERATIVAS:

• Leucemia mielomonocítica crónica! • Leucemia mieloide aguda Filadelfia negativa! • Leucemia milomonocítica juvenil! • Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa no clasificable

DEFINICIÓN Se trata de un grupo de neoplasias clonales, originadas en la stem cell pluripotencial (célula madre), caracterizadas por la proliferación excesiva en mayor o menor medida de las líneas eritroide, mieloide y megacariocítica (aunque existe predominio de una de ellas, según la entidad de que se trate).! La proliferación excesiva justifica la: esplenomegalia, ↑LDH, ác úrico y B12, y la fibrosis de MO.! Puede haber:! - Transformación de una entidad en otra.! - Formas solapadas de difícil diagnóstico.! Tienen un curso crónico y evolución a fallo medular o LA.! CLASIFICACIÓN Clásicas:! - Leucemia mieloide crónica bcr-abl + (predomina proliferación granulocítica).! - Policitemia Vera (predomina la proliferación eritroide).! - Trombocitemia Esencial (predomina la proliferación megacariocítica).! - Mielofibrosis Primaria (predomina la fibrosis medular).! No clásicas:! Leucemia eosinofílica crónica (predominan los eosinófilos).! Leucemia neutrofílica crónica (predominan los neutrófilos maduros).! Mastocitosis sistémica (predominan los mastocitos).! Inclasificables.!

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Entidades que se incluyen clásicamente dentro de los SMPC: LMC, PV, TE y MFP (Pregunta MIR)! Profesor: Dra. Silvia Bernat

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1. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Intensa proliferación granulocítica, con leucocitosis en SP.! Las células proliferantes presentan habitualmente el cromosoma Filadelfia (Ph) y/ o reordenamiento del gen BCR/ABL, como reflejo de una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22.! La t(9;22) da lugar a la síntesis de una proteína con ↑ actividad tirosincinasa (la p210), implicada directamente en la patogenia de la enfermedad.! El Cr Ph+ es una traslocación entre Cr 9 y 22, así el protooncogén c-ABL que está en el brazo largo de Cr 9 se rompe y trasloca al gen BCR (tb llamado gen Ph) situado en el brazo largo de Cr 22. El nuevo gen BCR-ABL queda localizado en el cr 22 y codifica la proteína de fusión p210 que tiene actividad tirosin cinasa y se encarga de controlar la proliferación e inhibe la apoptosis celular.! El cromosoma Ph no sólo está en los precursores mieloides; también en linfocitos B y algunos T.! Historia de la LMC: ! - En 1960 Peter Nowell y David Hungerford descubren el cromosoma filadelfia ! - En 1973 Janet D. Rowley identificó la translocación genética como el origen de la anormalidad! - En 1997 se descubre el IMATINIB (fármaco que revoluciona el tto de la enfermedad)! PATOGENIA:! Cromosoma Filadelfia: Trastorno de la célula stem más inmadura con presencia de la anomalía cromosómica en la serie mieloide. Se trata de un trastorno adquirido.! Puntos de rotura del cromosoma 9 y 22: El punto de ruptura en el Cr 22 es variable. Parece que la localización precisa puede tener significado pronóstico.! GEN BCR-ABL El gen BCR-ABL procede de un cromosoma filadelfia t(9,22) con punto de rotura en p210, produciendo un gen de fusión BCR-ABL quimérico (oncogén), que al transcribirse produce RNA quimérico BCR-ABL, que produce una proteina de fusión con actividad tirosin cinasa: ! - Proliferación celular descontrolada! - Disminución de la apoptosis! - Alteraciones en la adhesión al estroma! No es exclusivo de la LMC: Lo encontramos en el 20% de LLA-B del adulto (p190) → MAL PRONÓSTICO. Ocasionalmente en LMA (3% aprox).! ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA Etiología desconocida. Posible relación a la exposición a radiaciones/benceno (infrecuente)! Incidencia: 1,5/100.000 habitantes/año. Edad mediana: 55 años, con ligero predominio en varones. Representa el 15-20% de todas las leucemias.! CLÍNICA FASE CRÓNICA o INDOLENTE (2-6 años) - Asintomáticos: 60% (analítica de rutina). Se diagnostica en un análisis de rutina.! - Síntomas constitucionales + molestias abdominales (esplenomegalia 70-80%).! - Formas hiperleucocitósicas: priapismo, infarto esplénico, distrés respiratorio, infarto (por hiperviscosidad)/hemorragia retiniana, gota…! - Sd anémico: astenia, cefalea, palpitaciones...! FASE ACELERADA (meses) / BLÁSTICA (semanas) → LA (leucemia aguda de cualquier tipo).! - Deterioro clínico y empeoramiento de la esplenomegalia.! - MEG, dolor óseo (por hiperproliferación en la MO), fiebre, citopenias → por proliferación leucémica.! - Sarcoma granulocítico en cualquier órgano.! - La crisis blástica puede ser mieloblástica, linfoide o megacarioblástica.! - Si fenotipo linfoide: descartar infiltración de testículos y SNC.! Profesor: Dra. Silvia Bernat

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EXÁMENES COMPLEMENTARIOS • Hemograma y frotis de sangre periférica:! - Leucocitosis neutrofílica intensa (> 100.000/ul → 50%).! - Mielemia: precursores en SP (promielocitos, mielocitos, metamielocitos, cayados) y basofilia.! - Anemia ocasional (eritroblastos circulantes).! - Recuento plaquetas variables (desde trombopenia a trombocitosis).! - Blastos < 10% (factor pronóstico: Más blastos, peor pronóstico).! • Bioquímica: indicadores de recambio granulocitario acelerado:!

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↑LDH.! ↑Ac úrico.! ↑Vitamina B12.! Índice de FAG (Fosfatasa alcalina granulocítica): muy ↓ ↓ ↓ o 0.!

• Aspirado médula ósea:! - MO hipercelular.! - Relación Mielo/eritroide MUY aumentada.! - Blastos ≤ 5%.! - Basofilia constante.! - Hiperplasia de megacariocitos.! - No existe hiatus leucémico!! (“hiatus” leucemico significa que se observa en el estudio de la médula ósea células “estancadas” en un estadio madurativo concreto y no son capaces de diferenciarse más).! • Biopsia de médula ósea:! - Disminución/desaparición de la grasa.! - Fibrosis reticulínica mínima.! • Citogenética: En un 95% de pacientes hay cromosoma filadelfia+ (t 9,22). En un 10% hay otras alteraciones añadidas, que indican mal pronóstico.! • Estudios moleculares: muestran el reordenamiento BCR/ABL! FISH: (> sensible, > rápida)! - Reordenamiento del gen BCR-ABL en SP o MO (98%).! - Uso: en pacientes en los que no es posible demostrar el gen por cariotipo.! - Método: marcaje de genes con sustancias fluorescentes.! PCR: CUANTITATIVA.! Reacción en cadena de la polimerasa → RNA.! La técnica más sensible.! Uso: para evaluar la respuesta (seguimiento).! Método: estudia las secuencias moleculares de los genes buscando la mutación.!

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DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA: cuadro clínico-hematológico.! - Leucocitosis granulocítica.! - Mielemia.! - Basofilia.! - Disminución del índice de FAG.! - Esplenomegalia.! DIAGNÓSTICO DEFINITIVO: demostración del gen de fusión BRC-ABL en SP o MO.! Profesor: Dra. Silvia Bernat

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL - Reacciones leucemoides: infecciones, neoplasias…! • Leucocitosis neutrofílica con escasa mielemia, sin basofilia, sin esplenomegalia y con FAG↑.! • Cr Ph y el BCR-ABL son negativos.! - Leucemia neutrofílica crónica:! • FAG elevado.! • Ph negativo.!

- Sd Hipereosinófilo:!

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• Leucocitosis eosinofílica.! • Ph negativo.! Mielofibrosis primaria (fase hiperproliferativa):! • Esplenomagalia importante.! • Fibrosis intensa de MO.! • Ph negativo.!

FASES EVOLUTIVAS - Crónica (95% al diagnóstico).! - De aceleración (2 o > Criterios Mayores o 1 Criterio Mayor y 2 o > criterios menores):!

- Crisis blásticas (5% al diagnóstico).! • Aparición brusca o tras fase de aceleración.! • Infiltración blástica extramedular: ganglios, serosa, piel, SNC u otros órganos (sarcomas granulocíticos).! • Fenotipo de los blastos: 60% mieloides, 30% linfoides, raramente bilineales.! • Blastos > 20 % en SP o en MO.! • Frotis medular.! • Cariotipo con cromosoma Ph + y trisomía 8 (pueden aparecer otras alteraciones citogénicas).!

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PRONÓSTICO Hace 20 años: < 10% vivos a los 10 años. (En 5-6 años evolucionaban a crisis blástica).! Actualmente: > 90% a los 10 años.! FACTORES PRONÓSTICOS DESFAVORABLES:! Ausencia de cromosoma Ph (pronóstico MUY MALO).! En LCM Ph positivo:! - Edad avanzada.! - Tamaño del bazo.! - Trombocitosis > 700.000/ul.! Índice de Sockal o Hasford - % de blastos en sp.! - Anomalías citogenéticas adicionales.! - Respuesta al tratamiento.! TRATAMIENTO • Quimioterapia convencional: (ya no se usa)! 1. Hydrea: Dosis 1,5-3g/d. Citorreductor.! 2. Medidas complementarias: alopurinol, hidratación…! • Interferón alfa: Actulamente sólo en embarazadas.! • Transplante alogénico:! - Único tratamiento curativo.! - Relegado a 3ª línea (uso si fracaso de ITK—inhibidor tirosin kinasa).! - Indicaciones:! Nunca como primera opción.! LCM con mutación T315I (es resistente a ITK).! LCM con resistencia a imatinib e ITK de 2ª generación.! LCM en fase de aceleración o blástica → 1º reducir la carga tumoral.! Situación libre de enfermedad a los 5 años: Fase crónica: 50-70% (40% si donante no emparentado); fase acelerada o 2ª fase crónica: 25%; crisis blástica: 10%.! • Inhibidores de la tirosin-cinasa. DE ELECCIÓN! Inhiben la proteína bcr-abl impidiendo su fosforilación por bloqueo del ATP → pérdida de actividad.! - 1ª generación: IMATINIB! - 2ª generación: DASATINIB, NILOTINIB. Respuestas más rápidas y más profundas! IMATINIB:!

C: completa. R: resistentes

Efectos secundarios imatinib: Citopenias los primeros meses de tratamiento. Calambres, edema palpebral, epigastralgia, erupción cutánea, dolor óseo… generalmente moderados.! 2ª GENERACIÓN: Controversia si deben emplearse de 1ª línea o tras fracaso de imatinib.! - DASATINIB: Efecto secundario más importante: HT pulmonar y derrame pleural (EX). (Regla nemotécnica: dasatinib = derrame pleural).! - NILOTINIB: Efecto secundario más importante: enfermedad arterial periférica, pancreatitis. Característico: alargamiento QT (EX).!

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Respuesta al tratamiento (no importante):!

FORMAS CLÍNICAS RARAS - LMC Ph y BCR/ABL negativa (< 2%???). Se cuestiona su existencia.! - LMC juvenil (2-5% de las leucemias de los niños).! - Crisis blástica inicial (5%).! IMPORTANTE PARA EL MIR - Leucocitosis + mielemia + basofilia + eosinofilia → sospechar LMC. ! Realizar estudio citogenético y molecular para establecer el diagnóstico (BCR-ABL).! - La alteración citogenética de la LMC es la t(9:22).! - El oncogén BCR-ABL codifica una proteína (p210) con actividad tirosin cinasa.! - El Imatinib mesilato ha revolucionado el tratamiento y el pronóstico de la LMC.!

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2. POLICITEMIA VERA O ENFERMEDAD DE VAQUEZ-OSLER! CONCEPTOS Policitemia = poliglobulia = eritrocitosis: se utilizan para denominar a los procesos en los que hay un aumento de la masa eritrocitaria (Hb y Hcto) y del número de hematíes. El principal efecto es el aumento de la viscosidad sanguínea.! MECANISMO DE PRODUCCIÓN - Aumento absoluto y patológico de la masa eritrocitaria: POLICITEMIA VERA.! - Aumento absoluto fisiológico o por mecanismos de adaptación: Policitemias secundarias.! - Disminución del volumen plasmático: Policitemia relativa o Pseudopoliglobulia.!

La POLICITEMIA VERA (PV) es el resultado de la proliferación anormal de una célula madre pluripotente (stem-cell), que da lugar a una hematopoyesis clonal de hematies, neutrófilos y plaquetas, predominando con mucho la hiperplasia eritroide. NO afecta a la línea linfoide.! % !

ERITROPOYETIN-INDEPENDIENTE. EPO disminuida: EXAMEN! ! !

JAK-2 V617F: 97% cél. (alteración citogenética)

Incidencia: 4-6 casos/1.000.000 habitantes y año. Mediana de edad al diagnóstico: 60 años (7% de casos en < 40años). Relación por sexo M:F = 1,2:1, con grandes variaciones geográficas.! CLÍNICA • Asintomática: hallazgo casual en analítica de control.! • Síntomas generales inespecíficos (50%), de presentación insidiosa: Cefalea, astenia, pérdida de peso, sudoración nocturna, gota y molestias epigástricas.! • Síndrome de hiperviscosidad:! - FENÓMENOS TROMBÓTICOS (30% antes del dx, 60% a los 10 años):! Arteriales (2/3): ACV, angina, IAM, claudicación intermitente.! Venosos (1/3): TVP, TEP, trombosis portal o esplénica. Síndrome de Budd-Chiari.! - SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS (60%): Parestesias, insomnio, cefalea, vértigo, acúfenos y alteraciones visuales. Isquemias, infartos y hemorragias cerebrales.! - INSUFICIENCIA VASCULAR PERIFÉRICA: Enrojecimiento facial y cianosis acra. Eritromelalgia (quemazón/dolor urente y enrojecimiento en dedos o plantas de los pies). Hemorragias (20-30%): Epistaxis, gingivorragias...! • Hiperhistaminasemia: Prurito hidrógeno (empeora con el agua caliente). Úlcera gástrica.! Profesor: Dra. Silvia Bernat

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EXPLORACIÓN FÍSICA - Eritrosis o plétora: coloración rojiza de la cara, partes acras y mucosas.! - Eritromelalgia.! - Quemosis conjuntival (ojos inyectados en sangre) y alteraciones en fondo de ojo.! - Hipertensión arterial.! - Esplenomegalia (30-60%).! - Hepatomegalia (15%).! DETERMINACIONES INICIALES - Anamnesis.! - Exploración Asica: Esplenomegalia (> 50%).! - Analítica general: Hemograma, bioquímica con LDH, ferriFna, B12 y coagulación.! - Determinación del JAK2 (617F) por PCR → si - → JAK2 exón 12.! - Eritropoyetina sérica ↓ (EX).! - Sat O2 > 92% → descartar neumopatía.! - Aspirado de MO y estudio citogenético.! - Biopsia de MO con tinción de hematoxilina-eosina y reticulina.! - Ecografía abdominal para descartar esplenomegalia.! ESTUDIOS DE LABORATORIO • Hemograma:! - Elevación del nº de hematíes, Hb (>17gr/dl) y hematocrito (>52%) (EX).! - Hematíes normocíticos-normocrómicos.! - Leucocitosis neutrofílica ocasional con leve mielemia.! - Trombocitosis ocasional leve (400-800 x 109/L).! • Bioquímica básica:! - Aumento de ácido úrico y LDH (por aumento del catabolismo celular).! - Aumento de vitamina B12 (por aumento de TC-I y TC-III por los neutrófilos). (TC: trascobalamina)! - Disminución de hierro intramedular y de ferritina (por hipeproliferación eritroide).! - ↑FAG (fosfatasas alcalinas granulocitarias) (EX).! • Aspirado medular y biopsia de MO:! - Hipercelular, hiperplasia de las tres series (panmielosis) con predominio de la eritroide.! - MUTACIÓN V617F del gen JAK2(9p24) 95-97% de casos.! - Mutación del exón 12 de JAK2 3%.! - Alteraciones citogenéticas clonales (15%): 13q-, 20q-, +8 y +9.! - Crecimiento espontáneo (in vitro) de colonias eritroides (CFU-E) en ausencia de EPO.! CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

POLICITEMIA SECUNDARIA - ↑ Masa eritrocitaria NO clonal, 2º a ↑ de EPO (EX):! Fisiológica por hipoxemia: Altitud, EPOC, Enf cardiovascular, tabaco, sdr Pickwick.! Patológica por ↑ producción de EPO: Hipernefroma, hepatoma, fibroma uterino...! - Ausencia de esplenomegalia.! - Normalidad en leucocitos y plaquetas.! POLICITEMIA RELATIVA - ↑ Hb y Hto de forma relativa, consecuencia de la ↓ de volumen plasmático (EX):! • Deshidratación, grandes quemados.! • Sdr Gaisböck: estres, fumadores, sobrepeso!

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↑ leucocitos y plaquetas por ↓ volumen plasmático! No esplenomegalia.! No alteraciones bioquímicas.! EPO normal.!

EVOLUCIÓN Y SUPERVIVENCIA - Sin tratamiento la esperanza de vida: 18-24 meses.! - Con tratamiento + de 15 años SIN diferencias importantes en la supervivencia.! - Transformación (30%):! • A fibrosis con pancitopenia en sangre periférica (“fase gastada”) parecida a la Mielofibrosis Primaria.! • A leucemia aguda (LA) 5-10% en los primeros 15 años desde el diagnóstico, los tratados con alquilantes (busulfán, clorambucilo). Si sólo flebotomías: 2% de evolución a LA.! - La mortalidad suele estar relacionada con cuadros trombóticos (>50%), especialmente accidentes vasculares cerebrales.!

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EVOLUCIÓN A FIBROSIS: requiere los criterios A1 y A2 + dos criterios B:!

TRATAMIENTO El objetivo principal del tratamiento de la PV es prevenir las complicaciones trombóticas y/o hemorrágicas (EX) evitando, en lo posible, exponer al paciente a fármacos con potencial leucemógeno. ! Con este fin, el tratamiento se estratifica en función de la presencia o no de los dos factores de riesgo de trombosis más importantes:! - Edad > 60 años.! - Historia previa de trombosis.! El control del hematocrito (Hto) < 45% se asocia a una menor mortalidad de origen cardiovascular y a una menor tasa de trombosis mayor. Algunos expertos recomiendan mantener el Hto 1.500 x 109/L.! FÓSFORO RADIOACTIVO (32P), sólo en pacientes muy mayores.! INTERFERÓN-ALFA, de elección en embarazadas (anteriores contraindicados en embarazo, a excepción de AAS).! ANAGRELIDE, si predomina trombocitosis.! Nuevas terapias: AnF-JAK2 (RUXOLUTINIB).! Sintomático:! • Hidratación y alopurinol.! • Colestiramina para el prurito.! • Omeprazol o análogos para el úlcus.! • Evitar tratamiento con hierro.!

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IMPORTANTE PARA EL MIR - Las policitemias secundarias son más frecuentes que la PV.! - Principales causas de p secundarias:! • T. Renales (EPO elevado)! • Hipoxemia crónica: EPOC, fumadores.! • El exceso de carboxi-Hb.! • El sd de Cushing.!

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3. TROMBOCITEMIA ESENCIAL Síndrome mieloproliferativo que se caracteriza por aumento de plaquetas + Hiperplasia megacariocítica en MO.! 2 casos/ 100.000 habitantes/año (20x106). Predominio femenino (3:2). Mediana de edad al diagnóstico 60 años (aunque el 20% < 40 años).! Es la NMP Philadelfia negativo más frecuente en nuestro medio (EX)! PATOGENIA - Origen clonal en célula madre pluripotecial.! - 50-60% → Mutación V617F del gen JAK 2.! - Otras mutaciones: CALRETICULINA y gen MPL.! - En condiciones normales la trombopoyetina se une al receptor c-MPL (plaquetas y megas) → Normal.! - En TE (trombocitemia esencial) los c-MPL están disminuidos, la TPO no se une → TPO libre ↑.! CLÍNICA • Asintomáticos (50%)! • Alteraciones de la microcirculación (36%): Eritromegalia (oclusión microvascular con dolor urente, cianosis y aumento de Tª de dedos, manos o pies, y que mejora con el frío), AIT, cefalea, parestesias…! Trombosis / isquemia grave (11-25%):! • - Arterial: SNC, vascular periférica, cardiaca! - Venosa: TVP, esplénica, senos cerebrales! Esplenomegalia (10%)! • • Hemorragia (5%): digestivo, cutáneo… (aunque hay plaquetas, no hacen bien su función!)! DIAGNÓSTICO - Exploración física: descartar esplenomegalia.! - Balance analítico general: Hemograma...