TEMA 23- Neoplasias mieloproliferativas crónicas PDF

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TEMA 23: Neoplasias mieloproliferativas crónicas Las neoplasias mieloproliferativas crónicas se definen como una anomalía clonal de la célula madre hematopoyética. Hay una falta de respuesta a los mecanismos normales de la regulación de la proliferación mieloide. Todas comparten características: - Hematológicas: proliferación de las 3 series, aunque predomine la proliferación de uno de ellos - Clínicas: esplenomegalia - Evolutivas: se puede transformar a leucemia aguda (st LMC) o MI (st PV) Hay dos variables que condicionan el fenotipo de una enfermedad: - Célula en la que asienta: el nivel de diferenciación de la célula - Evento oncogénico: los eventos oncogénicos que asientan sobre la misma célula, puede dar lugar a diferentes finales.

CLASIFICACIÓN OMS -

Neoplasias mieloproliferativas: o Leucemia mieloide crónica Ph+ o t(9;22) o BCR-ABL+ o Policitemia vera o Mielofibrosis idiopática crónica o Trombocitopenia esencial o Leucemia neutrofílica crónica o Leucemia eosinofílica crónica o Mastocitosis o Enfermedad mieloproliferativa no clasificable

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Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas: o Leucemia mielomonocítica crónica o Leucemia mielomonocítica juvenil o Leucemia mieloide crónica atípica o Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa no especificada

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Neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y anomalías de PDGFR (A o B) o FGFR1: es un grupo de patologías no frecuentes.

Nosotros, en este tema, vamos a estudiar algunas de ellas: - Leucemia mieloide crónica: transformación a leucemia aguda - Policitemia vera: estirpe roja. Hiperviscosidad sanguínea - Trombocitopenia esencial: alteraciones de la microcirculación - Mielofibrosis idiopática: insuficiencia medular y hematopoyesis extramedular

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Se trata de una neoplasia del progenitor mieloide, que produce un incremento en el número de la serie granulocítica. Fue la 1º patología en la que se puso de manifiesto un oncogén, en concreto, el oncogén BCR-ABL que está producido por el cromosoma Ph. Tiene un curso bifásico. Todos los pacientes, tras una fase crónica de unos 4-5 años, padecen una fase acelerada y una crisis blástica (6 meses). La mediana de supervivencia es de 4 años y medio.

Es una enfermedad poco frecuente à 1,5/100.000 habitantes/años Su mayor frecuencia está a los 40-60 años y es más frecuente en varones. Su etiología es desconocida, ya que no se ha asociado a ningún agente externo, aunque aumenta su incidencia en sujetos expuestos a benceno y a radiaciones. Tener el cromosoma Ph también es una causa. Como ya sabemos, se produce una translocación 9;22 que produce un cromosoma 22 muy pequeño, pero que a pesar de su tamaño es quien lleva el oncogén. Esta translocación da lugar a una oncoproteína de fusión que parece un feto en fase precoz. Tiene un bolsillo esencial con actividad tirosin quinasa. BCR se une a ATP y puede facilitar la adición de grupo fosfato. ABL se une a diferentes sustratos de la vía de señalización de proliferación celular. Cuando ambas se unen, BCR va a estar continuamente fosforilando los sustratos de ABL, por lo que la célula entra en fase de proliferación incontrolada

FISIOPATOLOGÍA -

Proliferación en ausencia de señales de crecimiento Insensibilidad a los estímulos inhibitorios Evasión de la apoptosis

CLÍNICA Y DATOS DE LABORATORIO La sintomatología es inespecífica: febrícula, cansancio, mal estado general. - Aumento de leucocitos (50-100.000/mm3). Los valores normales son de 4.000-10.000 o Neutrofilia, mielemia (presencia de mielocitos en sangre), eosinofília, basofilia -

Nº de plaquetas normal o elevado FAG disminuye (en reacción leucemoide aumenta). La fosfatasa alcalina granulocítica es un marcador. En condiciones normales, si la desviación izquierda se debe a un proceso fisiológico, se vería también un aumento de fosfatasa alcalina. En las leucemias mieloproliferativas crónicas, la fosfatasa está disminuida. Es un marcador que no se utiliza normalmente.

Si se hace un frotis para ver la morfología, podemos decir que se parece a la médula ósea ya que hay una gran cantidad de núcleos en forma de C (cayado). Deberían de predominar los granulocitos y no los cayados, por lo que tenemos una desviación izquierda. Además de aumentar la cifra de cayados, también se ven células con un núcleo muy grande que están en estadios intermedios. Si los núcleos están arriñonados, corresponde a metamielocitos y si está lateraliza, estamos ante mielocitos. Conclusión: hay un aumento de cayados, metamielocitos y mielocitos. Nos encontramos con toda la gama de proliferación presente en sangre periférica. Es decir, a parte de los neutrófilos, también va a haber un aumento de basófilos, eosinófilos, plaquetas… Si hacemos un aspirado de médula ósea, vamos a ver una hiperplasia granulo-megacariocítica y presencia de todos los estadios madurativos, es decir, no hay hiatus leucémico con predominio de mielocitos y neutrófilos y relación mielo/eritroide de 25:1.

Sí analizamos la citogenética, podemos separar las dos fases: - Fase crónica: o Citogenética convencional à t(9;22)(q34;q11): Ph o Hibridación “in situ” fluorescente: fusión BCR/ABL o BCR/ABL + (98%) PCR Real Time -

Crisis blásticas: o Doble Ph’, trisomía 9, isocromosoma 17

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO SEGÚN HASFORD Mediana de supervivencia es de 4,5-5 años. Teniendo en cuenta otros factores pronósticos, podíamos identificar a algunos pacientes a los que les iba mejor y a otros a los que les iba peor. Sin embargo, eso ha cambiado totalmente. La leucemia mieloide crónica ha sido el ejemplo de la primera enfermedad oncológica en la que se identifica el gen causante, y en consecuencia, también ha sido la primera para la que se diseño un tratamiento específico. En la actualidad, los pacientes de leucemia mieloide crónica presentan un porcentaje de supervivencia prácticamente igual al resto de la población.

TRATAMIENTO El tratamiento se basa inicialmente en la reducción de la carga tumoral mediante hidroxiurea, que actúa en la fase de síntesis. Va a producir mucha apoptosis en la proliferación de las células. Si los leucocitos están por encima de 200.000 se hace una leucaféresis. Cuando hemos controlado la carga, se empieza el tratamiento con inhibidores de la tirosin quinasa (Imatinib). Estos fármacos compiten con el sitio de unión de ATP al BCR, por lo que impiden que se produzca la fosforilación constitutiva. Se utiliza Imatinib (1º generación) 400mg/24h (Nilotinib, Dasatinib). En caso de resistentes y/o intolerantes, se pueden utilizar nuevos inhibidores tirosin-quinasa (2º o 3º generación) o trasplante alogénico.

CRITERIOS DE RESPUESTA -

RHC (respuesta hematológica completa): normalización del hemograma. Sin enfermedad extramedular.

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RCM (respuesta citogenética mayor): 92% (NORMAL). Si estuviese baja, estaríamos frente a una poliglobulia 2º. (pulsioximetro) - Alteraciones citogenéticas (20% de los casos) - Crecimiento autónomo de las colonias eritroides (BFU-E), es decir, en ausencia de EPO - Mutación somática de JAK-2: 90% casos de policitemia vera. Codifica para la cola citoplasmática del receptor de EPO.

JAK2 JAK2 se activa de manera fisiológica cuando la EPO se une a su receptor (EPO-R). Entonces, se va a dispara la fosforilación de la cola citoplasmática, activando así la vía de las MAP quinasas, la vía de PI3K y la vía de las STAT. La mutación de JAK2 va a producir una fosforilación constitutiva, es decir, la cola citoplasmática va a estar fosforilada haya o no EPO. Produce una activación constitutiva de STAT5, disparando así la señalización de la proliferación.

La mutación JAK2 aparece en todas las policitemia vera, pero puede aparecer en otras patologías como la trombocitopenia esencial (40-50%) y la mielofibrosis idiopática (30-40%).

La mutación (V617F) en JAK2 (Cr 9) es una sustitución de Valina por Fenilalanina. También se da mutaciones en los genes MPL y CALR, que afectan al mismo nivel que lo hace JAK2. La Calreticulina tienen dos funciones: - Transportador de calcio - Forma parte del sistema de chaperonas en el retículo. Las chaperonas son las encargadas de ensamblar la estructura 3º de las proteinas (proceso final de la maduración). Si tenemos CALR mutada, van a facilitar el tráfico de proteínas que en condiciones normales se eliminarían. De esta manera, se producen receptores defectivos, en concreto el receptor de la trombopoyetina (TpoR). Además, se ha descrito que la CALR se puede secretar fuera de la célula de forma activa. La CALR circulante puede interactuar con el receptor de trombopoyetina, actuando como factor de crecimiento. Se ha visto que hay una relación directa entre la cantidad de alelos mutados y la cantidad de CALR circulante. Conclusiones: - Las proteínas mutantes de CALR, son secretadas por las células y pueden detectarse en la sangre del paciente. - Mutantes exógenas de CALR pueden unirse y activar el receptor TpoR de la superficie celular de su misma célula o de las células vecinas. - Solo las células CALR mutantes son sensibles concentraciones exógenas del mutante CALR. - La acción paracrina y autocrina de las mutantes de CALR secretadas mejora la señalización patológica de los clones de MPN.

Hay en marcha estudios para generar anticuerpos para la CALR mutada.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS OMS MAYORES: 1. Hb> 16,5g/dl en varón y 16,0g/dl en mujeres (u otra evidencia de incremento de la masa eritrocitaria) 2. Biopsia medular con hipercelularidad trilineal 3. Presencia de JAK2 V617F u otra alteración funcional similar. MENORES 1. Niveles de EPO por debajo del rango de referencia

Se necesitan 3 mayores o 2 primeros mayores y el menor. Con Hb> 18,5g/dl en varones y 16,5 g/dl en mujeres, no es necesario la biopsia si se cumple el criterio 3.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En las poliglobulias secundarias, las características son las siguientes: - Aumento de masa eritrocitaria por aumento de EPO, no clonal. o Fisiológica: § Hipoxemia (altitud, EPOC, Enfermedad cardiovascular) o Patológica: § Tumores (hipernefroma, hepatoma) Cuando tenemos una EPO alta, en ocasiones la saturación de oxigeno es baja.

PRONÓSTICO Y EVOLUCIÓN El pronostico es favorable, con una mediana de supervivencia de 15 años. Hay riesgo de trombosis (3% de pacientes/año). Puede evolucionar a mielofibrosis (30%) o a leucemia aguda (5-10%).

TRATAMIENTO Se utilizan sangrías terapéuticas y se consigue normalizar sin efectos secundarios. Si estas no funcionan, se puede utilizar el fósforo radiactivo (en personas mayores) o hidroxiurea. Si falla este también, se utilizan inhibidores de JAK2. 1. Flebotomía o eritrocitoaféresis para mantener el hematocrito 70 años: fósforo32 2,3 mCi/m2 b. En jóvenes: hidroxiurea 15mg/kg/día *sangría terapéutica: sacar sangre al paciente buscando un beneficio.

TROMBOCITOPENIA ESENCIAL HEMORRÁGICA Es el síndrome mieloproliferativo (40%) más frecuente : 2/100.000 habitantes/año. Es más frecuente en mujeres. La mediana de edad es de 60 años. Se caracteriza por: - Trombocitosis - Hiperplasia de megacariocitos

CLÍNICA El 50% son asintomáticos. 1- Trastornos de la microcirculación: a. Cefalea/vértigos/trastornos visuales 2- Trombosis: a. Vasos pequeños: isquemia de dedos b. Vasos grandes: riñón, cerebro, pulmón 3- Hemorragias: epistaxis, menorragia, hematuria (debido a plaquetas disfuncionantes)

DIAGNÓSTICO. DATOS DE LABORATORIO Datos hematimétricos:

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Plaquetas: >450x109/L. El valor de las plaquetas es alto Plaquetas anormales: o Gigantes, fragmentadas, anisocitosis (desigualdad en el tamaño) o Agregación plaquetaria.

Médula ósea: - Hiperplasia de megacariocitos - Fibrosis medular 450x109L 2. Biopsia medular con proliferación megacariocítica (incremento del número y tamaño) sin incremento significativo de gránulo o eritropoyesis. 3. Ausencia de criterios de LMC, PV, mielofibrosis, SMD y otra neoplasia mieloide 4. Presencia de JAK2 u otro marcador clonal; si no está presente, ausencia de causa de trombocitosis reactiva CRITERIO MENOR 1. Presencia de alteración clonal o ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva 4 criterios mayores o los 3 primeros mayores y el menor.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 1. Trombosis reactivas (las más frecuentes) a. Causas: i. Anemia, hemorragias crónicas, déficit de Fe (el progenitor común megacariocítico y eritroide, en ausencia de hierro, polariza la maduración hacia la estirpe megacariocítica) ii. Esplenectomía, infecciones iii. Tumores, enfermedades inflamatorias crónicas b. Características: i. Plaquetas: tamaño y función normal ii. Ausencia de clonalidad Las plaquetas son reactantes de fase aguda, por lo que van a aumentar en cualquier proceso inflamatorio.

PRONÓSTICO El pronóstico es favorable. La mediana de supervivencia es de 20 años.

TRATAMIENTO 1. AAS (aspirina): es recomendable en todos los pacientes con TE salvo contraindicación 2. Tratamiento citoreductor: a. Pacientes con alto riesgo de trombosis: i. Trombosis previa o > 60 años de edad o plaquetas > 1.500x109/l ii. Se utiliza hidroxiurea

MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA

También se conoce como metaplasia mieloide agnogénica. Se producen focos de hematopoyesis fuera de la médula como en el hígado o bazo. También puede ser osteomieloesclerosis, en la que se produce osteosclerosis (neoformación ósea). El hueso se hace extremadamente duro. Características: - Proliferación de megacariocitos displásicos que inducen fibrosis por liberación de PDGF - La fibrosis medula facilita el escape de los progenitores hemopoyéticos a la SP. - Los progenitores hemopoyéticos se resiembran en otros tejidos, sobre todo en hígado y bazo. - El evento oncogénico no ocurre en el tejido fibroso, sino que la célula portadora es el megacariocito, que son displásicos. Como ya hemos dicho, producen muchos factores de crecimiento como PDGF. - Debido al incremento de fibrosis, el compartimento medular se ahoga y los progenitores tienen que salir de la médula ósea, y entonces van a los lugares donde ya estuvieron en el desarrollo embrionario (hígado y bazo).

ETIOLOGÍA E INCIDENCIA La etiología es desconocida, pero aumenta la incidencia en personas expuestas a radiaciones (Nagasaki) y benceno. Su incidencia es de 0,5 personas/100.000 habitantes/año. El promedio de edad es de 60 años. Es más frecuente en varones. Puede evolucionar a LMC o PV. También puede ser el estado final de todas las neoplasias mieloproliferativas crónicas.

PATOLOGÍA -

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Aumento de trombopoyetina Aumento de síntesis de colágeno: o Platelet derived growth factor o Transforming growth factor o Transforming growth factor Degradación de colágeno o Platelet factor 4 o Inhibición de la colagenasa

CUADRO CLÍNICO Son muy sintomáticos - Síndrome anémico - Aumento del riesgo de infecciones - Hemorragia - Dolor óseo - Tiene un gran componente inflamatorio: fiebre, disminución de peso, sudación nocturna - Hipertensión portal debido al aumento del bazo - Esplenomegalia

LABORATORIO Cuando prolifera el tejido fibroso, los progenitores salen de la médula ósea y se van al hígado y al bazo. Esos órganos no están preparados para hacer la hematopoyesis. Se verán progenitores circulando en la sangre, aumento del numero de leucocitos a expensas de células inmaduras (síndrome leucoeritroblástico). - Anemia: los hematíes tienen forma de lagrima/dacriocitos - Síndrome leucoeritroblástico: o Eritroblastos en sangre periférica o Mielemia - Pancitopenia - Histología de la médula ósea o Proliferación de megacariocitos: pueden que no tengan núcleos o Fibrosis reticulínica y colágena

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Medulograma: punción seca (fibrosis) Biopsia ósea: prueba diagnóstica o Hiperplasia hematopoyética (fases iniciales) o Fibrosis reticulínica o Fibrosis colágena o Osteosclerosis (fases finales) Mutación en JACK2 (tirosin quinasa): 40%

DIAGNÓSTICO OMS Mayores: 1. Proliferación y atipia megacariocítica acompañada habitualmente de fibrosis; en ausencia de fibrosis incremento de celularidad. 2. Ausencia de criterios de PV, Ph+, SMD u otra neoplasia 3. Demostración de JAK2 V617F u otro marcador clonal; en ausencia de marcador clonal, ausencia de causa subyacente. Menores 1. Leucoeritroblastosis 2. Aumento de LDH 3. Anemia 4. Esplenomegalia 5. Leucocitosis > 11 x 109/l Se necesitan 3 criterios mayores y al menos 1 menor.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO La mediana de supervivencia es de entre 5 y 8 años. Se han conseguido pocos avances.

TRATAMIENTO En jóvenes, se puede hace un trasplante hematopoyético (alógeno). Solo se hace en jóvenes ya que en mayores hay mucha morbimortalidad. Si hay síntomas, se utiliza la hidroxiurea para disminuir la cifra de leucocitos. También se han desarrollado inhibidores de JAK2. - Alo-TPH o Jóvenes - Transfusiones, PDN y/o andrógenos o Anemia - Hidroxiurea o Trombocitosis o Leucocitosis - 2CdA Ruxolitinib: es un inhibidor de Jak1 y Jak2. Mediante este tratamiento, el tamaño del bazo disminuía rápidamente y mejoraba la sintomatología porque la vía de las JAK-STAT es importante para la activación de linfocitos (efecto antiinflamatorio muy potente). Los valores de citoquinas proinflamatorias están muy altos, pero cuando se añade ruxolitinib, los valores disminuyen. Ahora, también se sabe que mejora de manera importante la supervivencia. Ruxolitinib se usa como 1º línea, y también es eficaz en policitemia vera en pacientes que no se controlan bien la sangría terapéutica....