Anticoagulantes Orales PDF

Preview

Summary

Download Anticoagulantes Orales PDF

Description

ANTICOAGULANTES ORALES WARFARINA En 1939, Campbell y Link, al investigar un trastorno hemorrágico en ganado vacuno secundario a la ingestión de trébol dulce descompuesto, identificaron el agente hemorrágico: bishidroxicumarina (dicumarol). Más adelante se introdujo un congénere sintético potente como rodenticida y recibió el nombre de warfarina con base en las siglas del propietario de la patente, Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF). Estos anticoagulantes se han convertido en elementos básicos para la prevención de enfermedades tromboembólicas. MECANISMO DE ACCIÓN. Las dosis terapéuticas de la warfarina disminuyen 30 a 50% la cantidad total de cada factor de coagulación dependiente de vitamina K, sintetizado por el hígado; además, las moléculas secretadas están “subcarboxiladas”, lo cual produce una menor actividad biológica (10 a 40% de lo normal). Las deficiencias congénitas de las proteínas procoagulantes hasta las concentraciones mencionadas causan trastornos hemorrágicos leves. Los antagonistas de vitamina K no tienen efecto alguno en la actividad de las moléculas totalmente carboxiladas en la circulación. Las semividas aproximadas (en horas) son las siguientes:      

Factor VII, 6 Favor IX, 24 Factor X, 36 Factor II, 50 Proteína C, 8 Proteína S, 30.

Ante la semivida prolongada de algunos de los factores de coagulación, en particular el factor II, no se logra durante varios días el efecto antitrombótico completo de la warfarina a pesar de que puede prolongarse el tiempo de protrombina poco después de su administración; esto se debe a una disminución más rápida de los factores con una semivida más breve y en particular el factor VII. DOSIS. La dosis habitual de warfarina para el adulto es de 2 a 5 mg/día durante dos a cuatro días, a la que siguen 1 a 10 mg/día tal como lo indiquen las mediciones de la razón internacional normalizada, valor obtenido del tiempo de protrombina del paciente, los polimorfismos genéticos comunes tornan a los pacientes más o menos sensibles a la warfarina. En los expuestos a un mayor riesgo de hemorragia, incluidos los ancianos, se administra una dosis menor inicial. Por lo regular, la warfarina se administra por vía oral. También se puede suministrar por vía intravenosa sin modificar la dosis. No se recomienda la inyección intramuscular. Absorción, distribución, metabolismo y excreción. La biodisponibilidad de la warfarina es casi completa después de ingerir el fármaco o por vías intravenosa o rectal. Las diferentes presentaciones comerciales de los comprimidos de warfarina varían en su tiempo de

disolución y ello da lugar a algunas variaciones en la rapidez y extensión de la absorción. Los alimentos en el tubo digestivo también reducen la rapidez de absorción. Las concentraciones plasmáticas alcanzan su máximo en 2 a 8 h. La warfarina se administra en la forma de una mezcla racémica de S- y R-warfarina. La primera (S-) posee una potencia tres a cinco veces mayor que la segunda (R) y se metaboliza sobre todo por CYP2C9. Los metabolitos inactivos de la warfarina se excretan por orina y heces. La semivida varía (25 a 60 h) y la duración de acción de la warfarina es de dos a cinco días. Las variantes de CYP2C9 modifican la farmacocinética de la warfarina, en tanto que las de VKORC1 afectan la farmacodinámica de este anticoagulante. Las variantes de VKORC1 prevalecen más que las de CYP2C9. La prevalencia de las variantes genéticas de VKORC1 es mayor en asiáticos y le siguen en ese orden estadounidenses, europeos y afronorteamericanos. FÁRMACOS Y OTRAS INTERACCIONES CON LOS ANTICOAGULANTES ORALES. Cualquier sustancia o cuadro pueden ser peligrosos si alteran:  La captación o el metabolismo del anticoagulante oral o la vitamina K.  La síntesis, la función o la eliminación de cualquier factor o células que intervengan en la hemostasia o la fibrinólisis.  La integridad de cualquier superficie epitelial. Los pacientes deben ser orientados para notificar la adición o la eliminación de cualquier fármaco que incluya productos obtenidos sin prescripción médica y complementos alimenticios. Algunos de los factores más descritos que atenúan el efecto de los anticoagulantes orales incluyen:  Menor absorción de fármacos causada por su unión con colestiramina en el tubo digestivo.  Aumento del volumen de distribución y acortamiento de la semivida a consecuencia de hipoproteinemia, como ocurre en el síndrome nefrótico.  Mayor eliminación metabólica del fármaco como efecto de inducción de actividad de enzimas hepáticas, en particular CYP2C9, por barbitúricos, carbamazepina o rifampicina.  Ingestión de grandes cantidades de alimentos con abundante vitamina K o complementos.  Mayores concentraciones de factores de coagulación durante el embarazo. El tiempo de protrombina puede acortarse en cualesquiera de estos casos. Las interacciones citadas que a menudo agravan el riesgo de hemorragia en personas que ingieren anticoagulantes comprenden menor metabolismo por inhibición de la enzima CYP2C9 y el desplazamiento desde los sitios de unión con proteína originados por diuréticos con acción en asa de Henle o valproato. La deficiencia relativa de vitamina K puede ser consecuencia de alimentación inadecuada (p. ej., individuos recién operados que reciben sólo soluciones parenterales), en especial cuando coexiste con la eliminación de la flora intestinal por parte de los antimicrobianos. Las bacterias intestinales sintetizan vitamina K y constituyen una fuente importante de ella; en consecuencia, los antibióticos prolongan de forma excesiva el

tiempo de protrombina en personas controladas adecuadamente con warfarina. Las concentraciones pequeñas de factores de coagulación pueden trastornar la función del hígado, ocasionar insuficiencia congestiva cardiaca o estados hipermetabólicos como el hipertiroidismo. SENSIBILIDAD A LA WARFARINA. Cerca de 10% de los pacientes necesita < 1.5 mg de warfarina/día para que el INR sea de 2 a 3. Estos sujetos tienen a menudo alelos variantes de CYP2C9 o haplotipos de VKORC1 variantes que afectan la farmacocinética o la farmacodinámica de la warfarina, respectivamente. EFECTOS TÓXICOS HEMORRAGIA. La hemorragia es el principal efecto tóxico de la warfarina; el riesgo de que surja aumenta con la intensidad y la duración del tratamiento con anticoagulantes, el consumo de otros fármacos que interfieren en la hemostasia, y la presencia de un posible punto anatómico sangrante. La incidencia de episodios hemorrágicos mayores suele ser < 3% por año en personas tratadas con una INR objetivo de 2 a 3. El riesgo de hemorragia intracraneal aumenta en grado considerable si la INR es > 4. Si la INR rebasa los límites terapéuticos pero es < 5 y el paciente no sangra o no necesita un método quirúrgico, es posible interrumpir de forma temporal la warfarina y reiniciarla con una dosis menor una vez que la INR se halle dentro de los límites terapéuticos. Si la INR es ≥ 5 se puede administrar vitamina K1 oral (fito nadiona) en una dosis de 1 a 2.5 mg. Por lo regular, dichas dosis orales de vitamina K1 hacen que la INR decrezca en grado sustancial en un plazo de 24 a 48 h sin tornar al paciente resistente a la administración de nuevas dosis de warfarina. Pueden ser necesarias dosis mayores o la administración parenteral si se requiere una corrección más rápida de INR. El efecto de la vitamina K tarda en aparecer varias horas porque la anulación de la función del anticoagulante obliga a la síntesis de factores de coagulación totalmente carboxilados. La vitamina K1 administrada por vía intravenosa supone el riesgo de precipitar reacciones anafilactoides y por ello debe utilizarse con cautela. Los individuos que reciben dosis grandes de vitamina K1 pueden tornarse resistentes a la warfarina durante varios días, pero es posible utilizar la heparina si se necesitan anticoagulantes en forma continua. Alteraciones congénitas. La administración de warfarina durante el embarazo provoca en el recién nacido defectos congénitos o aborto. Se han notificado anormalidades del SNC después de la exposición durante el segundo y el tercer trimestres. Son posibles hemorragia fetal o neonatal y óbito intrauterino incluso si los valores de PT de la madre se hallan dentro de límites terapéuticos. Los antagonistas de vitamina K1 no deben usarse durante el embarazo, pero pueden utilizarse con seguridad en dicha circunstancia heparina, LMWH o fondaparinux. Necrosis cutánea. La necrosis cutánea inducida por warfarina es una complicación rara que se caracteriza por la aparición de lesiones en la piel tres a 10 días después de instituir el tratamiento. En forma típica, las lesiones se localizan en las extremidades, pero pueden aparecer en tejido adiposo, el pene y la mama de la mujer.

Otras reacciones tóxicas. Entre las tres y las ocho semanas tras la administración de warfarina puede surgir una mancha azulosa, algunas veces dolorosa y reversible, de las superficies plantares y caras laterales de los dedos del pie, que palidece con la presión y la elevación de las piernas (síndrome de dedos violetas); se ha señalado que provienen de los émbolos liberados de placas ateromatosas. Otras reacciones poco frecuentes comprenden alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náusea, diarrea, cólicos abdominales y anorexia. USO CLÍNICO. Los antagonistas de vitamina K se usan para evitar la evolución o reaparición de Trombosis venosa profunda (DVT) aguda o embolia pulmonar después de un ciclo inicial con heparina. También son eficaces para impedir la tromboembolia venosa en personas programadas para operaciones ortopédicas o ginecológicas, en isquemia coronaria recurrente en pacientes de infarto agudo del miocardio y en embolización sistémica en individuos con prótesis valvulares cardiacas o fibrilación auricular crónica. Antes de comenzar el tratamiento se realizan estudios de laboratorio, junto con la anamnesis y la exploración física, para identificar defectos hemostáticos que podrían tornar más peligroso el uso de los antagonistas de vitamina K (p.ej., deficiencia congénita del factor de coagulación, trombocitopenia, insuficiencia hepática o renal, y alteraciones vasculares). Se han definido sobre bases empíricas límites de INR terapéuticos respecto de varias indicaciones clínicas y reflejan dosis que aminoran las complicaciones por enfermedad tromboembólica, en tanto que agravan en forma mínima el riesgo de hemorragia profusa. En casi todas las indicaciones, la cifra de INR buscada es de 2 a 3. Por lo regular se recomienda una cifra de INR más alta (2.5 a 3.5) en individuos con prótesis valvulares mecánicas (de alto riesgo) en el corazón. En el tratamiento de la tromboembolia venosa aguda se continúan durante cinco días, como mínimo, heparina, LMWH o fondaparinux después de comenzar la administración de warfarina y hasta que la INR se halle dentro de límites terapéuticos en dos días consecutivos; esta superposición permite el agotamiento adecuado de los factores de coagulación que dependen de vitamina K con semividas largas, en particular el factor II. Al principio del tratamiento están indicadas las mediciones frecuentes de INR para evitar anticoagulación excesiva en el individuo extraordinariamente sensible. OTROS ANTAGONISTAS DE VITAMINA K FENPROCUMÓN Y ACENOCUMAROL. Los dos fármacos no se distribuyen en Estados Unidos, pero se prescriben en ese país y en otros más. El primero tiene una semivida plasmática más larga (cinco días) que la warfarina; su comienzo de acción es un poco más lento y la actividad se prolonga más tiempo (siete a 14 días). Se administra en dosis diarias de mantenimiento de 0.75 a 6 mg. El segundo posee una semivida más breve (10 a 24 h), un efecto más rápido en el tiempo de protrombina y una acción más corta (dos días). La dosis de mantenimiento es de 1 a 8 mg al día. DERIVADOS DE INDANDIONA. Está disponible en algunos países la anisindiona para uso en humanos; su cinética de acción es similar a la de la warfarina, pero no ofrece ventajas netas y puede tener una frecuencia mayor de efectos secundarios. La fenindiona se distribuye

todavía en algunos países. Unas semanas después de comenzar la administración de este fármaco surgen algunas veces reacciones de hipersensibilidad graves y en ocasiones letales. RODENTICIDAS. La bromadolina, el brodifacoum, la difenadiona, la clorofacinona y la pindona son fármacos de larga acción (la prolongación del PT puede persistir semanas). Suscitan interés porque en ocasiones son causa de intoxicación accidental o intencional. En dicha situación, la reversión de la coagulopatía obliga a utilizar dosis muy grandes de vitamina K (p. ej., > 100 mg/día) durante semanas o meses. XIMELAGATRÁN. Es un medicamento nuevo que se absorbe fácilmente después de su administración oral y se metaboliza con rapidez en melagatrán, un inhibidor directo de la trombina. Con frecuencia, su acción se inicia con mucho mayor rapidez que la de la warfarina. Se administra dos veces al día en dosis fijas y al parecer no es necesario vigilar la coagulación. Se excreta principalmente por los riñones; en consecuencia, quizá sea necesario reducir las dosis en pacientes con insuficiencia renal. Dicho fármaco se ha utilizado con éxito en estudios clínicos para prevenir tromboembolias venosas. El ximelagatrán aumenta las transaminasas hepáticas en 6% de los pacientes aproximadamente, pero este efecto secundario suele ser asintomático y con frecuencia es pasajero. Este medicamento aún no se aprueba para uso en Estados Unidos....