9. Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos PDF

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Antiplaquetários...

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Humberto Montilho – M5 – Farmacologia Médica I Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos

ANTIPLAQUETÁRIOS, ANTICOAGULANTES E FIBRINOLÍTICOS O sangue deve permanecer líquido no interior da vasculatura e, mesmo assim, coagular rapidamente quando exposto a superfícies subendoteliais, em locais de lesão vascular. Quando há formação de trombos intravasculares, a rápida ativação de um sistema fibrinolítico restaura a fluidez. Em circunstancias normais, ocorre um delicado equilíbrio entre a coagulação e a fibrinólise, para impedir tanto a trombose quanto as hemorragias. A alteração nesse equilíbrio leva a um desses desfechos. Os trombos, compostos por agregados de plaquetas, fibrina e células vermelhas presas, podem se formar nas artérias ou veias. Por causa da predominância de plaquetas e fibrina nos trombos, os fármacos antitrombóticos usados para tratar a trombose incluem fármacos antiplaquetários, que inibem a agregação plaquetária, anticoagulantes, que atenuam a formação da fibrina, e agentes fibrinolíticos, que degradam a fibrina. A hemostasia é a cessação de perda de sangue a partir de um vaso lesado. Após a lesão, haverá vasoconstricção, para evitar a hipovolemia. No primeiro momento, as plaquetas aderem às macromoléculas nas regiões subendoteliais do vaso sanguíneo lesado, onde são ativadas. As plaquetas aderentes liberam substancias que ativam plaquetas próximas, recrutando-as para o local da lesão. As plaquetas ativadas se agregam para formar o tampão hemostático primário. Além de iniciar a adesão e ativação plaquetárias, a lesão na parede do vaso também expõe o fator tecidual, que inicia o sistema de coagulação. As plaquetas apoiam e potencializam a ativação do sistema de coagulação ao fornecer uma superfície na qual os fatores de coagulação se reúnem, e através da liberação dos fatores de coagulação armazenados, que leva à explosão da geração de trombina a partir da protrombina. A trombina cliva o fibrinogênio em fibrina, que reforça o agregado plaquetário e o prende na parede do vaso. Posteriormente, à medida eu a ferida cicatriza, a plaqueta se agrega, e os coágulos de fibrina são degradados. A degradação é feita pela plasmina, no processo denominado fibrinólise. Duas vias principais de formação de fibrina foram descritas tradicionalmente (chamadas de “ intrínseca” – porque todos os componentes estão presentes no sangue – e a outra de “ extrínseca” – porque alguns componentes vêm de fora do sangue). Ambas as vias culminam com a formação de trombina, que ocorre na via comum. Na via intrínseca, os fatores importantes são o VII, IX, X, XI e XII. Na extrínseca, o fator VII é de grande importância. Consegue-se aferir o funcionamento adequado dessas vias de coagulação a partir de certos exames laboratoriais. Se teremos deficiência de algum desses fatores de coagulação, o exame irá se encontrar alargado. Para aferir a via intrínseca, usa-se o PTT (tempo de tromboplastina parcial). Na via extrínseca, usa-se o TAP (tempo de atividade de protrombina). o coagulograma se baseia nesses dois exames. Podemos avaliar a fase plaquetária por meio do tempo de sangramento.

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ANTIPLAQUETÁRIOS

As plaquetas proporcionam o tampão hemostático inicial nos locais de lesão vascular. Elas participam também em tromboses patológicas, que levam ao infarto do miocárdio, AVE e tromboses vasculares periféricas. Os processos que incluem trombose, inflamação, cicatrização de feridas e alergia são modulados por metabolitos oxigenados do ácido araquidônico, o qual é metabolizado pela ciclo-oxigenase. Há dois tipos de ciclo-oxigenases: a COX-1 e a COX-2. Nas plaquetas, a principal é a COX-1, pois ela é responsável pela formação de tromboxano A 2 (TxA2), que é um indutor lábil da agregação plaquetária e um potente vasoconstrictor. Ele induz a agregação plaquetária por meio da exposição, na superfície das plaquetas, de glicoproteínas IIb/IIIa. Esses são receptores essenciais para a agregação plaquetária, sendo responsáveis pela ligação de uma plaqueta à outra. Essa é a etapa final da agregação plaquetária. O ácido acetilsalicílico, a famosa aspirina, tem como mecanismo de ação o bloqueio de TXA2, por meio da inativação irreversível da COX-1. Diferentemente das células nucleadas, as plaquetas não sintetizam novas proteínas, então a ação do AAS sobre a COX-1 é permanente, persistindo durante toda a vida da plaqueta, que é de 7-10 dias. Assim, o uso de doses repetidas de AAS provoca um efeito cumulativo sobre a função plaquetária. Assim, para que se queira interromper o efeito do AAS, deve-se esperar a renovação do pool plaquetário, para que haja novas plaquetas sem a COX-1 inibida. A interrupção da AAS terá seu efeito apenas de 7 a 10 dias depois. Seu efeito antiplaquetário está presente mesmo em doses baixas, afetando mesmo assim o tempo de sangramento. Pacientes em uso de aspirina não tem TAP/PTT alterados, apenas o tempo de sangramento. Seu uso está relacionado com aumento do risco de sangramento perioperatório e sangramento gastrointestinal. Os efeitos adversos da aspirina, a maioria no trato gastrointestinal, são, entretanto, claramente relacionados à dose, de modo que uma dose baixa (geralmente 75 mg/dia) costuma ser recomendada para tromboprofilaxia. A tromboprofilaxia é reservada para indivíduos com alto risco cardiovascular (p. ex., sobreviventes de infarto do miocárdio), em quem os benefícios cardiovasculares da aspirina geralmente superam o risco de sangramento gastrointestinal. Não se usa AAS

Humberto Montilho – M5 – Farmacologia Médica I Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos em crianças, pois existe o risco de desenvolvimento de síndrome de Reye, que é uma síndrome que pode acontecer em pacientes que tenham um quadro viral e façam o uso de aspirina. A aspirina não é apenas um antiagregante plaquetário. Ela possui efeito também sobre a COX-2, tendo efeito antiinflamatório e antipirética. Logo, ela também é um AINES. Entretanto, não está indicado o uso de nenhum outro AINE para efeito antiagregante plaquetário, apenas o ácido acetilsalicílico. Nenhum substitui a aspirina. Uma outra classe importante de antiagregante plaquetário são as tienopiridinas . Dentro dessa classe, incluímos a ticlopidina e o clopidogrel (CLAVIX), principalmente. Esses medicamentos atuam como antagonistas de ADP, ou sejam bloqueiam de maneira irreversível, receptores na superfície plaquetária para o ADP. Mais especificamente, o subtipo de receptor P2Y12. Elas são administradas na forma de pró-drogas. Ou seja, precisam ser ativadas na via hepática pelo citocromo P450. Ou seja, o pico de ação dessas drogas não é imediato. O efeito máximo dessas medicações é obtido em torno de 9 a 11 dias. Eles são usados na prevenção de oclusão intra stent, prevenção secundária de infarto agudo do miocárdio e na angina instável. Em situações de risco coronariano iminente, indica-se dupla antiagregação plaquetária: se não houver contraindicação, indica-se dois medicamentos que atuem em dois locais diferentes da cascata plaquetária. Frequentemente, associa-se aspirina com clopidogrel, potencializando o efeito de antiagregação plaquetária. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarreias, sangramentos. Raramente, podem estar associadas a neutropenia e purpura trombocitopênica idiopática, sobretudo com a ticlopidina. Logo, usa-se mais frequentemente o clopidogrel. Além desses medicamentos, há novos antiagregantes plaquetários. Eles também atuam na via do ADP, mas de maneira diferente. Exemplos são o prasugrel e o ticagrelor. Eles também são antagonistas de ADP, mas com uma vantagem. O prasugrel, também pertencente à classe das tienopiridinas, é uma pró-droga, logo precisa de ativação hepática. Entretanto, seus metabólitos podem ser detectados em até 15 minutos após administração. O ticagrelor não pertence à classe das tienopiridinas – ele pertence às ciclopentiltriazolopirimidinas. Diferentemente do prasugrel, ele não é uma pró-droga, sendo uma vantagem relativa. Ele atua inibindo os receptores P2T12, mas de uma forma reversível. A principal vantagem desses medicamentos é o fato de terem início mais rápido. O ticagrelor, por atuar de maneira reversível, a duração do efeito antiplaquetário tende a ser mais curta. São usados possivelmente em pacientes submetidos a stent que podem precisar de cirurgia de revascularização ou que realizarão algum outro procedimento cirúrgico breve. Logo, se precisamos de um procedimento com risco de sangramento em um curto período de tempo, pode ser interessante usar um antiagregante com meia vida mais curta. Um cuidado que devemos ter é com os pacientes com risco de sangramento, e que não tenham uma boa adesão ao tratamento. Por ter uma meia vida mais curta, se o paciente esquecer de tomar, há um aumento no risco de formação de trombos. Atenção aos pacientes com DPOC, bradicardia, hiperuricemia ou insuficiência renal (esses fármacos dependem de excreção renal). Por fim, temos os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa. Ela é uma integrina da superfície plaquetária. É inativa nas plaquetas em repouso, mas sofre uma transformação conformacional quando elas são ativadas pelos agonistas plaquetários como trombina, colágeno ou TxA2. Essa transformação permite que a glicoproteína IIb/IIIa sirva como receptor para o fibrinogênio e do fator de von Willebrand, que fixa as plaquetas a superfícies estranhas e entre si, mediando, assim, a agregação plaquetária. A inibição da ligação a esse receptor bloqueia a agregação plaquetária induzida por qualquer agonista. Dessa forma, os inibidores desse receptor são potentes agentes antiplaquetários, que atuam por meio de um mecanismo distinto daquele do ácido acetilsalicílico ou dos inibidores plaquetários derivado da tienopiridina. Esses medicamentos estão associados a um maior risco de sangramento em relação aos outros medicamentos citados previamente. Exemplos de medicamentos dessa classe são o Abciximabe, Eptifibatida e a Tirofibana. O primeiro, por exemplo, é um anticorpo monoclonal que produz imunogenicidade (doses repetidas podem gerar formação de anticorpos, diminuindo a eficácia da medicação). Esses medicamentos inibem todas as vias da ativação plaquetária. São administradas por via intravenosa, sendo restritas aos pacientes de alto risco, como pacientes de alto risco submetidos à angioplastia. Usa-se, também, adjuvante à heparina e à aspirina.

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ANTICOAGULANTES

A doença trombótica e tromboembólica é comum e tem consequências graves como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Os principais fármacos utilizados para os trombos arteriais “brancos” ricos em plaquetas são os fármacos antiplaquetários e os fibrinolíticos, que serão comentados adiante. Os principais fármacos usados para prevenir ou tratar os trombos venosos “vermelhos” são:  Anticoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores de trombina);

Humberto Montilho – M5 – Farmacologia Médica I Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos  Anticoagulantes orais (varfarina e compostos correlatos; inibidores da trombina ativos por via oral). As heparinas e os inibidores da trombina têm ação imediata, enquanto a varfarina e os outros antagonistas da vitamina K levam vários dias para exercer seu efeito. Consequentemente, se for usada varfarina para tratamento de pacientes com trombose venosa, administra-se também um agente que atue imediatamente até que o efeito da varfarina se estabeleça. Os anticoagulantes atuam em fatores específicos da cascata de coagulação, inativando ou bloqueando a síntese deles. A heparina, que é uma droga de administração parenteral, atua inativando o fator X e a trombina. A heparina inibe a coagulação, por meio da ativação da antitrombina III. A antitrombina III inibe a trombina e outras serina-proteases por ligação ao local ativo. A heparina modifica esta interação ligando-se à antitrombina III, alterando sua conformação e aumentando sua afinidade por serina-proteases. Para inibir a trombina, é necessário que a heparina se ligue tanto à enzima como à antitrombina III; para inibir o fator X, é necessário apenas que a heparina se ligue à antitrombina III. Assim, a heparina não fracionada potenxializa a ação da antitrombina III sobre a trombina e o fator X. A heparina de baixo peso molecular (fracionada) potencializa a ação da antitrombina III sobre o fator X apenas. Ambas, obviamente exercem uma atividade anticoagulante. Então, todas as heparinas terão a mesma indicação clínica – IAM, angina instável. O esquema ao lado mostra as interações das heparinas, antitrombina III (AT III) e fatores da coagulação. Para aumentar a inativação da trombina (IIa) pela AT III, a heparina precisa interagir com ambas as substâncias (no alto), mas para acelerar seu efeito sobre o fator Xa, ela precisa interagir apenas com a AT III (no centro). As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) aumentam a ação da AT III sobre o fator Xa (embaixo), mas não conseguem aumentar a ação da AT III sobre a trombina, porque não conseguem ligar-se a ambas simultaneamente. Comparando as heparinas, existem vantagens e desvantagens . A HBPM tem uma melhor farmacocinética – mais previsível, pois há menos alterações de absorção, de absorção sérica. Além disso, ela não requer monitorização da sua ação a partir do coagulograma, justamente por ter uma farmacocinética mais previsível. Há também uma menor incidência de eventos adversos, como trombocitopenia e osteroporose (o uso a longo prazo da heparina não fracionada pode estar associado a esses eventos). As desvantagens da HBPM: são drogas mais caras que a HNF. Além disso, a HBPM não é completamente revertida pelo seu antagonista, que é a protamina. A protamina reverte os efeitos da HNF, mas não o faz adequadamente com a HBPM. Por fim, como ela atua especificamente pelo fator X ativado, ela não consegue ser monitorizada pelo PTTa. Então, se suspeita de sangramento devido à HBPM, deve-se solicitar um exame especifico, chamado ensaio do fator Xa. Observa-se se há alargamento ou não. É um exame mais caro e de acesso mais difícil. Uma exceção ocorre nos pacientes com doença renal crônica. Neles, prefere-se a administração de HNF. Isso porque eles têm uma alteração de agregação plaquetária e tem maior risco de sangramento por deficiência de fator de von Willebrand. E também pelo fato de a HBPM não ser totalmente revertida. A HBPM tem uma meia vida de 10h, enquanto que a HNF tem uma meia vida de cerca de 4h. Logo, em pacientes em risco de sangramento, prefere-se o uso de HNF.

HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR PRÓS Melhor farmacocinética Não requer monitorização do PTTa, como a HNF Menor probabilidade de causar trombocitopenia e osteoporose que a HNF

CONTRAS Não é totalmente revertida pela protamina (antagonista da heparina) Não pode ser monitorizada pelo PTTa, necessitando de ensaio de medida Xa Valor

A varfarina é um anticoagulante de administração oral. Ela inibe a síntese de fatores de coagulação vitamina Kespecíficos São eles os fatores II, VII, IX, X e a proteína C. A varfarina atua impedindo que haja a oxidação da vitamina K, a qual é necessária para que haja a síntese biológica desses fatores de coagulação. Pelo fato de a varfarina inibir a síntese de fatores de coagulação vitamina K-dependentes, ela irá inibir não só a síntese de fatores pró-coagulantes, como também a síntese de fatores anticoagulantes. Então, quando dizemos que ela inibe os fatores II, VII, IX, X, são todos fatores pró-coagulantes. A ação anticoagulante se dá pela inibição da síntese desses fatores, que são fatores da cascata de coagulação que, à medida que são ativados, levam a formação de fibrina. Contudo, a varfarina também inibe a proteína C, que é um fator anticoagulante. Devemos lembrar sempre que quando é ativada a cascata de coagulação, por uma questão de homeostasia, são ativados fatores pró-coagulantes e anticoagulantes. O que predomina é a ação da varfarina anticoagulante – logo, seu efeito final será anticoagulante. Mas, no início do seu efeito, ela também exerce uma ação pró-coagulante. Dependendo da meia vida desses fatores,

Humberto Montilho – M5 – Farmacologia Médica I Antiplaquetários, Anticoagulantes e Fibrinolíticos podemos ter um predomínio de ação. A meia vida do fator II é em torno de 40-60h – é a mais longa. A meia vida do fator VII e da proteína C são mais curtas – em torno de 4-6h. Então, no inicio da administração da varfarina, inibiremos os fatores de meia vida mais curta, pois estamos inibindo a síntese de novos fatores, mas ainda teremos fatores já sintetizados circulando. Assim, 8h após a administração, teremos a inibição de fator VII e proteína C, por terem meia vida mais curta, e não teremos a inibição do fator II, por exemplo, por ter uma meia vida maior. Então, leva no mínimo 40-60h para termos o efeito anticoagulante da varfarina. Assim, o efeito anticoagulante da varfarina não é imediato . Inicialmente, ela inibe o fator VII e a proteína C. Com o continuar do uso, teremos a inibição dos outros fatores vitamina K-dependentes, pois os que estavam previamente circulantes terão “morrido” e não haverá síntese de novos. Por isso, pode haver uma ação pró-coagulante da varfarina no momento inicial da administração. Desse modo, pode haver necrose de tecidos moles por causa desse estado pró-coagulante. Para evitar isso, no início da administração da varfarina, administra-se concomitantemente a heparina, até que haja o início dos efeitos anticoagulantes da varfarina. A varfarina é um dos fármacos que tem maior variação farmacogenética. Isso é um grande inconveniente. A dose a ser administrada é muito individual. Mas ela é um fármaco bem absorvido por via oral; é altamente ligada a proteínas plasmáticas; é teratogênica (logo, não pode ser usada na gravidez, diferentemente da HBPM); pode causar hemorragia intracraniana no feto; tem uma meia vida muito prolongada (24-60h); é metabolizada por via hepática; e inúmeros fatores genéticos modificam a sua ação. Ela sofre uma série de interações medicamentosas também. São elas (não precisa saber):  Redução da absorção: colestiramina  Aumento da fração livre: estados de hipoproteinemia  Alteração do clearance  Diminuem efeito dos antivcoagulantes: rifampicina, carbamazepina  Potencializam a varfarina: ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona, antifúngicos  Alteração da ingesta de vitamina K / redução da disponibilidade de vitamina K (sufonamidas)  Alteração de fatores de coagulação: aumento na gravidez, reduzido em estados de hipermetabolismo  Aumento da tendência hemorrágica: aspirina, AINES O sangramento causado pela varfarina ocorre pela interferência no tempo de atividade de protrombina. Interferem, na verdade, com o INR. O INR é a relação entre o TAP do paciente com o TAP padrão do laboratório. Ou seja, o INR normal é de 1,0. Uma droga anticoagulante aumenta o TAP, então aumenta o INR também. A dose geralmente é ajustada, dependendo da doença, para INR 2-4. A duração do tratamento também é variável. Os riscos da varfarina estão associados a sangramentos em compartimentos fechados – hemorragia intracraniana, sangramento retroperitoneal, intra-articular. Assim, quando ocorre, interrompe-se a medicação e administra-se vitamina K. Podemos dar um concentrado de fatores coagulação vitamina K-dependentes. Essas medidas são tomadas quando há risco iminente de morte. Outras opções terapêuticas são drogas que atuam diretamente sobre a trombina, ou sobre o fator Xa. A heparina atua indiretamente nesses fatores – ela, sozinha, não é capaz de bloquear esses fatores de coagulação. A grande vantagem desses novos anticoagulantes orais é o fato deles bloquearem diretamente. Os anticoagulantes que atuam diretamente sobre a trombina são as hirundinas e dabigatrana. Os anticoagulantes que atuam sobre o fator Xa são a rivaroxabana e a apixabana. Eles são fármacos que podem usados para profilaxia de tromboembolismo venoso, tratamento de tromboembolia venosa, prevenção de embolização na fibrilação atrial e anticoagulação na síndrome coronariana aguda. Geralmente, a heparina e a varfarina são melhores escolhas em pacientes com próteses orovalvares, gestantes, pacientes com DRC, pacientes com SAF, pacientes pouco aderentes ao tratamento (considerar meia-vida mais curta desses agentes e numero de tomad...