Apuntes Inmunología (Linfocitos, maduración) PDF

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MADURACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITOSLos linfocitos primarios generados en la hematopoyesis maduran en los órganos linfoides primarios, una vez maduros, se denominan linfocitos inmunocompetentes, pues son capaces de activar una reacción inmunitaria. Los linfocitos T se originan en la médula, y s...

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MADURACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LINFOCITOS Los linfocitos primarios generados en la hematopoyesis maduran en los órganos linfoides primarios, una vez maduros, se denominan linfocitos inmunocompetentes, pues son capaces de activar una reacción inmunitaria. Los linfocitos T se originan en la médula, y se desarrollan en el timo. El timo se divide en dos partes generales, en corteza y médula. En la corteza, se encuentran altas cantidades de timocitos inmaduros, los cuales proliferan rápidamente, pero a la par, poseen una tasa alta de muerte celular. En la médula, se encuentra una mayor variedad de células, con las cuales los timocitos interactúan. Estas células son: -

Células epiteliales corticales

-

Células corticales

-

Células epiteliales medulares

-

Células dendríticas

-

Macrófagos

NOTA Antígeno mayor de Histocompatibilidad: MHC I: Se encuentran en todas las células nucleadas, su función es presentar antígenos a linfocitos T CD8. MHC II: Se encuentran en células presentadoras de antígeno (fagocíticas), su función es presentar antígenos a linfocitos T CD4 La unión de linfocito (TCR) con el MHC, se da por reconocimiento tanto del antígeno, como de los residuos polimórficos del MHC. FIN DE NOTA

Partiendo de ello, los precursores linfoides llegan al timo desde la médula por medio de la sangre, estos linfocitos se mueven por acción de las quimiocinas homeostáticas (gradiente químico). Cuando los linfocitos llegan al timo, estos, no expresan marcadores de superficie que identifican a las células T, tales como: Receptor de célula T (TCR)

Complejo CD3 Correceptores CD4 y CD8 Debido a que estas células (timocitos) carecen de CD4 y CD8, se denominan doblemente negativas DN, las células DN se agrupan en 4 subconjuntos: DN1 Células que ingresan al timo, cuyo fenotipo (expresión en membrana) es: c-kit + (Proteína que induce el crecimiento de células hematopoyéticas, pues se une a factores de crecimiento de células madre), CD44 alto (involucrado en la unión de células con componentes de la matriz) y CD25-. Cuando las DN1 comienzan a expresar CD25, se denominan células DN2.

DN2 Comienza el reordenamiento de genes para los receptores TCR, γ, β, δ, proceso realizado por el complejo de la recombinasa. DN3 c-kit-, CD44-, CD25+, continúa el reordenamiento de genes para las cadenas TCR. Las células que adquirieron cadenas γδ se transforman en células maduras, mientras que las células que adquirieron cadenas β detienen su proliferación y la cadena β Se une a un grupo CD3, dicha unión forma el complejo receptor de células pre-T o pre-TCR. Proceso mediado por la expresión de proteínas Notch. La expresión del pre-TCR induce a procesos como: -

Proliferación y maduración adicional de células de cadena β

-

Suprime el reordenamiento de los genes de la cadena β de TCR

-

Existe un progreso hacia el reordenamiento de la cadena α del receptor de célula T (TCR)

-

Progreso al estado doblemente positivo (CD4+ CD8+)

La transición de DN3 a DN4 es muy rápida, una vez que la cadena βtermina su reordenamiento, la célula DN3 pasa a ser DN4.

DN4 Expresan correceptores CD4+ y CD8+, se les conoce ahora como células doblemente positivas. Comienzan a proliferar rápidamente, lo que eleva la diversidad de células T y genera una clona de células con un reordenamiento de cadena β de TCR única. Posterior a la proliferación, ocurre el reordenamiento de genes de la cadena α, proceso que se lleva a cabo por aumento en la concentración de la proteína RAG-2. Los timocitos doblemente positivos que expresan el complejo TCR αβ- CD3 y sobreviven a la selección tímica de convierten en timocitos unipositivos inmaduros, los cuales sufren una selección negativa más, migrando de la corteza a la médula y posteriormente al sistema circulatorio. Las células T reconocen antígeno extraño en combinación con moléculas MHC propias. Las células estromales tímicas, incluidas células epiteliales, macrófagos y células dendríticas, tienen funciones esenciales en la selección positiva y negativa. Expresan moléculas MHC clase I y asimismo pueden presentar concentraciones altas de MHC clase II. SELECCIÓN POSITIVA Se desarrolla en la región cortical del timo, se realiza la interacción de timocitos con células epiteliales corticales, quienes permiten que los timocitos reciban una señalización protectora que evita la muerte celular. Los timocitos inmaduros durante este proceso pueden seguir reordenando su cadena α, de esta forma hay más posibilidades de que pasen la selección. Solamente pasan células cuyo heterodímero αβde TCR reconoce una molécula MHC propia. SELECCIÓN NEGATIVA

Los timocitos de alta afinidad son eliminados durante la selección negativa por una interacción con células del estroma tímico. Células dendríticas y macrófagos que llevan moléculas MHC clases I y II interactúan con timocitos que portan receptores de alta afinidad por antígeno propio más moléculas MHC propias o por moléculas MHC propias solas. SISTEMA VASCULAR LINFÁTICO A medida que la sangre circula su componente líquido (plasma) pasa hacia el tejido circundante, debido a la delgadez de las paredes de los capilares. Este líquido, se denomina líquido intersticial, es el causante de problemas como el edema. Una parte de este líquido retorna a la sangre por medio de vénulas (cuyas paredes son delgadas), el resto, ingresa a los capilares linfáticos de extremo cerrado. La característica principal de estos vasos linfáticos es que constan de una única capa de células endoteliales laxamente superpuestas, lo que los hace “porosos”, dicha porosidad permite la entrada de líquidos y células (linfocitos, células dendríticas, macrófagos) a la red linfática. Cuando el líquido entra al capilar linfático , se denomina linfa. Avanzando en la vasculatura linfática, aumenta el diámetro de los vasos linfáticos, desembocando en el sistema circulatorio por medio del conducto torácico o el conducto linfático derecho. El vaso linfático más grande es el conducto torácico, que desemboca en la vena subclavia izquierda, reúne la linfa de todo el cuerpo menos del brazo derecho y la cabeza. La linfa procedente del brazo derecho y la cabeza se colecta en el conducto linfático derecho, que drena en la vena subclavia derecha. De esta forma, se mantiene un volumen estable de líquido dentro del sistema circulatorio. La linfa fluye gracias al movimiento de los músculos del cuerpo, dentro de los vasos linfáticos existen válvulas unidireccionales que aseguran el sentido único de la linfa. Cuando un antígeno penetra en los tejidos del sistema linfático, el sistema linfático lo capta y desplaza hacia tejidos linfoides organizados, en donde se atrapa el antígeno.

La linfa de los vasos linfáticos se enriquece progresivamente de linfocitos, por lo que el sistema linfático sirve como transporte de linfocitos y antígenos. RECIRCULACIÓN Y TRÁFICO DE LINFOCITOS Al igual que los leucocitos, los linfocitos usan moléculas de adhesión celular para interactuar con las células de los tejidos. Estas moléculas, pueden expresarse en la membrana de las células de los tejidos de manera constitutiva o como respuesta a las concentraciones locales de citocinas producidas durante una reacción inflamatoria. Las CAM pueden pertenecer a 4 subgrupos o clasificaciones: 1. Familia de la selectina (Tienen un dominio del tipo lectina, que permite la fijación a carbohidratos, en especial al sialilo de Lewis ) 2. Familia tipo mucina (Presentan sitios de unión para selectinas) 3. Familia de la integrina (Se una a moléculas de la matriz extracelular y hace posible la interacción de la matriz con todo el cuerpo) 4. Superfamilia de las inmunoglobulinas (Presentan dominios similares a los de la inmunoglubulina) La adhesión, está regulada por las quimiocinas, las cuales son péptidos que dirigen el tránsito normal de linfocitos. El tipo de quimiocinas que regulan el tránsito de linfocitos se denominan quimiocinas homeostáticas o de mantenimiento, dichas quimiocinas son producidas en los órganos y tejidos linfoides y en sitios no linfoides. El efecto de las quimiocinas es ocasionar que tanto leucocitos como linfocitos se desplacen hacia varios sitios tisulares, induciendo su adhesión al endotelio vascular. Los leucocitos y linfocitos son atraídos hacia las grandes concentraciones localizadas de quimiocinas. Cuando un receptor se fija a una quimiocina, inicia un proceso de transducción de señales que genera segundos mensajeros. Cabe mencionar que la adición de una quimiocina ocasiona mayor adhesión a las paredes endoteliales. Los linfocitos circulan continuamente por sangre y linfa hacia diversos órganos linfoides.

El mayor porcentaje de ellos, 45%, pasa directamente al bazo, el 42% pasa hacia los ganglios linfáticos, y un 10% migra hacia tejidos extra linfoides terciarios. Los tejidos con mayor actividad inmunitaria son aquellos que establecen interfaces con el ambiente externo. El proceso de recirculación permite que el máximo número posible de linfocitos, encuentre antígeno. Un paso clave de la circulación de linfocitos es la extravasación hacia sitios de inflamación y órganos linfoides secundarios. Este proceso se lleva a cabo en sitios denominados endotelios venulares altos (HEV), los cuales están compuestos por células cuboides altas, cada uno de los órganos linfoides secundarios, con excepción del bazo, contiene HEV. El desarrollo de estos sitios está determinado por la presencia de citocinas que se producen en respuesta a la captación de antígeno. En ausencia de citocinas, la morfología celular de los HEV cambia, puede aplanarse o ser disfuncional. La característica más importante de los endotelios venulares altos es que presentan moléculas de adhesión celular de la familia mucina, selectina e inmunoglobulina. Para el proceso de extravasación celular, el primer paso será una interacción entre selectina L y carbohidratos. El segundo paso, es un estímulo activador de integrina mediado por la interacción de citocinas (efecto quimio atractor). La activación de la integrina es resultado de la interacción de quimiocinas con receptores acoplados a proteínas G, una vez activa la integrina, se lleva a cabo una adhesión firme del linfocito al endotelio. En el caso de la recirculación de linfocitos vírgenes hacia tejido linfoide secundario, los linfocitos son activados por la presentación de antígenos realizada por células dendríticas, el patrón de tráfico de las células inmaduras tiene como finalidad mantenerlas en recirculación constante por el tejido linfoide secundario, cuya función primaria es atrapar los antígenos contenidos en la sangre o los tejidos.Una vez que los linfocitos vírgenes encuentran antígeno atrapado en el tejido linfoide secundario, se activan (maduran) y aumentan de tamaño hasta convertirse en linfoblastos. Posteriormente, comienza su proliferación

BAZO Es el órgano linfático más grande, su tamaño es aproximado al de un puño y está ubicado en el cuadrante superior izquierdo de la cavidad abdominal. Su característica más notoria, es que no tiene conexión directa con la circulación linfática (vasos linfáticos aferentes), por ello, capta antígenos desde la circulación sanguínea. En lo que respecta a su estructura, posee una porción convexa y una porción cóncava. Esta superficie cóncava se denomina hilio, el cual, es el sitio por el que penetra la arteria esplénica y la vena esplénica, nervios y vasos linfáticos eferentes (los cuales son originados en la pulpa blanca cerca de las trabéculas y constituyen la vía por la que los linfocitos salen del vaso). El bazo, está rodeado por una cápsula, que a su vez está cubierta por una membrana denominada peritoneo (compuesto por células mesoteliales aplanadas). La

cápsula

está

compuesta

por

tejido

conjuntivo

denso

que

contiene

miofibroblastos, éstas células contienen en su membrana alfa actina, lo que permite que sean células contráctiles. De la misma manera, las trabéculas, están formadas por tejido conjuntivo denso con miofibroblastos. La contracción de la cápsula y trabéculas permite (en algunos mamíferos), la liberación de eritrocitos a la circulación sistémica. Posterior a la cápsula, se encuentra el parénquima o pulpa esplénica, formado por la pulpa roja y la pulpa blanca, la pulpa roja rodea a la pulpa blanca. La pulpa blanca está compuesta por cordones y folículos linfáticos, que son linfocitos altamente compactos, células dendríticas especializadas y macrófagos, quienes desempeñan la fagocitosis de linfocitos B apoptóticos derivados del centro germinativo. La pulpa blanca se distribuye alrededor de las ramas de la arteria esplénica, formando las vaina linfoide periarteriolar, quien en su periferia posee zona marginal compuesta por linfocitos T y B, macrófagos y células dendríticas. El tipo de linfocito B que se encuentra en esta zona se conoce como timoindependiente, pues puede inducir la producción de anticuerpos sin la colaboración de linfocitos T, además produce tufsina, la cual es un tetrapéptido que estimula la fagocitosis.

Dentro de la zona marginal, existen sinusoides marginales cuyas paredes endoteliales poseen hendiduras, lo que facilita el paso de células sanguíneas, antígenos y partículas proteicas de bacterias y/o virus hacia el parénquima del bazo. Vascularización Cuando la arteria esplénica penetra la cápsula del hilio, se ramifica para formar las arterias trabeculares, cuando dichas arterias alcanzan un diámetro de 0.2 mm, abandonan las trabéculas y son rodeadas de abundantes linfocitos dispuestos en forma de cordones linfáticos en forma de una vaina, denominada vaina linfática periarterial, ahora la arteria se denomina arteria central. Posteriormente la arteria central se ramifica en arteriolas peniciladas, que se distribuyen en la pulpa roja, estas arterias poseen abundantes macrófagos, estas arteriolas se subdividen en capilares sinusoidales, que drenan la sangre en los senos venosos, los senos venosos agrupados constituirán las vénulas de la pulpa, que se incorporan a las trabéculas como venas trabeculares y abandonan el bazo como vena esplénica.

Teorías de circulación de la sangre de capilares sinusoidales a senos venosos

*Linfocitos son linfocitos T vírgenes que tras la presentación de antígeno se convierten en células efectoras que inducen la respuesta humoral al activar linfocitos B*...