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Metabolismo Aminoácidos De los 20 aminoácidos, aproximadamente el 50% es nutricionalmente esencial, es decir, se tienen que obtener a partir de la dieta. Hay algunos que son semi-esenciales, como la histidina y la arginina, que se consideran importantes en periodos de rápido crecimiento celular: lactancia, infancia o enfermedad. Los no esenciales se sintetizan endógenamente en el organismo, y algunos que se sintetizan a partir de otros aa no esenciales; por ejemplo, glutamina deriva de glutamato y asparagina a partir de aspartato.

Esenciales Isoleucina (Ile) Leucina (Leu) Lisina (Lys) Metionina (Met) Fenilalanina (Phe) Treonina (Thr) Triptófano (Trp) Valina (Val) Histidina (His) Condicionalmente Arginina (Arg) Condicionalmente

No esenciales Alanina (Ala) Tirosina (Tyr) Aspartato (Asp) Cisteína (Cys) Glutamato (Glu) Glutamina (Gln) Glicina (Gly) Prolina (Pro) Serina (Ser) Asparagina (Asn)

Para que ocurra la síntesis de aminoácidos se requieren enzimas claves, entre ellas tenemos a la más importantes denominadas transaminasas, las cuales participan tanto en el proceso de síntesis endógena de aminoácidos como en los procesos degradativos. Estos aminoácidos se pueden sintetizar a partir de ciertos metabolitos del ciclo de Krebs o de la glucólisis (piruvato), y a partir de la dieta. PROCESO DE TRANSAMINACIÓN - La transaminasa toma un grupo amino de la molécula. - Proceso reversible. - Ocurre en el citosol y al interior de la mitocondria. - Presente en todas las células, especialmente en hígado, riñón, intestino y músculo. Es marcador diagnóstico para ciertas patologías, al ocurrir daño hepático o cardiaco se encuentra a la enzima en circulación sanguínea. Para cumplir su función requiere de una co-enzima (PLP) derivada de la vitamina B6 (hidrosoluble). Fosfato de piridoxal (PLP) activa a la enzima y permite que ésta pueda cumplir su función. En el proceso, la co-enzima se transforma en fosfato de piridoxamina, ya que capta el grupo amino (N3H) liberado por la molécula que reacciona.

Video La enzima se une a la co-enzima y entra el primer sustrato, el cual se liga a la co-enzima completa. Luego hay un proceso de hidratación y finalmente lo que queda ligado es el grupo amino y se libera el α-cetoácido. Continuamente entra otro α-cetoácido que se une a la co-enzima, que tiene al grupo amino ligado, y ocurre nuevamente una hidratación para conseguir el aminoácido y la co-enzima en su estado inicial. PASO Nº1 PASO Nº2

PASO Nº3

PASO Nº5

PASO Nº4

PASO Nº6

 La co-enzima cumple la función de captar el amino.  El mecanismo que utiliza la enzima se llama “mecanismo ping – pong”. Se debe a que primero entra un sustrato y sale su producto, luego entra otro sustrato y sale el respectivo producto.

Mecanismo enzimático de las aminotransferasas es del tipo “Ping-Pong” Participa una molécula que es intermediaria del ciclo de Krebs, llamada αcetoglutarato, para formar glutamato. A partir de glutamato, usando el proceso de transaminación, se pueden sintetizar otros aminoácidos no esenciales.

Síntesis de Alanina

Una vez que se formó el aminoácido glutamato, por acción de la Alanina transaminasa (GPT o ALAT), se transfiere el grupo amino de dicho aa hacia una molécula de piruvato. Cuando éste capta el grupo amino se transforma en alanina y glutamato pasa a ser α-cetoglutarato. Síntesis de Aspartato

De nuevo se usa el glutamato para sintetizar otro aminoácido. Aquí se le entrega el amino a otro intermediario del ciclo de Krebs llamada oxalacetato (OAA) para formar aspartato y el glutamato queda como su sustrato precursor, α-cetoglutarato. La enzima se denomina Aspartato transaminasa (GOT o AST). Una vez que se sintetiza aspartato, si la célula lo requiere, el aminoácido debe incorporar otro grupo amino en la cadena radical para formar asparagina, proceso mediado por la enzima Asparaginasa . Síntesis de Glutamina, Arginina y Prolina Al glutamato se le incorpora un ión amonio en la cadena radical, por acción de la glutamina sintetasa, para formar glutamina. También, a partir de glutamato, se puede formar un metabolito clave llamado ornitina que entra al ciclo de la urea para sintetizar arginina.

SINTESÍS DE AMINOÁCIDOS A PARTIR DE METABOLITOS U OTROS AMINOÁCIDOS OBTENIDOS EN LA DIETA Para sintetizar, por ejemplo, cisteína se requiere el aminoácido metionina proveniente de la dieta, el átomo de azufre presente en la metionina es el que se necesita para sintetizar cisteína. Dentro del organismo participan otras moléculas claves como SAM, el donador universal del grupo metilo, para transformar la metionina en homocisteína, molécula asociada a patologías de tipo vascular. A partir de la homocisteína se sintetiza cisteína, importante para la formación de puentes disulfuro, proceso que requiere vitamina B 6. También, a partir de homocisteína, podemos tener un proceso de remediación y formar metionina con la participación del ácido fólico y vitamina B12.

CUADRO RESUMEN La fenil-alanilhidroxilasa incorpora un grupo hidroxilo en posición para en el anillo del aminoácido Fenilalanina para transformarlo en Tirosina.

Valores séricos o plasmáticos de los aminoácidos (POOL aminoácidos en circulación)  Cambian de acuerdo a la edad.  Hay en circulación casi los 20 aminoácidos pero se observan grandes diferencias entre ellos. El que está en mayor cantidad, en el adulto, es glutamina (640 umol/l) y el que sigue a continuación es alanina (360umol/l).  El 50% de los aminoácidos los sintetizamos endógenamente y la otra parte es ingresada por la dieta, aunque existe una tercera fuente relacionada con la degradación de proteínas corporales. A diferencia de los glúcidos y de los ácidos grasos, las proteínas no se almacenan. Esto se explica a través del equilibrio dinámico que existe, ya que las proteínas se están sintetizando y degradando en permanencia y equivalencia. También existe un balance proteico, es decir, la excreción de proteínas es directamente proporcional a la ingesta de las mismas, si esto no se controla se puede generar un aumento en la cantidad de amonio perjudicial para el organismo. Esta tercera fuente contribuye a mantener un “pool” de aminoácidos en circulación sanguínea, en los citosoles celulares, etc. Dependiendo del aminoácido, algunos de ellos, van a ser utilizados para sintetizar glucosa, otros pueden ser sustrato para sintetizar cuerpos cetónicos, o sintetizar acetil-CoA para la formación de ácidos grasos.

Proteínas Exógenas (Dieta) Lo primero, a nivel del estómago, tenemos a las glándulas gástricas, en la mucosa gástrica, compuestas por células parietales que secretan HCl, la cual ocurre cuando llega el bolo alimenticio después de la condición post-prandial. Además, tenemos otras células denominadas “principales” que secretan pepsinógeno, enzima que se activa en respuesta a un pH más ácido. También tenemos gastrina que es secretada por la mucosa gástrica. Todas estas células están participando en el proceso digestivo, una vez que el alimento atraviesa el estómago es vaciado hacia el intestino para encontrarse con las enzimas pancreáticas (Zismógenos) que se activan con el cambio de pH a causa del avance del alimento. Posteriormente, por acción de dichas enzimas, encontramos aminoácidos libres o dipéptidos en el lumen del intestino. Páncreas: Tripsiógeno se autoactiva, por el cambio de pH, y se transforma en tripsina. Es ésta molécula la que activa a todos los otros zismógenos.

Especificidad de corte de las Proteasas Enzima Tipo Origen Especificidad de corte Pepsina Asp-proteasa Estómago Poco específica Tripsina Ser-proteasa Páncreas Detrás de Arg o Lys, en el COOH. No corta en otra parte. Quimotripsina Ser-proteasa Páncreas Detrás de Leu o aromáticos Carboxipeptidasa Metaloproteasa Páncreas Aminoácido C-terminal Elastasa Ser-proteasa Páncreas Detrás de Ala, Gly, Ser Aminopeptidasa Metaloproteasa Cel. Intestino Aminoácido N-terminal Una vez que están los aminoácidos libres en el lumen del intestino deben ingresar al enterocito, y para ello tienen dos mecanismos de transporte: A. Co-transportadores aminoácido – sodio, estos no son específicos para cada aminoácido, sino que tienen afinidad por grupos con características similares. - Aminoácidos neutros de pequeño tamaño. Ejemplo: Ala, Ser, Thr. - Aminoácidos neutros alifáticos y aromáticos grandes. Ejemplo: Ile, Leu, Val, Tyr, Trp, Phe. - Aminoácidos básicos. Ejemplo: Arg, Lys, Ornitina, Cistina. - Glicina y Prolina. Ejemplo: Pro, Gly, Hidroxiprolina. - Aminoácidos ácidos. Ejemplo: Asp, Glu.

B. Ciclo del ɤ-glutamilo, se expresa en intestino, riñón e hígado. Glutatión (GSH), tripéptido encargado de detoxificar el organismo, formado por glutamato + cisteína + glicina, interviene el en ingreso de un aa por acción de la enzima ɤ-glutamil-transpeptidasa, el ɤ-glutamil queda unido al aminoácido, se libera un dipéptido Cys-Gly, y se vuelve a formar el glutatión.

Este pool de aminoácidos que se encuentra en circulación puede ser consecuencia de la degradación de proteínas, de la síntesis endógena, o consecuencia de las proteínas que obtenemos a través de la dieta. El primer proceso catabólico que ocurre en estos aminoácidos es la pérdida del grupo amino por interacción de la transaminasa. Una vez que se desamina el aminoácido, el grupo amino sigue una ruta y los esqueletos carbonados, o el alfa cetoacido, siguen otra.

Transporte de N en el Hígado Este transporte ocurre en la mayoría de los tejidos extrahepáticos exceptuando el músculo. Aquí ocurre que un aminoácido se va a degradar por una ruta catabólica y le va a entregar y su grupo amino a una molécula llamada α-cetoglutarato, se va a formar glutamato y éste, para ser más eficiente, capta otra molécula de nitrógeno en la cadena radical con ayuda de la enzima Gln-sintetasa, el glutamato se transforma en glutamina y éste se vierte a la circulación sanguínea. Este es el fundamento bioquímico que responde a porqué la glutamina está altamente concentrada en la sangre, este aminoácido se encarga de transportar nitrógeno desde los demás tejidos hacia el hígado para que siga su ruta de eliminación. Cuando llega al hígado, participa la enzima glutaminasa que libera el átomo de nitrógeno como ion amonio y la glutamina se transforma en el aminoácido glutamato, así se libera el átomo de nitrógeno de la cadena radical y ese ion amonio (NH4) se incorpora al ciclo de urea. Recordar que la urea es el producto de excreción del átomo de hidrógeno que compone a los aminoácidos. El tejido muscular tiene una alta cantidad de proteínas y, en condiciones de inanición, se degradan estas proteínas para obtener aminoácidos, los cuales entran al proceso de desaminación donde aparece otra transaminasa denominada ALT o GTP, ésta transfiere el grupo amino del glutamato al piruvato y este piruvato, al captar el grupo amino, se transforma en alanina la cual lleva el átomo de nitrógeno desde el tejido muscular hacia el tejido hepático. En el hígado, la alanina pasa por la misma enzima ALT, que tiene reacción reversible, y que se encarga de entregarle el grupo amino a la α-cetoglutarato y de formar piruvato. La αcetoglutarato pasa a ser glutamato y ahora este aminoácido libera el grupo amino por acción de la glutamato Deshidrogenasa (DH) para que el ion amonio entre al ciclo de urea, este es el segundo método para ingresar nitrógeno. Ciclo Glucosa-Alanina: En estado de inanición, las proteínas se rompen en aminoácidos y éstos son desaminados formando alanina a partir de piruvato, este aminoácido viaja a la sangre y entrega el grupo amino a otra enzima y se retorna la estructura a piruvato, éste puede entrar a la ruta de síntesis de glucosa y entregarle energía al músculo que se encuentra escaso de ésta.

Ciclo de la Urea Los aminoácidos llegan al citosol de la célula hepática, alanina desde el tejido muscular y glutamina desde los otros tejidos. Posteriormente ambos aminoácidos ingresan a la mitocondria del hepatocito, los aminoácidos liberan el ion amonio en el interior de dicho orgánulo. El NH4 se asocia con bicarbonato para sintetizar carbamoil-fosfato, proceso que requiere dos moléculas de ATP y la participación de la enzima regulatoria carbamoil fosfato sintetasa. Una vez que se forma la carbamoil-fosfato, esta molécula se asocia con ornitina y por acción de una enzima se condensa y forma citrulina, luego citrulina sale hacia citosol y se empieza a intercambiar a través de otras reacciones, llega un segundo átomo de nitrógeno que va a formar parte del producto final Urea: presenta un carbonilo, un NH2 proveniente del ion amonio y otro NH2 entregado por el aminoácido aspartato. Una vez que se incorpora aspartato al ciclo por la acción de una enzima, se forma una molécula grande llamada argininosuccinato, esta molécula es cortada por otra enzima para formar dos productos importantes: el aminoácido arginina y una molécula de fumarato que deja en evidencia la interacción entre el ciclo de la urea y el ciclo de krebs. La enzima arginasa se expresa sólo en tejido hepático y ella es el fundamento bioquímico de por qué solo existe el ciclo de la urea en el hígado, esta enzima es la que escinde a la arginina para liberar urea (hidrosoluble), el resto de la molécula que queda recibe el nombre de ornitina, la cual retorna a la matriz mitocondrial para dar inicio nuevamente al ciclo.

BALANCE ENERGÉTICO Este ciclo está ligado al ciclo de Krebs. A partir de fumarato se puede regenerar aspartato, proceso donde se producen ATP a partir de NADH. En el ciclo de la urea se necesitan 4 ATP, el costo energético de este ciclo es muy bajo. Malato + NAD + → Oxalacetato + NADH + H+. NADH -> 2,5 ATPs. Costo energético total: 4 ATP − 2,5 ATP = 1,5 ATP.

El 86% del N es excretado por la urea, los beneficios de ésta son: - Molécula pequeña - Sin carga - Hidrosoluble - 50% de su peso es nitrógeno. - Para su síntesis se emplea poca energía. En conclusión, el ser humano es un ser uriotélico.

Oxidación de la Cadena Carbonada de los Aminoácidos Se degrada el esqueleto carbonado, si la célula lo requiere, de cualquiera de los 20 aminoácidos, para formar alfa-cetoácidos y seguir 3 posibles caminos: - Si requiere energía, puede ingresar al ciclo de krebs para degradarse y dar como producto CO2, NADH y FADH2. - Si no requiere energía, puede igual ingresar al ciclo de krebs para producir oxalacetato y gatillar la síntesis de glucosa, principal precursor: alanina. - Seguir otra ruta para formar Acetil-Coa, molécula precursora de ácidos grasos y de cuerpos cetónicos. Aminoácidos Cetogénicos: Generan como producto una sola molécula, cuerpos cetónicos o ácidos grasos. - Lisina forma aceto-acetil-CoA que puede transformar en acetil-CoA (ácido graso). - Leucina forma aceto-acetato, el cual se puede transformar en aceto-acetil-CoA (cuerpo cetónico). Es muy abundante en las proteínas. Su degradación contribuye de manera sustancial a la cetosis en condición de inanición. Aminoácidos Glucogénicos: Generan como único producto final glucosa. Aminoácidos Mixtos: Pueden formar más de un producto final (ácidos grasos, glucosa o cuerpos cetónicos). - Isoleucina: se degrada para producir acetil-CoA y succinil-CoA, este último es intermediario del ciclo de krebs y puede formar oxalacetato para luego sintetizar glucosa. - Triptófano: puede formar piruvato y aceto acetil-CoA. - Fenilalanina: pasa a tirosina para formar aceto-acetil-Coa o fumarato, éste actúa en síntesis de glucosa. - Treonina. Los aminoácidos que son exclusivamente gluconeogénicos son: - Alanina - Histidina - Glicina - Arginina - Valina - Aspartato - Metionina - Glutamato - Prolina - Cisteína - Serina - Glutamina - Asparagina

¿Cómo se regula el metabolismo de los aminoácidos? Este proceso está regulado por un mecanismo hormonal. Si estamos en condiciones postprandial, después de ingerir alimentos, los aminoácidos se van a utilizar para sintetizar proteínas. Si los niveles de insulina son bajos, dicha síntesis se ve inhibida.

Conversión de los Aminoácidos a productos Especializados Los aminoácidos, una vez sintetizados, pueden ser utilizados para formar productos especializados como hormonas o neurotransmisores. Si ocurre un déficit de estos aminoácidos en cantidades importantes no vamos a poder sintetizar dichas moléculas claves y se van a generar patologías. Ejemplos claves: A partir de glutamato, por la acción de una sola enzima y un proceso de descarboxilación, se puede formar GABA (ɤ-Aminobutirato). Lo mismo ocurre con la histidina que, por un proceso de descarboxilación y por una sola reacción, se forma Histamina. Y por último, en el caso de triptófano, a través de dos reacciones: hidroxilación y descarboxilación, se puede sintetizar Serotonina. Tirosina: Precursora de Catecolaminas A partir de tirosina, aminoácido aromático, se forma:  Melanina: hormona que entrega pigmentación a la piel.  Dopamina  Adrenalina: hormona que está encargada de las situaciones de emergencia. Los aminoácidos cumplen funciones vitales para nuestro organismo y cuando hay alguna patología, por algún error metabólico, nosotros podemos entender los signos clínicos de ese paciente en base al conocimiento que tenemos de la molécula. CASO CLÍNICO Alta presencia de fenilalanina y alta concentración de fenilpiruvato. Esta patología se llama fenilcetonuria, es la única que tiene alta cantidad de fenilalanina en orina. Es una enfermedad metabólica hereditaria, autosómica recesiva. La tirosina es sintetizada endógenamente a partir de la fenilalanina, la cual se consigue desde la dieta, es un aminoácido esencial.

¿Qué enzima se encuentra deficiente? Fenilcetonuria. Puede ser porque la enzima está deficiente o porque las co-enzimas asociadas son deficientes. Al estar fallando la enzima, no se produce tirosina y por lo tanto tampoco se va a producir melanina, dopamina y adrenalina Si es diagnosticada a tiempo, el paciente no va a tener retraso mental ni problemas digestivos como los vómitos, ya que se podrá ejercer un tratamiento para evitar el avance de los síntomas. Fundamento bioquímico de porqué se encuentra aumentado el ácido fenilláctico y el ácido fenilacetato.

Puede pasar que la enzima fenilalanina hidroxilasa (1) se encuentra deficiente, o que la co-enzima dihidropteridina reductasa (2) se encuentre deficiente. Al estar todo esto disminuido, la mutación es más severa y hay 0% de tirosina en el individuo, en cambio, si es solo un fallo en la coenzima, puede haber entre el 50 y el 25% de tirosina. Al acumularse fenilalanina se abren otros canales que están operativos en la cédula pero que no se utilizan normalmente, éstos se activan con el aumento de la hormona y se genera la síntesis de ácido fenilpirúvico, ácido fenilláctico y ácido fenilacetato. Entonces, al comprobar por pruebas químicas la presencia de estas moléculas en orina, en altas concentraciones, más la presencia de fenilalanina y los signos clínicos del paciente; se podría confirmar el diagnóstico de fenilcetonuria.

¿Cómo se trata esta patología? Esta es una patología que se controla principalmente por la dieta, disminuyendo los alimentos que contienen el aminoácido fenilalanina en su composición. Esta alimentación diferenciada se tiene que mantener por el resto de la vida para evitar complicaciones. RESUMEN

Precursor Glutamato Triptofano Histidina Tirosina Lisina Serina Arginina Glicina

Molécula importante producida GABA, Poliaminas Niacina, Serotonina Histamina Dopamina, adrenalina, melanina Carnitina Etanolamina, colina Creatina, creatinina, óxido nítrico Porfirinas, creatina, glutation...