Metabolismo Fosfolípidos PDF

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Metabolismo EN CONJUNTO DE LOS Los son compuestos polares constituidos por un alcohol unido a DAG o a esfingosina por medio de un puente Los poseen una naturaleza o Una cabeza (grupo fosfato alcohol etanolamina y o Una cola larga (AG o hidrocarburos derivados de AG). Los son predominantes de membran...

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Metabolismo Fosfolípidos VISIÓN EN CONJUNTO DE LOS FOSFOLÍPIDOS  Los fosfolípidos son compuestos iónicos polares constituidos por un alcohol unido a DAG o a esfingosina por medio de un puente fosfodiéster.  Los fosfolípidos poseen una naturaleza anfipática, o Una cabeza hidrófila (grupo fosfato más alcohol [serina, etanolamina y colina]) o Una cola larga hidrófoba (AG o hidrocarburos derivados de AG).  Los fosfolípidos son lípidos predominantes de membranas celulares. o La porción hidrófoba del fosfolípido está asociada con las porciones no polares de otros componentes de la membrana, como los glucolípidos, las proteínas y el colesterol. o La cabeza hidrófila (polar) del fosfolípido se extiende hacia el exterior, interactuando con el LIC o LEC.  Los fosfolípidos de membrana o Constituyen una reserva de mensajeros intracelulares o Sirven de anclaje a las membranas celulares para algunas proteínas.  Los fosfolípidos no unidos a la membrana desempeñan funciones: o Componentes del surfactante pulmonar o Componentes esenciales de la bilis ayudan a solubilizar el colesterol.

II. ESTRUCTURA DE LOS FOSFOLÍPIDOS  Existen dos clases de fosfolípidos: o Los que presentan glicerol como esqueleto (fosfoglicéridos) o Los que contienen esfingosina.  Ambas clases son componentes estructurales en las membranas e intervienen en la generación de moléculas de señalización lipídicas.

A. Glicerofosfolípidos  Los fosfolípidos con glicerol se denominan glicerofosfolípidos (o fosfoglicéridos) constituyen la clase principal de fosfolípidos.  Todos contienen ácido fosfatídico (DAG con un grupo fosfato en C3) o son derivados de él.  El ácido fosfatídico es el fosfoglicérido más sencillo y el precursor de los demás miembros de este grupo.

1. Los glicerofosfolípidos se forman a partir del ácido fosfatídico (AF) y un alcohol:  El grupo fosfato del AF puede esterificarse para dar otro compuesto que contiene un grupo alcohol.

2. Cardiolipina:  2 moléculas de AF esterificadas a través de sus grupos fosfato con 1 molécula de glicerol forman cardiolipina (difosfatidilglicerol).  La cardiolipina se encuentra en bacterias y eucariotas.  En eucariotas, la cardiolipina es de la membrana mitocondrial interna, necesaria para el mantenimiento de complejos respiratorios de la cadena de transporte de electrones.  La cardiolipina es antigénica, reconocida por anticuerpos producidos contra Treponema pallidum, la bacteria que causa la sífilis.

3. Plasmalógenos:  El AG en el C1 de un glicerofosfolípido es sustituido por un grupo alquilo insaturado unido al glicerol central mediante un enlace éter.  La fosfatidaletanolamina (abundante en el tejido nervioso) es un plasmalógeno con estructura similar a la de la fosfatidiletanolamina.  La fosfatidalcolina (abundante en el miocardio) otro lípido eterificado presente en cantidades significativas en los mamíferos.

4. Factor activador de plaquetas (FAP):  Glicerofosfolípido eterificado inusual con un grupo alquilo saturado en C1 mediante un enlace éter y un residuo acetilo (en lugar de un AG) en el C2 del esqueleto del glicerol.  El FAP es sintetizado y liberado por diversos tipos celulares.  El FAP Se une a receptores superficiales y acontecimientos trombóticos e infIamatorios agudos.

desencadena

 El FAP activa las células infIamatorias y media reacciones de hipersensibilidad, infIamatorias agudas y anafilácticas.  Provoca la agregación y desgranulación plaquetarias y la generación de radicales superóxido por parte de neutrófilos y macrófagos alveolares.  el FAP es una de las moléculas bioactivas más potentes que se conocen; es eficaz a concentraciones de tan sólo 10-12 mol/L.

B. Esfingofosfolípidos: La esfingomielina  El esqueleto de la esfingomielina aminoalcohol esfingosina, NO glicerol.

está

constituido

por

el

 Un AGCL se une al grupo amino de la esfingosina por enlace amida, da lugar a una ceramida que puede ser precursor de glucolípidos.  El grupo alcohol del C1 de la esfingosina se esterifica con fosforilcolina, generando esfingomielina  La esfingomielina es el único esfingofosfolípido de importancia que hay en los seres humanos, siendo un constituyente importante de la mielina de las fibras nerviosas.

III. SÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS  La síntesis de los glicerofosfolípidos consiste en: o La donación del ácido fosfatídico de un CDP-DAG a un alcohol o La donación del fosfomonoéster del alcohol de un CDP-alcohol al 1,2-DAG.  el CDP es el nucleótido difosfato de citidina.  La estructura unida al CDP es un "producto intermedio activado" y se libera monofosfato de citidina (CMP) como producto secundario de la síntesis de los glicerofosfolípidos.  Un concepto clave en la síntesis de fosfoglicéridos es la activación (del DAG o del alcohol) mediante la unión a CDP.  Los AG esterificados con los grupos alcohol del glicerol pueden variar, contribuye a la heterogeneidad de este grupo de compuestos.  Los fosfolípidos se sintetizan en el REL, transportados al Ap de Golgi y después a las membranas de orgánulos o membrana plasmática, o son secretados de la célula por exocitosis.  En los peroxisomas ocurre la síntesis de éteres lipídicos.

A. Síntesis del ácido fosfatídico  El ácido fosfatídico (AF) es el precursor otros fosfoglicéridos.  Todas las células (menos eritrocitos maduros), son capaces de sintetizar fosfolípidos.

B. Síntesis de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina  La fosfatidilcolina (FC) y la fosfatidiletanolamina (FE) son los fosfolípidos más abundantes en la mayoría de las células eucariotas.  Su síntesis utiliza colina y etanolamina procedentes de la dieta o recambio de fosfolípidos del organismo.  En el hígado, la FC también puede sintetizarse a partir de fosfatidilserina (FS) y FE.

1. Síntesis de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina a partir de colina y etanolamina preexistentes: 1. Fosforilación de colina o de etanolamina por cinasas

2. Conversión en su forma activada, la CDP-colina o la CDP-etanolamina. 3. Se transfiere colina fosfato o etanolamina fosfato del nucleótido (liberando CMP) a 1 molécula de DAG

a. Importancia de la reutilización de la colina:  La reutilización de colina es importante porque la cantidad producida de novo-colina es insuficiente.  La colina es un nutriente dietético esencial cuya ingesta adecuada es de o 550 mg para los varones o 425 mg para las mujeres.  la colina también se utiliza para la síntesis de acetilcolina

b. Función de la fosfatidilcolina en el surfactante pulmonar:  Dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPFC o dipalmitoil-lecitina) o El palmitato ocupa las posiciones 1 y 2 del glicerol. o La DPFC, producida y secretada por los neumocitos de tipo ll, es el componente lipídico mayor del surfactante pulmonar.  El surfactante sirve para reducir la tensión superficial de líquido, reduciendo la presión necesaria para volver a infIar los alvéolos y evitando el colapso alveolar (atelectasias).  El surfactante es una mezcla de lípidos (90%) y proteínas (10%)  El síndrome de insuficiencia respiratoria (RDS) en lactantes prematuros se asocia a una producción o una secreción insuficiente de surfactante y causa una parte importante de los fallecimientos neonatales.  La madurez pulmonar del feto puede estimarse con el cociente entre la DPFC y la esfingomielina, representado habitualmente como cociente L (de lecitina)/E, en el líquido amniótico.  Un cociente de 2 o superior es evidencia de madurez, reFIeja síntesis de esfingomielina a la de DPFC que se produce en los neumocitos en torno a las 32 semanas de gestación.  La maduración pulmonar puede acelerarse administrando glucocorticoides a la madre antes del parto.  También puede administrarse un surfactante natural o sintético (instilación intratraqueal) para prevenir y tratar el RDS del lactante.

2. Síntesis de fosfatidilcolina a partir de fosfatidilserina en el hígado:  El hígado requiere producción de FC aun con niveles de colina libre bajos, ya que exporta cantidades significativas de FC a la bilis y como componente de las lipoproteínas.  Para producir FC, la FS es descarboxilada por fosfatidilserina descarboxilasa a FE (requiere fosfato de piridoxal).  la FE se somete a tres etapas de metilación para producir FC.  La S-adenosilmetionina es el dador de los grupos metilo

C. Fosfatidilserina  La ruta principal para la síntesis de FS en los tejidos la constituye la reacción de intercambio de bases en la que la etanolamina de la FE es reemplazada por serina libre (reversible).  Produce FS necesaria para la síntesis de membranas.

D. Fosfatidilinositol  EI fosfatidilinositol (FI) se sintetiza a partir de inositol libre y CDPDAG.  El FI es un fosfolípido inusual que contiene a ácido esteárico en C1 y ácido araquidónico en C2 del glicerol.  El FI constituye una reserva de ácido araquidónico en las membranas, que proporciona el sustrato para la síntesis de prostaglandinas en caso necesario.

1. Función del fosfatidilinositol en la transmisión de señales a través de las membranas:  Fosforilación del FI unido a membrana produce polifosfoinosítidos, (fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato [FIP2]).  La degradación del FIP2 por la fosfolipasa C es en respuesta a la unión de una serie de neurotransmisores, hormonas y factores de crecimiento a los receptores situados sobre la membrana celular.  Los productos de esta degradación, el inositol 1,4,5-trifosfato (lP3) y DAG, median la movilización de Ca++ intracelular (IP3) y la activación de proteincinasa C (DAG).

2. Función del fosfatidilinositol en el anclaje de las proteínas de membrana:  Proteínas pueden unirse covalentemente al FI ligado a la membrana por medio de un puente de carbohidrato. o La fosfatasa alcaIina (enzima digestiva en la superficie del intestino delgado que ataca fosfatos orgánicos) o La acetilcolina ésterasa (enzima de la membrana postsináptica que degrada el neurotransmisor acetilcolina).

 Proteínas de la superficie celular unidas al glucosilfosfatidilinositol (GFI) en una serie de protozoos parásitos (tripanosomas y las leishmanias).]  El estar unidas a un lípido de membrana permite a las proteínas ancladas al GFI una mayor movilidad lateral sobre la superficie de la membrana.  La proteína se puede disociar de su ancla por acción de la fosfolipasa C, liberando DAG.  Una deficiencia en la síntesis de GFI en las células hematopoyéticas provoca una enfermedad hemolítica, hemoglobinuria paroxística nocturna.

E. Fosfatidilglicerol y cardiolipina  El fosfatidilglicerol existe en cantidades elevadas en las membranas mitocondriales y es un precursor de la cardiolipina.  Sintetizado a partir de CDP-DAG y glicerol 3-P, reacción de dos etapas.  La cardiolipina (difosfatidilglicerol) se compone de 2 ácidos fosfatídico conectadas mediante 1 glicerol.  Se sintetiza por transferencia de DAG-P desde el CDP-DAG a 1 fosfatidilglicerol preexistente.

F. Esfingomielina  La esfingomielina (un fosfolípido con base esfingosina) es un lípido estructural de las membranas del tejido nervioso. 1. La palmitoil-CoA se condensa con serina, requiere fosfato de piridoxal (vit B6). 2. La palmitoil-CoA + serina se reduce por la PLP a ESFINGANINA, que se acetila en el grupo amino con un AGCL y se desatura a CERAMIDA, precursor de la esfingomielina (Reacción requiere NADPH) se libera CoA y grupo carboxilo (CO2) de la serina. 3. Se transfiere fosforilcolina de la FC a la ceramida, produciendo esfingomielina y DAG.  La esfingomielina de la vaina de mielina contiene AGCML, como ácido lignocérico y ácido nervónico, mientras que la esfingomielina de la materia gris del cerebro contiene ácido esteárico.  Un componente importante de la piel y que regula su permeabilidad al agua es una ceramida que contiene un AG de 30 C.

IV. DEGRADACIÓN DE LOS FOSFOLÍPIDOS  La degradación de los fosfoglicéridos se lleva a cabo mediante fosfolipasas en todos los tejidos y jugo pancreático.  Toxinas y venenos poseen actividad fosfolipasa  Bacterias patógenas producen fosfolipasas que disuelven las membranas celulares y permiten la propagación de la infección.  La esfingomielina es degradada por la fosfolipasa lisosómica, la esfingomielinasa.

A. Degradación de los fosfoglicéridos  Las fosfolipasas hidrolizan enlaces fosfodiéster de los fosfoglicéridos; cada enzima corta el fosfolípido en un sitio específico.

 Fosfolipasa A1 o

Presente en tejidos de mamíferos.

 Fosfolipasa A2 o o o

o

Presente en tejidos y jugo pancreático de mamíferos y venenos de serpientes y abejas. Libera ácido araquidónico precursor de prostaglandinas al actuar sobre FI. Las secreciones pancreáticas son ricas en la proenzima de Fosfolipasa A2 activada por tripsina y requiere sales biliares para su actividad Es inhibida por glucocorticoides (cortisol).

 Fosfolipasa D o

Principalmente en tejido vegetal.

 Fosfolipasa C o o

Se encuentra en los lisosomas hepáticos y en la α–toxina. Unida a la membrana es activada por el sistema FIP2, desempaña función en producción de segundos mensajeros.

 La retirada del AG del C1 o C2 de un fosfoglicérido produce un lisofosfoglicérido, sustrato de las lisofosfolipasas.  Las fosfolipasas liberan moléculas que: o Pueden servir de mensajeros (DAG e lP3) o Constituyen sustratos para la síntesis de mensajeros (el ácido araquidónico),  Las fosfolipasas son responsables de la degradación y remodelación de los fosfolípidos. o

Las fosfolipasas A1 y A2 eliminan AG específicos de fosfolípidos unidos a membrana, pueden ser reemplazados por AG alternativos usando la acil-CoA transferasa grasa.

o

Este mecanismo constituye una manera de crear el surfactante pulmonar único , la DPFC, y asegurar la unión del C2 del FI (a veces de la FC al ácido araquidónico).

B. Degradación de la esfingomielina  La esfingomielina es degradada por la esfingomielinasa, enzima lisosómica, que retira hidroliticamente la fosforilcolina proporcionando una ceramida.

 La ceramida se disocia a su vez en esfingosina y un AG libre mediante la ceramidasa.  La ceramida y la esfingosina liberadas o Regulan vías de transducción de señales, al influir en la actividad de proteincinasa C y en la fosforilación de sus sustratos proteínicos o También promueven la apoptosis.

 La enfermedad de Niemann-Pick (tipos A y B) o o

o

Enfermedad autosómica recesiva causada por la incapacidad para degradar esfingomielina. La enzima deficiente es la esfingomielinasa, un tipo de fosfolipasa C.

Tipo A  Menos del 1% de la actividad normal  Forma grave del lactante  hígado y bazo son principales lugares de depósito de lípidos y presentan hepatomegalia y esplenomegalia significativa.  El lípido consta principalmente de esfingomielina no puede ser degradada.  Los niños con Niemann-Pick de tipo A de almacenamiento lisosómico experimentan una neurodegeneración rápida y progresiva por depósito de esfingomielina en el SNC y mueren en la primera infancia.

o

Tipo B,  5% o más de actividad normal  Una variante menos grave que el tipo A  Causa poco o ningún daño en el tejido nervioso  Afecta pulmones, el bazo, el hígado y la médula ósea, que conduce a enfermedad crónica con esperanza de vida que alcanza la edad adulta.

o

La enfermedad de Niemann-Pick se da en todos los grupos étnicos, la de tipo A aparece con mayor frecuencia en la población judía asquenazí que en la población general....