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1  di 6 LE BASI NEUROBIOLOGICHE DEI DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO LA TRIADE SINTOMATOLOGICA - Deficit nelle interazioni sociali - Deficit nella comunicazione - Modelli stereotipati e ripetitivi nell’ambito di comportamenti interessi e attività Epilessia, Ritardo Mentale, Sindrome dell’X fragile, Sclerosi Tuberosa, Ansia e Depressione La scoperta dell’autismo: Leo Kanner e il suo errore statistico 1943: NASCITA DELL’AUTISMO COME ENTITÁ NOSOGRAFICA DEFINITA. KANNER DESCRIVE 11 BAMBINI CON UN QUADRO CLINICO DEFINITO «DISTURBO NEL CONTATTO AFFETTIVO CON LA REALTÁ» CHE SI TRADUCEVA IN CONDOTTE DI EVITAMENTO, TENDENZA ALL’ISOLAMENTO ED ATIPIE COMPORTAMENTALI. LA CAUSA DEL DISTURBO VENIVA RICONDOTTA AD UN DISTURBO DELLA RELAZIONE CON I GENITORI CHE VENIVANO DESCRITTI COME «COLD INTELLIGENT PARENTS». BETTELHEIM, LE SUE «FROZEN MOTHERS» E «LA FORTEZZA VUOTA» •Criteri diagnostici del DSM-V per l’autismo. Secondo il DSM-V il Disturbo dello Spettro Autistico deve soddisfare i criteri A, B, C e D: A. Deficit persistente nella comunicazione sociale e nell´interazione sociale in diversi contesti, non spiegabile attraverso un ritardo generalizzato dello sviluppo e manifestato da tutti e tre i seguenti punti: 1. Deficit nella reciprocità socio-emotiva che va da un approccio sociale anormale e insuccesso nella normale conversazione (botta e risposta) attraverso una ridotta condivisione di interessi, emozioni, percezione mentale e reazione fino alla totale mancanza di iniziativa nell´interazione sociale. 2. Deficit nei comportamenti comunicativi non verbali usati per l´interazione sociale, da una scarsa integrazione della comunicazione verbale e non verbale, attraverso anormalità nel contatto oculare e nel linguaggio del corpo, o deficit nella comprensione e nell´uso della comunicazione non verbale, fino alla totale mancanza di espressività facciale e gestualità. 3. Deficit nella creazione e mantenimento di relazioni appropriate al livello di sviluppo (non comprese quelle con i genitori e caregiver); che vanno da difficoltà nell’adattare il comportamento ai diversi contesti sociali attraverso difficoltà nella condivisione del gioco immaginativo e nel fare amicizie fino all’apparente assenza di interesse per le persone. B. Pattern di comportamenti, interessi o attività ristretti e ripetitivi come manifestato da almeno due dei seguenti punti: 1. Linguaggio, movimenti o uso di oggetti stereotipati o ripetitivi, come semplici stereotipie motorie, ecolalia, uso ripetitivo di oggetti, o frasi idiosincratiche. 2. Eccessiva fedeltà alla routine, comportamenti verbali o non verbali riutilizzati o eccessiva riluttanza ai cambiamenti: rituali motori, insistenza nel fare la stessa strada o mangiare lo stesso cibo, domande incessanti o estremo stress a seguito di piccoli cambiamenti. 3. Interessi altamente ristretti e fissati, anormali in intensità o argomenti: forte attaccamento o interesse per oggetti insoliti, interessi eccessivamente persistenti o circostanziati. 4. Iper o Ipo-reattività agli stimoli sensoriali o interessi insoliti verso aspetti sensoriali dell´ambiente: apparente indifferenza al caldo/freddo/dolore, risposta avversa a suoni o consistenze specifiche, eccessivo annusare o toccare gli oggetti, attrazione per luci o oggetti roteanti.

2  di 6 C. I sintomi devono essere presenti nella prima infanzia (ma possono non diventare completamente manifesti finché le esigenze sociali non oltrepassano il limite delle capacità). D. L´insieme dei sintomi deve limitare e compromettere il funzionamento quotidiano. I tre livelli di gravità: Livello 3: Richiede supporto molto sostanziale - Comunicazione sociale: i gravi deficit nella comunicazione sociale, verbale e non verbale, causano una grave difficoltà nel funzionamento; iniziativa molto limitata nell´interazione sociale e minima risposta all´iniziativa altrui. - Interessi ristretti e comportamenti ripetitivi: preoccupazioni, rituali fissi e/o comportamenti ripetitivi che interferiscono marcatamente con il funzionamento in tutte le sfere. Stress marcato quando i rituali o le routine sono interrotti; è molto difficile distogliere il soggetto dal suo focus di interesse, e se ciò avviene egli ritorna rapidamente ad esso. Livello 2: Richiede supporto sostanziale - Comunicazione sociale: Deficit marcati nella comunicazione sociale, verbale e non verbale l ´impedimento sociale appare evidente anche quando è presente supporto; iniziativa limitata nell ´interazione sociale e ridotta o anormale risposta all´iniziativa degli altri. Interessi ristretti e comportamenti ripetitivi: preoccupazioni, rituali fissi e/o comportamenti ripetitivi appaiono abbastanza di frequente da essere evidenti per l´osservatore casuale e interferiscono con il funzionamento in diversi contesti. Stress o frustrazione appaiono quando sono interrotti ed è difficile ridirigere l´attenzione. Livello 1: Richiede supporto - Comunicazione sociale: senza supporto i deficit nella comunicazione sociale causano impedimenti che possono essere notati. Il soggetto ha difficoltà a iniziare le interazioni sociali e mostra chiari esempi di atipicità o insuccesso nella risposta alle iniziative altrui. Può sembrare che abbia un ridotto interesse nell´interazione sociale. Interessi ristretti e comportamenti ripetitivi: rituali e comportamenti ripetitivi causano un´interferenza significativa in uno o più contesti. Resiste ai tentativi da parte degli altri di interromperli. CLASSIFICAZIONE ED EPIDEMIOLOGIA Come molte patologie croniche caratterizzate da lunga sopravvivenza la «prevalenza» è più alta «dell’incidenza» —> stime diverse della diffusione. Es. Anticipazione della diagnosi aumenta la prevalenza e quindi il divario tra questa e l’incidenza. MITI E FALSE CREDENZE SULL’AUTISMO - Si isolano volontariamente per stare nel loro mondo - Dentro l’autistico c’è nascosto un genio (Rain Man) - Se entri nel loro mondo reagiscono aggressivamente - Non avvertono il dolore come gli altri - Non provano né emozioni né sentimenti - Non parlano, ma se volessero potrebbero - Non mostrano affetto in alcun modo - Non bisogna toccarli - Crescendo possono guarire - Non migliorano e se lo fanno non sono autistici - Sono bloccati per un qualche trauma passato - E’ colpa dei genitori (la madre) - Sono molto timidi EPIDEMIOLOGIA Negli ultimi anni si è assistito a un incremento della prevalenza dei disturbi dello spettro autistico Variabilità fra anni (aumento della prevalenza) e fra zone geografiche (differenti stime di prevalenza): quali spiegazioni? Metodologia dello studio, Differenze nella probabilità di riconoscere e diagnosticare l’ASD, Differenze nel rischio di sviluppare ASD

3  di 6 SWITCH DELLE DIAGNOSI - RM Obiettivo Switch diagnostico, in un periodo di tempo (1992‐2005) da MR a AD o da MR a MR+AD (prima diagnosi secondo DSM III) Risultati Aumento 25% delle diagnosi di AD, soprattutto negli anni prossimi a quelli coincidenti con i cambiamenti nosografici (1999 e 2003) Aumento assoluto casi sia MR sia AD sia MR+AD→ AD aumenta proporzionalmente più che MR e si ha riduzione della percentuale di comorbidità Lo switch diagnostico rende conto del 26.4% dell’aumento delle diagnosi di AD Età alla diagnosi Accesso ai servizi: popolazione con la stessa prevalenza, ma con basso o alto accesso ai servizi veri nei contesti agiati: più casi severi che lievi nei contesti disagiati Attenzione: Un recente studio su un coorte svedese evidenzia che: basso SES → maggiore rischio per ASD Differenze nel rischio di essere ASD, per bambini di coorti di anno di nascita o di aree geografiche diverse, legate a differenze: nella frequenza – nell’effetto di specifici fattori di rischio per l’autismo Fattori di rischio per l’autismo: Genetici? Concordanza DZ>NT siblings Importanza dei fattori ambientali prenatali Fattori di rischio per l’autismo: Genetici Variazioni genetiche de novo (sia casi sporadici che familiari) Possibili meccanismi: • Riarrangiamenti cromosomici • Delezione o duplicazione di piccoli segmenti di DNA (Copy number variations, CNVs); • Polimorfismo di un singolo nucleotide (Single nucleotide polymorphisms, SNPs). I meccanismi possono agire a livello di (i) singolo gene, (ii) sequenze che coinvolgono più geni, o (iii) sequenze non codificanti Le analisi di screening genetico (GWA), sebbene abbiano evidenziato loci genetici associati alla condizione AS Importanza dei fattori ambientali prenatali Fattori di rischio per l’autismo: Ambientali • Età dei genitori ↑ • Peso alla nascita ↓ • SGA ↑ • Apgar score ↓ • Distress fetale al parto ↑ • Infezioni perinatali ↑ (neuroinfiammazione?) • Distanza tra le nascite ↓ (< 1 anno) • Sostanze neurotossiche ↑(mercurio, 'inquinamento atmosferico', pesticidi) Un aumento di10 anni di età della madre risulta associato a un aumento del 38% del rischio di autismo (OR = 1.38, 95% CI: 1.32 to 1.44) Un aumento di 10 anni di età del padre risulta associato a un aumento del 22% del rischio di autismo (OR = 1.22, 95% confidence interval: 1.18, 1.26) Una meta‐analisi su studi effettuati in vari paesi dimostra l’associazione dell’età paterna con il rischio di autismo Il rischio di ASD aumenta all’aumentare dell’età dei genitori L’età materna è sempre influente, qualunque sia l’età del padre L’età paterna è influente quando l’età della madre è < 30 anni

4  di 6 La maggior parte degli studi epidemiologici riguarda l’età evolutiva Cambiamenti nosografici, fattori socio‐economici e specifici fattori di rischio individuale possono spiegare solo in parte l’aumento di prevalenza osservato L’epidemiologia è utile per studiare: la prevalenza e incidenza del disturbo, e le loro variazioni nel tempo e nello spazio l’ezio‐patogenesi del disturbo, e il ruolo di singoli fattori di rischio (genetici e ambientali) e di loro interazioni sull’incidenza e/o sulla presentazione clinica del disturbo EZIOPATOGENESI E AUTISMO VARIABILITÁ FENOTIPICO Quali sono le aree cerebrali coinvolte nell’autismo. La Neuroanatomia dell’Autismo Limiti Studi su campioni con alta eterogeneità fenotipica Su individui ad alto funzionamento e non nella fascia dei più piccoli. Risultati: - Anomalie anatomiche e di connessione - Anomala traiettoria di sviluppo delle strutture cerebrali - Un aumento del volume cerebrale complessivo (in particolare della sostanza bianca) del 5% e maggiore tra 1-5 aa che tende a diminuire nella crescita. - Anomalia volumetrica dei lobi frontali e dell’amigdala (coinvolta nel comp. Sociale e riconoscimento delle emozioni) con uno sviluppo di quest’ultima più rapido e indipendente dal resto del cervello. - Una maggiore disorganizzazione della sostanza bianca rispetto ai controlli sia nel lobo frontale che nel corpo calloso. Metodologia: RM, Imaging del Tensore di diffusione, Tract- Based Spatial Statistic. CRESCITA CEREBRALE ANOMALA Variazioni anche nel numero di neuroni Nella corteccia prefrontale si osserva un maggior numero di neuroni. Le cause dell’aumento di neuroni sono da ricercare al livello prenatale. CIRCONFERENZA CRANICA 20% di bambini con ASD presentano macrocefalia Possibili cause - Iperproduzione neuronale o della neuroglia dovuta ad un’atipicità nei meccanismi di proliferazione e migrazione cellulare. - Gene PTEN (mutato nella Cowden Syndrome, caratterizzata da macrocefalia, e in alcuni soggetti da tratti autistici). Goffin et al. 2001. FATTORI IMMUNITARI: CAUSA O CONSEGUENZA? Genetica e Autismo concordanza 60%-90% gemelli monozigoti concordanza 5% fratelli. Broader Autism Phenotype M:F varia da 2:1 a 6.5:1 anche maggiore nei soggetti ad alto funzionamento. CAUSE GENETICHE DEI DSA Anomalie citogenetiche submicroscopiche (CNVs) possono spiegare l’autismo nel 7%- 20% dei casi. Una piccola %di individui (5%-7%) che risultano inclusi nello spettro dal punto di vista comportamentale, sono affetti da un altro disordine causato da mutazioni in singoli geni, come sclerosi tuberosa, Xfragile, Down e neurofibromatosi di tipo1. 5% dei casi fanno riferimento a condizioni metaboliche come disordini mitocondriali, fenilchetonuria, deficienza di creatina. IL RESTANTE 70% È LEGATO A CAUSE GENETICHE NON ANCORA IDENTIFICATE.

5  di 6 GENETICA E NEUROBIOLOGIA Gene RELN che codifica per la proteina segnale reelina migrazione neuronale, la stratificazione corticale e altri aspetti dello sviluppo cerebrale. RELN si trova sul locus 7q22 sul braccio lungo del cromosoma 7 (associato alla vulnerabilità per l’autismo). Ridotti livelli di reelina in studi post mortem su soggetti con ASD (Fatemi et al., 2005) regola GENETICA E NEUROBIOLOGIA PARDO ET AL. 2007 Neurotrofine: - BDNF (brain-derived neurotrophic factor), NGF (nerve growth factor), neurotrofina-3 e neurotrofina-4 —> regolano —> proliferazione cellulare, migrazione e sopravvivenza delle stesse, modulazione della crescita assonale e dendritica e la formazione delle sinapsi -> In ASD —> Elevati livelli di BDNF e NT4 Meccanismo patogenetico primario o secondario? Neurotrasmettitori: - GABA (inibitorio), e Serotonina —> regolano —> Interazioni sinaptiche, maturazione cerebrale e organizzazione corticale, migrazione neuronale, sistema corticale inibitorio (GABA) —> In ASD —> Elevati livelli di serotonina e GABA nelle piastrine -squilibrio tra sistemi eccitatori e inibitori Neuroligina: - Proteina di adesione implicata nella formazione della sinapsi, sono sulla membrana postsinaptica. Agiscono come ligandi per le Neurexine, proteine presenti sulla membrana presinaptica —> regolano l'equilbrio tra le sinapsi eccitatorie glutammatergiche e quelle inibitorie e hanno inoltre un importante ruolo nella maturazione e funzionalità della sinapsi —> In ASD Alterazioni nei geni (NLGN3, NLGN4) che codificano per le Neuroligine —> Sinaptogenesi coinvolta nello sviluppo dell’autismo. Jamain et al., 2003 Ossitocina (OT) e Vasopressina (AVP) - Ossitocina —> Aiuta a decifrare il comportamento sociale, gli stati emotivi, le espressioni del viso, fa aumentare la fiducia negli altri, generosità ed empatia, promuove i rapporti sessuali, l’attaccamento materno alla prole e i legami di coppia Vasopressina: - Media comportamenti aggressivi e territoriali e ha effetti regolatori sulla memoria e sull’ansia STUDI SULL’UOMO: Alterazione del sistema ossitocinergico nel liquido cerebrospinale di soggetti affetti da DOC, Sindrome di Prader Willy, Schizofrenia e AUTISMO. MUTAZIONE DEL GENE CHE CODIFICA PER L’OT e AVP E IN QUELLO PER IL SUO RECETTORE IN SOGGETTI ASD (Wu et al., 2005). SOMMINISTRAZIONE INTRANASALE DI OSSITOCINA: - Riduce la frequenza di comportamenti ripetitivi - Migliora la capacità di identificare le emozioni - Migliora il riconoscimento delle espressioni facciali - Migliora l’interazione sociale - Aumenta il contatto oculare con l’interlocutore. Guastella et al., 2010 STUDI SULL’ANIMALE In topo knock-out per l’OT: - deficit nel riconoscimento e nella memoria sociale - producono minori vocalizzazioni ultrasoniche quando vengono separati dalla madre - Aumentata vulnerabilità alle convulsioni indotte da pentametilentetrazolo, (30% ASD è soggetto a crisi epilettiche). Sala et al., 2011 MODELLI ANIMALI PER LO STUDIO DELL’AUTISMO - Topi e umani condividono il 99% dei loro geni - Anatomia cerebrale simile - Possiede un’elaborata comunicazione tramite ultrasuoni

6  di 6

- Biochimica, neurotrasmettitori e recettori simili - Simile fisiologia ed elettrofisiologia cerebrale - Analoghi fenotipi comportamentali «Mice are a social species» Il gene SHANK3 (SH3 and multiple Repeat Domains 3) è stato inizialmente studiato a causa della sua localizzazione sul cromosoma 22 (22q13.3), in una regione persa o mutata nei pazienti con ASD. Regola l’espressione di una proteina che interagisce con le neuroligine e gioca un ruolo chiave nello sviluppo delle sinapsi. La sua microdelezione è correlata a ritardi multipli dello sviluppo, dismorfismi e comportamenti autistici. (Manning et al., 2004) NEURONI MIRROR E AUTISMO CLASSE DI NEURONI che «sparano» sia in associazione ad un atto motorio, sia quando si osserva un altro individuo eseguire un atto motorio identico o simile (visuomotori). Esistono neuroni mirror (audiovisivi) che rispondono sia all’osservazione dell’atto motorio che alla presentazione del suono riferito ad un’azione (es. strappare un pezzo di carta). Sono neuroni generatori di atti motori potenziali. Esiste anche un sistema mirror emozionale. (Rizzolatti et al., 2006; Sing-er et al., 2004) COMPRENSIONE DELL’INTENZIONE E OSSERVAZIONE DI AZIONI IN SOGGETTI ASD. In soggetti ASD deficit del sistema specchio rispetto a soggetti TD durante l’osservazione di azioni compiute da altri(Iacoboni e Dapretto, 2006). Registrazione dell’attività elettromiografica del muscolo miloioideo, coinvolto nell’apertura della bocca, mentre osservano lo sperimentatore che prende un pezzo di cibo e lo porta alla bocca e mentre afferra un pezzo di carta per metterlo in un contenitore. (Cattaneoet al., 2007) I soggetti ASD non attivano la copia motoria come i TD, ma capiscono cosa fanno gli altri. Paradosso?? Le azioni degli altri non sono codificate, per gli ASD, in base al tipo di atto motorio (per es. prendere o toccare unoggetto) ma in base all’uso più comune dell’oggetto. I risultati migliorano quando sono presenti indizi contestuali chiari. Difficoltà di reclutamento del sistema motorio durante l’esecuzione delle azioni – dato primario rispetto all’incapacità di «rispecchiare» le azioni degli altri. Molti soggetti ASD sono impacciati da un un pdv motorio e hanno difficoltà nella motricità fine, per esempio nella «presa a pinza». Mancando una normale organizzazione delle catene motorie, anche la comprensione delle intenzioni degli altri basata sull’attivazione di queste catene diventa deficitaria....