Capitulo 2- Respuestas Celulares AL EstrÉs Y LAS Agresiones TÓxicas AdaptaciÓn, LesiÓn Y Muerte PDF

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CAPITULO RESPUESTAS CELULARES AL Y LAS AGRESIONES A LA se encarga del estudio de los cambios estructurales, y funcionales que tienen lugar en los tejidos y los afectados por las enfermedades. Tiene como objetivo explicar los motivos por los signos y son manifestados en el estudio de la se divide en:...

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CAPITULO 2- RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS Y LAS AGRESIONES TÓXICAS: ADAPTACIÓN, LESIÓN Y MUERTE. INTRODUCCIÓN A LA PATOLOGIA La patología, se encarga del estudio de los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales que tienen lugar en las células, los tejidos y los órganos afectados por las enfermedades. Tiene como objetivo explicar los motivos por los que los signos y síntomas son manifestados en el paciente. El estudio de la patología se divide en: la patología general (se ocupa de las reacciones habituales de las células y los tejidos ante los estímulos lesivos y defectos genéticos; por ejemplo, como la inflamación aguda que se produce en respuesta a las infecciones bacterianas) y la patología sistemática (examina las alteraciones y los mecanismos subyacentes en las enfermedades específicas de los distintos órganos como por ejemplo la cardiopatía isquémica). Los 4 aspectos básicos del proceso patológico, que le dan la esencia de la patología son: Etiología o causas. Se pueden agrupar en 2 categorías fundamentales:  Los genéticos (por ejemplo, las mutaciones hereditarias y variantes génicas o polimorfismos)  Los adquiridos (por ejemplo, las infecciones y factores nutricionales, químicos y físicos). No siempre un agente etiológico es la causa de una enfermedad, de hecho, la ateroesclerosis y el cáncer son multifactoriales y dependen también de efectos externos en personas genéticamente sensibles. Patogenia. Es la secuencia de mecanismos celulares, bioquímicos y moleculares que sucede a la exposición de las células o tejidos a un agente lesional. Cambios morfológicos. Son las alteraciones estructurales en las células o tejidos característicos de una enfermedad o diagnosticas de un determinando proceso etiológico. Alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas. Las consecuencias finales de los cambios genéticos, bioquímicos y estructurales en las células y los tejidos son las anomalías funcionales que generan las manifestaciones clínicas de la enfermedad (síntomas y signos) y condicionan su progresión (evolución clínica y pronóstico). Virtualmente todas las formas de enfermedad comienzan con la aparición de alteraciones moleculares o estructurales en las células. Por lo que la lesión de las células y la matriz extracelular conduce a la lesión de tejidos y órganos, determinante de los patrones morfológicos y clínicos de la enfermedad. PERSPECTIVA GENERAL: RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS Y LOS ESTIMULOS NERVIOSOS. La célula normal está limitada a un espectro de función y estructura, por su estado de metabolismo, diferenciación y especialización. La célula es capaz de satisfacer las demandas fisiológicas manteniendo un estado de equilibrio (homeostasis). Las adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales REVERSIBLES a los cambios en los estados fisiológicos (por ejemplo, en un embarazo) y a estímulos patológicos. La respuesta adaptativa puede consistir en: Hipertrofia: Aumento del tamaño de las células. Hiperplasia: Aumento de la actividad funcional y del número de células. Atrofia: Disminución del tamaño de las células. Metaplasia: Cambio en el fenotipo de las células. Autofagia: Ocasionada por carencia de nutrientes termina en muerte celular.

Si se supera los límites de la respuesta adaptativa o si las células son expuestas a agentes lesivos o estrés, privadas de nutrientes o sometidas a alteraciones por mutaciones que afecten a los constituyentes celulares esenciales, ocurre una serie de procesos que se conoce como LESIÓN CELULAR. Figura 2.1

La lesión celular es reversible hasta un punto, si el estímulo persiste y es intenso, la célula sufre una lesión irreversible que puede conducir a la muerte celular. La adaptación  la lesión reversible y la muerte celular son etapas de un deterioro progresivo que sucede en varios tipos de agresiones como, por ejemplo, en respuesta a un incremento de las cargas hemodinámicas, el músculo cardíaco aumenta de tamaño (en forma de adaptación) y puede salir lesionado en consecuencia de eso. Ahora si la irrigación del miocardio se ve afectada, en primer lugar, el músculo sufre una lesión reversible manifestada en cambios citoplasmáticos, pero con el tiempo las células experimentan una lesión irreversible y mueren. Figura 2.2

La muerte Celular, es el resultado final de la lesión celular progresiva; es uno de los procesos más importantes en la evolución de la enfermedad de cualquier tejido u órgano. Tiene varias causas, tales como: Isquemia (reducción del flujo sanguíneo), infección y toxinas. La muerte celular es un proceso esencial en la embriogenia, en el desarrollo de los órganos y el mantenimiento de la homeostasis. Esta sigue 2 vías principales: La Necrosis y la Apoptosis. Las agresiones de diferentes tipos inducen cambios celulares diferentes de los procesos típicos de adaptación, lesión y muerte celular. Tabla 2.1. Las alteraciones celulares y la lesión crónica en las células se asocian a acumulaciones intracelulares de sustancias como proteínas, lípidos y carbohidratos. Calcificación patológica, es la acumulación intracelular de varias sustancias con deposito de calcio en localizaciones de muerte celular. ADAPTACIONES DEL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR Las adaptaciones son cambios REVERSIBLES en tamaño, numero, fenotipo, actividad metabólica o funciones de las células, en respuesta a cambios en su entorno. HIPERTROFIA

Es el aumento de tamaño de las células, y en consecuencia un incremento de tamaño del órgano afectado. No se da células nuevas, sino que aumentan de tamaño, debido a la síntesis y el ensamblaje de componentes estructurales intracelulares adicionales. Las células con capacidad de respuesta pueden responder al estrés mediante hiperplasia e hipertrofia, mientras que las células que no se dividen (las de las fibras miocárdicas) el aumento de la masa tisular se produce solo por hipertrofia. La hipertrofia puede ser: fisiológica (causada por el aumento de la demanda funcional o estimulación por parte de hormonas y factores de crecimiento) o patológica. Las células del músculo estriado del corazón y las del músculo esquelético tienen una capacidad de división limitada y responden al incremento de la demanda metabólica sobre todo por hipertrofia. El estímulo más habitual para la hipertrofia muscular es el aumento de la carga de trabajo. Por ejemplo, los músculos de los culturistas, se desarrollan debido al aumento de tamaño de las fibras musculares individuales en respuesta al aumento de la demanda. Mientras en el corazón, el estímulo de la hipertrofia suele ser la sobrecarga hemodinámica crónica, debida a hipertensión o a válvulas defectuosas. En los dos tipos de tejido, las células musculares sintetizan más proteínas y aumentan el número de miofilamentos obteniendo una mayor fuerza y capacidad de trabajo por parte del músculo. El gran crecimiento del útero durante el embarazo es un buen ejemplo del aumento de tamaño de un órgano inducido por hormonas, consecuencia de la hipertrofia de las fibras musculares. La hipertrofia uterina es estimulada por hormonas estrogénicas que actúan sobre el músculo liso a través de los receptores de estrógenos, lo que aumenta la síntesis de proteínas de músculo liso y el tamaño celular. Figura 2.3- ver en el libro 1-Acciones integradas de: -Los sensores mecánicos (estimuladas por aumento de la carga de trabajo) que inducen la producción de factores de crecimiento y agonistas. Figura 2.4 Los factores de crecimiento (como el TGF-a, el factor de crecimiento insulínico 1 [IGF-1] u el factor de crecimiento de fibroblastos) -Las sustancias vasoactivas (agonistas a-adrenérgicos, endotelina 1 y angiotensina II). Todos estos actúan de forma coordinada y activan la síntesis de proteínas. 2-Las señales activan una compleja red de vías de transducción de señales. Dos de estas vías bioquímicas implicadas en la hipertrofia muscular son: -La via de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K)/AKT (importante en la hipertrofia fisiológica, inducida por ejercicio) -la señalización anterógrada de receptores acoplados a proteínas G (inducida por varios factores de crecimiento y agentes vasoactivos, importante en la hipertrofia patológica).

3-Estas vías de señalización activan un conjunto de factores de transcripción, como GATA4, factor nuclear de células T activadas (NFAT) y factor potenciador de miocitos 2 (MEF2). Estos factores de transcripción actúan de forma coordinada para aumentar la síntesis de las proteínas musculares responsables de la hipertrofia. La hipertrofia se asocia a un cambio de las proteínas contráctiles, de formas adultas a formas fetales ,es decir durante la hipertrofia muscular, la isoforma alfa de la cadena pesada de miosina es reemplazada por la isoforma Beta de contracción más lenta y mayor economía energética. La hipertrofia cardiaca se asocia a aumento de la expresión del gen del factor natriurético auricular. Dicho factor es una hormona peptídica que causa secreción de sal, disminuye la volemia y la presión arterial, y, en consecuencia, reduce la carga hemodinámica. Cualesquiera que sean la causa y el mecanismo exactos de la hipertrofia cardíaca, en última instancia la hipertrofia no alcanza a compensar el aumento de carga. En esta fase ocurren cambios en las fibras miocárdicas, tales como la lisis y la pérdida de elementos contráctiles miofibrilares. En casos extremos se produce muerte de miocitos. El resultado final de tales cambio es el desarrollo de insuficiencia cardíaca

MECANISMOS DE LA HIPERTROFIA La hipertrofia se debe a la mayor producción de proteínas celulares. Las etapas básicas de la patogenia molecular en la hipertrofia cardíaca son 3:

A fin de evitar tales consecuencias, hay varios fármacos inhibidores de las vías de señalización clave que afectan a los genes NFAT, GATA4 y MEF2.

Hay otros tipos de hipertrofia y desarrollada por otros agentes como los medicamentos barbitúricos producen hipertrofia del Retículo endoplásmico. (citocromo P-50), desencadena la resistencia al medicamento con el tiempo. En esta vía se producen radicales libres reactivos de oxígenos que lesionan la célula. HIPERPLASIA Es el aumento del número de células en un órgano o tejido en respuesta a un estímulo. Tener en cuenta que la hiperplasia y la hipertrofia son procesos diferentes, pero a menudo se producen al tiempo y son desencadenados por un mismo estimulo externo. -La hiperplasia sucede únicamente en tejidos donde las células tienen la capacidad de división. -Puede ser fisiológica o patológica.

HIPERPLASIA FISIOLÓGICA  HIPERPLASIA HORMONAL La hiperplasia fisiológica debida a la acción de hormonas o factores de crecimiento se da cuando existe necesidad de aumentar la capacidad funcional de órganos sensibles a hormonas, o cuando hay necesidad de un aumento compensatorio tras una lesión o una resección. Por ejemplo, en la proliferación de epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y durante el embarazo, está acompañada de un aumento de tamaño (hipertrofia) de las células de ese epitelio. 

HIPERPLASIA COMPENSADORA

El ejemplo clásico de hiperplasia compensadora se asocia al estudio de la regeneración hepática. En personas que donan un lóbulo del hígado, las células restantes proliferan, de manera que el órgano pronto crece hasta recuperar su tamaño original. La médula ósea también experimenta una rápida hiperplasia en respuesta a la carencia de células sanguíneas diferenciadas terminales. Por ejemplo, en un contexto de hemorragia o rotura prematura de eritrocitos, se activan circuitos de retroalimentación, que afectan al factor de crecimiento eritropoyetina y que estimulan el crecimiento de las células progenitoras eritrociticas.

HIPERPLASIA PATOLÓGICA Son causadas por acciones excesivas o inapropiadas de hormonas o factores de crecimiento que actúan sobre células diana. La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anómala inducida por hormonas (tras un período menstrual se registra un rápido brote de actividad proliferativa en el endometrio, estimulado por las hormonas hipofisarias y los estrógenos ováricos. Es interrumpido por la elevación de las concentraciones de progesterona, habitualmente de 10 a 14 días antes del fin del período menstrual. Algunas veces, el equilibrio entre estrógenos y progesterona se ve alterado, dando lugar a aumentos en la cantidad de estrógeno, con la consiguiente hiperplasia de las glándulas endometriales. Esta forma de hiperplasia patológica es una causa frecuente de sangrado menstrual anómalo.) -Otro ejemplo es la hiperplasia prostática benigna inducida en respuesta a la estimulación hormonal por acción de los andrógenos. -En el cáncer, los mecanismos de control del crecimiento celular se alteran o pierden su eficacia como consecuencia de aberraciones genéticas que determinan una proliferación descontrolada. Aunque hiperplasia y cáncer son procesos diferentes, la hiperplasia patológica define un ámbito en el que es posible que se desarrollen con el tiempo proliferaciones cancerosas. Por ejemplo, las pacientes con hiperplasia endometrial están expuestas a mayor riesgo de cáncer de endometrio. -La hiperplasia es, por otra parte, una respuesta característica a ciertas infecciones víricas, como la del virus del papiloma, causante de verrugas cutáneas y diversas lesiones de las mucosas, compuestas por masas de epitelio hiperplásico. MECANISMOS DE LA HIPERPLASIA La hiperplasia es consecuencia de una proliferación de células maduras inducida por factores de crecimiento y en ciertos casos, debida al aumento del desarrollo de nuevas células a partir de células madre tisulares. Por ejemplo, tras una hepatectomia parcial, se producen en el hígado factores de crecimiento que se unen a receptores en las células supervivientes y activan vías de transmisión de señales que estimulan la producción celular. En la hepatitis donde hay lesión celular, los hepatocitos se pueden regenerar a partir de células madre intrahepáticas. ATROFIA Es la reducción del tamaño de un órgano o tejido por disminución de las dimensiones y el número de las células. -Puede ser fisiológica o patológica. -La atrofia fisiológica es habitual durante el desarrollo normal en el periodo embrionario (estructuras embrionarias, como el notocordio y el conducto tirogloso, experimentan atrofia durante el desarrollo fetal). La disminución del tamaño del útero que se produce poco después del parto es otra forma de atrofia fisiológica. -La atrofia patológica obedece a diversas causas y puede ser local o generalizada. Entre las causas están: • Falta de actividad (atrofia por desuso). Por ejemplo, cuando un hueso fracturado se inmoviliza o cuando un paciente queda postrado en cama, se produce una rápida atrofia del músculo esquelético que puede ser reversible una vez que se reanuda la actividad. Si la falta de uso es prolongada, las fibras de músculo esquelético disminuyen en número (debido a la apoptosis) y también en tamaño.

• Pérdida de inervación (atrofia por denervación). El metabolismo y la función del músculo esquelético dependen de su inervación. La afectación de los nervios da lugar a atrofia de las fibras musculares. • Disminución del riego sanguíneo. La reducción del riego sanguíneo de un tejido (isquemia) como consecuencia del desarrollo de una enfermedad oclusiva arterial causa atrofia de dicho tejido. En las etapas tardías de la vida adulta, el cerebro experimenta una atrofia progresiva, fundamentalmente por disminución de la irrigación debida a ateroesclerosis. Ello determina la llamada atrofia senil, que afecta también al corazón. Figura 2.5- ver en el libro.

• Nutrición inadecuada. La desnutrición proteínico-calórica pronunciada (marasmo) se asocia a uso de las proteínas del músculo esquelético como fuente de energía, una vez que se han agotado otras reservas, como las del tejido adiposo. Ello produce una reducción de la masa muscular (caquexia). La caquexia también afecta a pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas o cáncer. En el primer caso, se considera que la hiperproducción crónica de factor de necrosis tumoral (TNF), una citocina inflamatoria, es responsable de la supresión del apetito y del agotamiento de las reservas lipídicas, con la consiguiente atrofia muscular. • Pérdida de estimulación endocrina. Los tejidos que responden a las hormonas, como las mamas o los órganos reproductores, dependen de la estimulación endocrina para su buen funcionamiento. La pérdida de estimulación estrogénica tras la menopausia determina la atrofia fisiológica del endometrio, el epitelio vaginal y las mamas. • Presión. La compresión de los tejidos durante cualquier período de tiempo puede ser causa de atrofia. Un tumor benigno en expansión causa a menudo atrofia de los tejidos circundantes no afectados. En tal caso, la atrofia se debe a cambios isquémicos por afectación del riego sanguíneo debida a la presión que ejerce la masa al expandirse. Los cambios celulares fundamentales asociados a atrofia La respuesta inicial es: una disminución del tamaño de las células y de sus orgánulos, lo que reduce las necesidades metabólicas celulares en la medida suficiente como para permitir su supervivencia. En el músculo atrofiado, las células contienen menos mitocondrias y miofilamentos y una menor cantidad de RER. Al compensar las demandas metabólicas celulares y los menores niveles de irrigación, nutrición o estimulación trófica, se consigue un nuevo equilibrio. En la primera fase del proceso, las células y los tejidos atróficos ven reducida su función, si bien el grado de muerte celular es mínimo. Sin embargo, la atrofia causada por riego sanguíneo progresivamente reducido puede evolucionar hasta que las células se vean lesionadas de manera irreversible y mueran, con frecuencia por apoptosis MECANISMOS DE LA ATROFIA La atrofia es consecuencia de la disminución de la síntesis de proteínas y del aumento de su degradación en las células; así mismo se reduce la actividad metabólica. La degradación de proteínas celulares se produce, mediante la vía de la ubicuitina-proteosoma (La carencia de nutrientes y el desuso activan las ubicuitina ligasas que unen el péptido ubicuitina a las proteínas celulares y dirigen estas proteínas para que sean degradadas en los proteosomas). Algunas veces la atrofia está acompañada de un incremento de la autofagia caracterizado por la aparición de un mayor número de vacuolas autofagicas. La autofagia es el proceso por el cual las células privadas de nutrientes se alimentan de sus propios componentes, intentando reducir la demanda nutricional para compensar la escasez de aporte energético. Algunos de los residuos celulares del interior de las vacuolas autofagicas pueden resistir la digestión y persistir en el citoplasma como cuerpos residuales rodeados por membrana; un ejemplo de esto, son los gránulos de lipofuscina METAPLASIA Es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado (epitelial o mesenquimatoso) es reemplazado por otro tipo de células. Es un tipo de respuesta adaptativa que sustituye un tipo celular sensible por otro para mejorar las condiciones adversas. La metaplasia epitelial más frecuente es la sustitución de un epitelio cilíndrico por otro escamoso, como sucede en las vías respiratorias como respuesta a la irritación crónica. FIGURA 2.6 EJEMPLOS -En fumadores, las células del epitelio cilíndrico ciliado normal de la tráquea y los bronquios son reemplazadas por células de epitelio escamoso estratificado.

-Los cálculos en los conductos excretores de las glándulas salivales, el páncreas o las vías biliares, normalmente revestidos de epitelio cilíndrico secretor, también pueden dar lugar a una metaplasia escamosa con sustitución por epitelio escamoso estratificado. -La carencia de vitamina A (ácido retinoico) induce metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio

En estos casos, el epitelio escamoso estratificado, más resistente, sobrevive en circunstancias en las que el epitelio cilíndrico especializado, más frágil no lo hace. Sin embargo, el cambio por células escamosas metaplásicas también tiene su coste. En las vías respiratorias, por ejemplo, se pierden importantes mecanismos de protección frente a la infección, como la secreción de moco y la acción ciliar del epitelio cilíndrico. Por lo que, la metaplasia puede considerarse un a...