Ciclo di krebs - Riassunto I principi di biochimica di Lehninger PDF

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CICLO DELL’ACIDO CITRICO - Ha sede nei mitocondri - è una via aerobica - Fornisce intermedi che sono precursori di numerose vie biosintetiche La maggioranza delle cellule eucariotiche dei batteri che vivono in condizioni aerobiche e che ossidano i loro combustibili organici in anidrite carbonica e acqua, la glicolisi è solo la prima fase della completa ossidazione del glucosio. Infatti il piruvato prodotto dalla glicolisi viene poi ossidato ad H2O e CO2. Questa fase aerobica si chiama respirazione cellulare (processi molecolari attraverso i quali le cellule consumano O2 per produrre CO2).

La respirazione cellulare si svolge in 3 fasi: 1. Le molecole organiche (glucosio, acidi grassi..) vengono ossidate per produrre frammenti a due atomi di carbonio, nella forma del gruppo dell’acetil-coenzima A 2. I gruppi acetilici entrano nel ciclo di Krebs, che li ossida a CO2; l’energia liberata viene conservata come NADH o FADH2. 3. I coenzimi ridotti vengono riossidati liberando elettroni e protoni (H+). Gli elettroni vengono trasferiti all’O2, il loro accettore finale, attraverso una serie di molecole trasportatrici di elettroni, conosciuta come catena respiratoria. Nel corso del trasferimento di elettroni, una parte dell’energia che viene rilasciata viene conservata sotto forma di ATP.

Come abbiamo già detto negli organismi aerobici, il glucosio e gli altri zuccheri, acidi grassi ecc, vengono ossidati a CO2 e H2O attraverso il ciclo dell’acido citrico e la catena respiratoria. Prima di poter entrare nel ciclo, lo scheletro carbonioso delle sostanze nutrienti deve essere degradato a gruppo acetilico dell’acetil-coA. Il piruvato derivato dal glucosio viene ossidato ad acetil-coA e CO2 per mezzo del complesso della piruvato deidrogenasi (PDH). La reazione complessiva catalizzata da questo complesso è una decarbossilazione ossidativa (processo di ossidazione reversibille in cui il gruppo carbossilico viene rimosso dal piruvato sotto forma di una molecola di CO2 e i due atomi di carbonio che restano diventano il gruppo dell’acetil-CoA). Il NADH formato entra nella catena respiratoria che trasferisce i due elettroni all’ossigeno. Il trasferimento di elettroni all’ossigeno produce 2,5 molecole di ATP per coppia di elettroni.

La deidrogenazione e la decarbossilazione del piruvato ad acetil-CoA richiedono l’azione di tre enzimi diversi e di 5 coenzimi. Enzimi: - Piruvato deidrogenasi (E1) - diidropoil transacetilasi (E2) Diidropoil deidrogenasi (E3) Coenzimi: - Flavin adenin dinucleotide (TPP) - Acido lipoico - Coenzima A - NAD - FAD

Il complesso della piruvato deidrogenasi catalizza le cinque reazioni nel processo di decarbossilazione e deidrogenazione del piruvato. Tappe: 1. L’atomo C-1 del piruvato viene rilasciato sotto forma di CO2 e l’atomo C-2 viene legato alla TPP come gruppo idrossietilico. 2. Il gruppo idrossietilico viene ossidato a livello di acido carbossilico. I due elettroni rimossi vanno a ridurre il ponte -S-S- del gruppo lipoico sull’E2 formando due gruppi tiolici (-SH). Il residuo acetilico in questa reazione di ossidazione viene prima esterificato su uno dei due gruppi -SH e poi transesterificato a CoA, formando AcetilCoA. 3. Quindi l’energia dell’ossidazione guida la formazione di un tioestere ad alta energia dell’acetato. La restante parte della reazione catalizzata dal complesso PDH. 4 e 5 è una serie di trasferimenti elettronici necessari a rigenerare la forma ossidata a disolfuro del gruppo lipoico dell’E2 e a preparare il complesso per un altro ciclo di ossidazione.

REAZIONI DELL’ACIDO CITRICO Per iniziare un giro dell’acido citrico: L’Acetil-CoA dona il suo gruppo acetilico all’ossalacetato (composto a 4 atomi di C) formando il CITRATO (6C). Il citrato viene trasformato in ISOCISTRATO (6C) L’isocitrato viene deidrogenato con perdita di CO1 producendo alpha-chetoglutarato L’alpha-chetoglutarato perde un’altra molecola di CO2 per formare il succinato (4C). Il succinato viene convertito in tre tappe in ossalacetato (composto con il quale era iniziato il ciclo).

L’ossalacetato è di nuovo pronto a reagire con un'altra molecola di Acetil-CoA per iniziare un secondo giro del ciclo. Quattro delle otto tappe sono ossidazioni in cui l’energia dell’ossidazione viene conservata con un alto grado di efficienza mediante la formaziOne dei coenzimi ridotti NADH e FADH2.

1. È la condensazione dell’acetil-CoA con l’ossalacetato. Si forma il citrato. È catalizzata dalla CITRATO SINTASI. In questa reazione l’atomo di C metilico del gruppo acetilico si lega al gruppo carbonilico (C-2) dell’ossalacetato. Il citril-CoA è un intermedio e va in contro a una rapida idrolisi, producendo CoA libero e citrato, che sono poi rilasciati dal sito attivo. Il CoA liberato viene riciclato e può partecipare alla decarbossilazione ossidativa di un'altra molecola di piruvato. 2. Tramite l’enzima ACONITASI il citrato viene trasformato in isocitrato, mediante la formazione dell’acido tricarbossilico cis-aconitato. L’aconitasi può aggiungere una molecola d’acqua al doppio legame dell’intermedio in due diverse vie: la prima via porta a citrato, la seconda porta a isocitrato. 3. Si ha la decarbossilazione ossidativa dell’isocitrato per formare alphachetoglutarato. La reazione è catalizzata dalll’ISOCITRATO DEIDROGENASI. Uno ione Mn2+ presente nel sito attivo interagisce con il gruppo carbonilico dell’intermedio ossalosuccinato, che si forma transitoriamente e non lascia il suo sito di legame fino alla formazionoe di alpha-chetp….

Ci sono due forme di isocitrato deidrogenasi, una che richiede NAD+ e una utilizza invece NADP+. La reazione complessiva catalizzata dai due enzimi è ovviamente identica. 4. È una decarbossilazione ossidativa dell’alpha-chetoglutarato che viene trasformato in succinil-CoA e CO2. Enzima: COMPLESSO DELL’ALPHA-CHETOGUTARATO DEIDROGENASI. L’energia liberata dall’ossidazione è conservata mediante la formazione del legame tioestere (tra acido carbossilico -COOH e un tiolo -SH) del succinil-CoA. 5. In questa tappa l’energia rilasciata dalla rottura del legame tioestere viene usata per la sintesi di un legame fosfonidride sotto forma di GTP o ATP. Il processo porta alla formazione di succinato. Enzima: SUCCINIL-CoA SINTETASI. In questa reazione che conserva energia vi è una fase intermedia in cui la molecola dell’enzima diventa fosforilata. Il gruppo fosforico viene quindi trasferito al GDP per formare GTP. La formazione di GTP è quindi un’altra fosforilazione a livello del substrato, come la sintesi dell’ATP. Il GTP formato può donare il suo gruppo fosforico terminale all’ADP, per formare ATP, tramite una reazione reversibile, catalizzata dalla NUCLEOSIDE DIFOSFATO CHINASI. 6. Il succinato viene ossidato a fumarato Enzima: FLAVOPROTEINA SUCCINATO DEIDROGENASI. Gli elettroni estratti dal succinato passano attraverso il FAD ed entrano nella catena di trasporto degli elettroni della membrana mitocondriale interna. Il flusso di elettroni dal succinato attraverso questI trasportatori (fino all’accettore finale, (l’ossigeno), è accoppiato alla sintesi di circa 1.5 molecole di ATP.

7. Idratazione reversibile del fumarato in L-MALATO. Enzima: FUMARASI. 8. Ossidazione dell’L-MALATO a OSSALACETATO. Enzima: L-MALATO DEIDROGENASI.

Negli organismi aerobici, il ciclo dell’acido citrico è una VIA ANFIBOLICA, ovvero serve sia ai processi anabolici sia a quelli catabolici. Non soltanto agisce nel catabolismo ossidativo dei carboidrati, acidi grassi e aa, ma produce anche precursori per molte vie biosintetiche, come negli anaerobi primitivi.

Per esempio l’alpha-chetoglutarato e l’ossalacetato vengono sottratti al ciclo per essere utilizzati come precursori degli aa aspartato e glutammato mediante una transaminazione. Quando al ciclo vengono sottratti intermedi da utilizzare come precursori in altre vie, esso possono essere rimpiazzati mediante reazioni anaplerotiche. La più importante è la carbossilazione reversibile del piruvato da parte della CO2 per formare ossalacetato (PIRUVATO CARBOSSILASI). Quando il ciclo è povero di ossalacetato o di qualsiasi altro intermedio, il piruvato viene carbossilato aad ossalacetato....