CM4 - Notes de cours 4 - désordre métabolique PDF

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métabolisme...

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DESORDRES METABOLIQUES

DESORDRES METABOLIQUES Introduction

Valeurs normales glycémie à jeun : < 1,15 g/L de sang

Repas Exercice

DESORDRES METABOLIQUES Introduction

Glycémie (g/L)

HYPERGLYCEMIE = DIABETES 1,3

1

0,6

HYPOGLYCEMIE 0

HYPOGLYCEMIE Effets

Hypoglycémie légère (glycémie : 0,6 -0,65 g/L) Nausée Faim extrême Nervosité ou agitation Frisson, peau moite ou humide; sudation intense non provoquée par un exercice Tachycardie Engourdissement ou picotement dans les extrémités (doigts) Tremblement

Hypoglycémie modérée (glycémie < 0,5 g/L) Modification de l'humeur, irritabilité, anxiété, agitation, ou colère Confusion, difficulté à penser, ou impossibilité à se concentrer Vision trouble, vertige, ou maux de tête Faiblesse, manque d'énergie Mauvaise coordination des mouvements Difficulté à marcher ou parler Fatigue, léthargie, ou somnolence

Hypoglycémie Sévère (glycémie < 0,3 g/L) Convulsions Perte de conscience, coma Température corporelle basse (hypothermie)

DIABETES

LES DIABETES Définition

Diabète

:

Clinique : perte urinaire excessive (polyurie)

dia-baïno = passer au travers nom initial = maladie de la soif

1674, Thomas Willis : découverte de la teneur sucrée des urines - diabète SUCRE ou diabète INSIPIDE

DIABETE INSIPIDE

DIABETE SUCRE

Dysfonctionnement de l’axe Hypothalamo-

Dysfonctionnement de la

Hypophysaire / Rénal

régulation de la GLYCEMIE

LES DIABETES SUCRES Épidémiologie

France (2007) : 3 millions de diabétiques = 5% de la population 2025 : Estimation = 7,3%

LES DIABETES SUCRES

Réabsorption rénale du glucose

LES DIABETES SUCRES Symptômes

Les principaux symptômes d’un diabète installé sont : - faim et soif intenses - besoin fréquent d'uriner (augmentation du volume urinaire) - perte de poids - vision trouble - fatigue importante

LES DIABETES SUCRES

Classification étiologique des diabètes

Type I ou diabète insulinodépendant (IDDM) Type II ou diabète insulino-indépendant (NIDDM) Diabète gestationnel Autres étiologies diabétiques - maladies monogéniques affectant la sécrétion insulinique

LES DIFFERENTS DIABETES SUCRES

Maladies monogéniques affectant la sécrétion insulinique

-MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) Maladies monogéniques, autosomiques dominantes avec insulinopénie modeste MODY 1 = HNF-4a MODY 2 = glucokinase MODY 3 = HNF-1a MODY 4 = IPF-1 MODY 5 = HNF-1b (facteur de transcription)

- MIDD (Maternally Inherited Diabetes and Deafness)

LES DIABETES SUCRES

Classification étiologique des diabètes

Type I ou diabète insulinodépendant (IDDM) Type II ou diabète insulino-indépendant (NIDDM) Diabète gestationnel Autres étiologies diabétiques - maladies monogéniques affectant la sécrétion insulinique - déficiences génétiques de l’action de l’insuline - déficiences acquises de l’action de l’insuline - maladies pancréatiques - maladies endocriniennes - médicaments et produits chimiques - affections virales - maladies génétiques et chromosomiques

LE DIABETE DE TYPE I Épidémiologie

Représente 15 % des individus diabétiques

Diabète du jeune

INCIDENCE = 5,1 / 100 000

CAUSE = Maladie auto-immune avec production d’anticorps anti-cellules b des îlots de Langerhans

LE DIABETE DE TYPE I Terrain génétique

INCIDENCE = 5,1 / 100 000 Avec 1 personne diabétique dans la famille alors incidence = 6 % Jumeaux homozygotes : Concordance = 60%

PLUSIEURS GENES POTENTIELS IDENTIFIÉS = SUSCEPTIBILITE PLURIGENIQUE Gènes du complexe majeur d’histocompatibilité : DR3/DR4 Gène PTPN22 (Lyp) Gène SUMO4 Gène CTLA-4…

LE DIABETE DE TYPE I Épidémiologie

Existence d’un gradient Nord/Sud (Finlande 42,9 / 100 000)

Amérique

FACTEURS CLIMATIQUES ?

Europe

LE DIABETE DE TYPE I Épidémiologie

Augmentation récente de l’incidence : 3-5% / an 60 50

Incidence /100,000/ an enfants 0-14 ans Finland

40 Colorado

30 20

Germany 10 0 1950

1960

1970

1980

1990

2000

LE DIABETE DE TYPE I Facteurs environnementaux

Islet autoimmunity, %

30 25 20

6 mo.

10

>3 to6 mo.

5 0

VIRUS Rubéole congénitale Entérovirus Rotavirus

0

2

4

6

Age (years)

ALIMENTATION (gluten, céréales)

AGRESSIONS CHIMIQUES (radicaux libres, pollution, médicaments…)

8

lymphocytes TCD4+ autoréactifs

Beeton 2006

! peptide 555–567 : fragment de la glutamate décarboxylase reconnue comme auto-antigène entraînant la synthèse d’anticorps chez 70 à 80% des individus atteints de diabète de type1

carré blanc: cellules des ilots possédant le HLA-A2 ; rond blanc: cellules des ilots ne possédant pas le HLA-A2 ; triangle noir: cellules des ilots possédant le HLA-A2 soumises à des LTCD8+ spécifique d’un virus (Cytomégalovirus, CMV).

Figure C : Ligne 1 : contrôle, pas de cellules LTCD8+ Ligne 2 : LTCD8+ de patient diabétique (PPI15–24 -A2) Ligne 3 : LTCD8+ spécifique du CMV.

LE DIABETE DE TYPE I Chronologie

FACTEUR ENVIRONNEMENTAL

NOMBRE CELLULES BETA

REPONSE AUTO IMMUNE PRODUCTION D’AUTO ANTICORPS

PREDISPOSITION GENETIQUE

APPARITION SIGNES CLINIQUES

DESTRUCTION CELLULES b “PRE”DIABETES

DIABETES

TEMPS

LE DIABETE DE TYPE II Épidémiologie

Représente 85 % des individus diabétiques + de 190 millions d’individus dans le monde

LE DIABETE DE TYPE II Épidémiologie

LE DIABETE DE TYPE II Terrain génétique

TAUX DE CONCORDANCE Jumeaux homozygotes = 80% Jumeaux hétérozygotes = 40%

PROTEINES MUTEES Glucokinase : 1% des cas Insuline : 0,5% GLUT4 : 1% IRS-1 (Insulin Receptor Substrate): 15%

LE DIABETE DE TYPE II Autres facteurs

Diabète de l’Homme mûr (après 40 ans)

LE DIABETE DE TYPE II Modèle de rupture fonctionnelle des Cellules β

IRE1, inositol-requiring kinase-1 X-box binding protein 1

LE DIABETE DE TYPE II Suralimentation et inactivité / Surcharge métabolique hépatique / résistance à l’insuline

LE DIABETE DE TYPE II Suralimentation et inactivité / Surcharge métabolique musculaire / résistance à l’insuline

ectopique

ACC, acetyl CoA carboxylase; AKT2, Ser/Thr protein kinase; CPT1, carnitine palmitoyltransferase-1; DAG, diacylglycerol; DGAT1, diacylglycerol acyltransferase-1; ER, endoplasmic reticulum; ETC, electron transport chain; FAS, fatty acid synthase; GLUT4, glucose transporter-4; GPAT1, glycerol-3-phosphate acyltransferase-1; IL-6, interleukin-6; IRE1, inositol requiring kinase-1; LC-CoAs, long-chain acyl CoAs; PEPCK, phosphoenolpyruvate carboxykinase; PGC1α, PPARγ co-activator-1α; PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor-γ; ROS, reactive oxygen species; RXR, retinoid X receptor; SPT1, serine palmitoyltransferase-1; TCA, tricarboxylic acid cycle; TF, transcription factor; TGs, triglycerides; TNFα, tumour necrosis factor-α.

LE DIABETE DE TYPE II Tissu adipeux / inflammation chronique / résistance à l’insuline

Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)

LE DIABETE DE TYPE II Tissu adipeux / inflammation chronique TNFα / perturbation du stockage des TG

Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) Facteur de transcritpion

LE DIABETE DE TYPE II Tissu adipeux / inflammation chronique TNFα / perturbation du stockage des TG

LE DIABETE DE TYPE II Tissu adipeux / inflammation chronique TNFα / perturbation du stockage des TG

LE DIABETE DE TYPE II Tissu adipeux / inflammation chronique TNFα / résistance à l’insuline

LE DIABETE DE TYPE II mTORC1/ résistance à l’insuline

insuline' IR' IL6' IRS'1' ?' protéasome'

P

SOCS3'

Tissu adipeux

Régime'riche'en'lipides'

AKT'

hépatocyte'



LE DIABETE DE TYPE II Vue intégrée

LE DIABETE DE TYPE II Epigénétique : effets maternels Effet de la suralimentation LI, Exp Diabetes Res. 2011

LE DIABETE DE TYPE II Epigénétique : effets maternels Effets d’une alimentation insuffisante The thrifty phenotype hypothesis Barker DJ, Hales CN 1993

LE DIABETE DE TYPE II Epigénétique : effets paternels

Chez l’homme Kaati et al., 2002; Pembrey et al., 2006 paternal grandparents to obesity and cardiovascular disease two generations later Le risque est sexe-dpt: petit-fils lié par son grand-père paternel et non sa grand-mère paternelle L’accès limité à l’alimentation vers 19 ans entraîne une augmentation du risque L’accès limité à l’alimentation vers 10 ans entraîne une diminution du risque Chez la souris Glucides : (Anderson et al., 2006) chez les souris males, le jeûne entraine notamment une diminution de la glycémie chez les descendants. Lipides : (Ng et al., 2010) une surconsommation de lipides entraîne une intolérance au glucose et diminution des ilots chez les descendants. Protéines (Carone et al., 2010) faible ration protéique entraîne une diminution de la synthèse du cholestérol chez les descendants.

LE DIABETE GESTATIONNEL Définition et Épidémiologie

Intolérance au glucose de sévérité variable survenant pour la première fois pendant la grossesse, quel que soit le terme de cette grossesse, quelle que soit l'évolution après l'accouchement.

Fréquence = 4 à 6 % (France) Facteurs de risque - âge maternel ( > 30 – 35 ans) - surpoids avant la grossesse - prise de poids excessive pendant grossesse - antécédents familiaux diabétiques

LE DIABETE GESTATIONNEL Définition et Épidémiologie

Mère

Foetus

Hypertension

Fausse couche

Infection (urinaires)

Malformations congénitales (cardiaques)

Pathologies de l’hyperglycémie

Macrosomie Hypoglycémie néonatale

Long terme : diabète de type II (30-50%) Long terme : obésité et diabète de type II

PHYSIOPATHOLOGIE

àaugmentation du volume urinaire àhyperosmolarité plasmatique à déficience rénale

àaugmentation de la sécrétion de glucagon à aggravation de l’hyperglycémie par production hépatique de glucose (glycogénolyse)

Paradoxe Hyperglycémie et carence cellulaire en glucose cerveau Manque d’insuline Corps cétonique

glucose foie

FFA

adipeux

AA

muscle

PHYSIOPATHOLOGIE Altération du métabolisme

à Métabolisme des graisses

- augmentation lipolyse adipocytaire à augmentation de l’utilisation des AG libres à augmentation des concentrations circulantes en AG libres à Augmentation de la formation des corps cétoniques

PHYSIOPATHOLOGIE

OXCT1, succinyl-CoA:3ketoacid coenzyme A transferase

↓ insulino-sécrétion → ↑ lipolyse → ↑ cétogénèse → ↑ insulinémie → ↓ lipolyse → ↓ cétogénèse

PHYSIOPATHOLOGIE La cétogenèse

Catabolisme des Acides Gras

Acétyl CoA

Corps cétoniques

Cycle de Krebs

Tissus périphériques

Acétyl CoA

Acétyl CoA Utilisation AcétoacétylCoA

Acide acétoacétique

Acide béta-hydroxybutyrique

PHYSIOPATHOLOGIE Altération du métabolisme

à Métabolisme des graisses

- augmentation lipolyse adipocytaire à augmentation de l’utilisation des AG libres à augmentation des concentrations circulantes en AG libres à Augmentation de la formation des corps cétoniques à Métabolisme des protéines

- augmentation de la néoglucogenèse

PHYSIOPATHOLOGIE complications

àComplications vasculaires àAtteinte macrovasculaire : Cardiopathie ischémique, Complications cérébrovasculaires, Artérite des membres inférieurs àAtteinte microvasculaire : Rétinopathie diabétique, Néphropathie diabétique, Neuropathie diabétique

Diabète, obésité cancer?

LE DIABETE DE TYPE II Théorie évolutive...