Cours-Pharmacologie - Cours de Licence 2 pour les étudiants en Sciences de la Vie et Pharmacologie Chantal PDF

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Cours de Licence 2 pour les étudiants en Sciences de la Vie et Pharmacologie
Chantal Gauthier...

Description

Méthodologie en pharmacologie et médicaments

1.

-2200 LES PLAQUETTES D’ARGILE SUMERIENNES (MESOPOTAMIE)......................................................... 3

Introduction A. Origine de la pharmacologie On a toujours à chercher à soulager les maux des animaux et des Hommes. Les vertus curatives de certaines plantes mais aussi de certains minéraux étaient connues depuis l’Antiquité. A l’époque on disait que telle plante pouvait guérir telle pathologie mais il n’y avait aucun support scientifique pour le traitement (basé sur la croyance de la vertu des plantes) L’origine de la pharmacologie était basée sur des substances naturelles, c’est ce qu’on appelle la thérapeutique empirique. Cette thérapeutique était également utilisée pour capturer des animaux à l’aide de poison, c’était aussi des substances qui étaient utilisées pour augmenter les performances physiques ou psychiques. Très tôt il a été montré que l’alcool avait des effets sur le métabolisme humain et a donc été utilisé pour des études en pharmacologie. Au départ la pharmacologie comme la médecine n’était pas séparé de la philosophie et de la religion.

1. -2200 : Les plaquettes d’argile sumériennes (Mésopotamie) Prescriptions de très nombreuses préparations à base d’organes animaux et végétaux (250 espèces) et leur indication. Il y avait également des indications pour les minéraux comme le sel de cuivre. Dès cette époque la bière et la graisse servaient d’excipient pour des potions.

2. -1850 : Papyrus de l’Egypte ancienne Plus de 800 prescriptions d’origine végétale (herbes, palmiers, acacias…), de nombreuses substances minérales (le sel marin, le sulfate de cuivre, l’alun…). On trouve aussi des prescriptions à partir d’organe d’animaux (cœur, foie, corne, poil, le sang…). Une potion à base de foie animal permettait d’améliorer la vision nocturne et a été précurseur de la découverte de la vitamine A.

Les égyptiens connaissaient déjà les vertus des Scilles et utilisaient également le bicarbonate de sodium et l’alun. L’écorce de Saule qui est à l’origine d’un médicament d’aujourd’hui (aspirine) était déjà connue des Egyptiens. Les grecques utilisaient de nombreuses plantes, Théophraste en -350 décrivis 450 plantes médicinales dans son herbier. Hippocrate quand à lui au –Vème fut le premier à séparer la médecine de la religion et des croyances. « Quand je rentre dans mon laboratoire, je laisse Dieu au vestiaire » Louis Pasteur

3. Claude Gallien (129 – 200) Il a produit plusieurs ouvrages dans lesquelles il décrit plusieurs remèdes (473 d’origine végétale), il a indiqué que la pratique à part égale avec la théorie afin d’interpréter les observations et les résultats expérimentaux. Ceci devait conduire à une meilleure utilisation des médicaments.

4. Avicenne (980-1037) – Ecole byzantine Avicenne propose des remèdes inconnus jusqu’à lors , comme le traitement par l’or pour la mélancolie ou l’ail et l’oignon comme vasodilatateur.

5. Théophraste von Paracelsus (1493 – 1541)

Hohenheim

dit

Il signala l’importance des doses de médicaments utilisé. De plus à partir de ses connaissances sur les remèdes actuelles il mit en place un système de prescription. Il mit en place l’utilisation des sels magnétiques, des sels de mercure (pour la syphilis) ce qui étrange car notre corps rejettent le mercure. « Toute substance est un poison et aucune n’est inoffensive. C’est simplement la dose qui fait qu’une substance n’est pas toxique »

6.

Johan Jakob Wepfer (1620 -1695)

Il utilisa l’expérimentation animale pour vérifier la véracité (efficacité) des affirmations concernant les effets pharmacologiques ou toxicologique de certaines substances. «J’ai beaucoup réfléchi et je me suis finalement résolu à expliquer les faits par l’expérience »

7. Rudolf Buchheim (1820 – 1879) Il fonda le premier institut universitaire de pharmacologie et s’efforça de décrire les actions des diverses substances en se basant sur leurs propriétés chimiques. « La pharmacologie est une science exacte. Son enseignement doit nous fournir une connaissance des médicaments qui permette d’étayer notre choix thérapeutique au lit du malade. » Il affirma la pharmacologie en tant que science indépendante.

8. Oswal Schmiedeberg (1838-1921) Avec Bernhard Naunyn, il fonda la première revue de pharmacologie encore en vogue aujourd’hui.

La pharmacologie en tant que science des médicaments est réellement née en Europe au début du XIXème siècle. Cela n’a pas été une science nouvelle car elle était basée sur des expériences existantes et sur des connaissances en biologie. Elle c’est appuyer au cours du temps sur la chimie, afin de faciliter l’extraction des produits. Le développement de laboratoire de recherche en pharmacologie est apparu après les années 20 que ce soit au sein des industries pharmaceutiques où à côté des instituts universitaires. Dans les industries il existe encore des laboratoires mais purement en pharmacologie.

B. Définition actuelle de la pharmacologie La pharmacologie par définition est la science du médicament et étudie les effets et le devenir du médicament dans l’organisme. C’est une discipline très vaste, qui couvre l’étude du médicament depuis son développement jusqu’à son utilisation après autorisation de mise en vente. Cela comprend l’étude du mécanisme d’action du médicament, les conditions d’utilisation, l’évaluation de son efficacité et sa sécurité d’emploi. La pharmacologie se différencie de la pharmacie qui va quant à elle fabriquer et dispenser le médicament. Au cours du temps la pharmacologie s’est divisé en plusieurs branches : x x x x

x

x x

Pharmacodynamie : étudie le mécanisme d’action Pharmacocinétique : étudie le devenir du médicament dans l’organisme Pharmacologie expérimentale : étudie l’effet des médicaments chez l’animal ou In vitro Pharmacologie clinique : étudie l’effet des médicaments chez l’Homme ¾ Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) : étudie les effets d’un nouveau médoc avant commercialisation ¾ Pharmacovigilance : détection, évaluation, compréhension et détection d’effets indésirables. Peut survenir lors de l’usage d’un médicament dans une population donnée, qui permet aussi d’optimiser l’utilisation de ce médicament. Pharmacogénétique : étudie les gènes impliqués dans le métabolisme du médicament ou dans les effets des médicaments. La réponse peut être variable en fonction de la variabilité génétique des individus. Mieux comprendre les particularités individuelles, cela permet d’aller plus vers une médecine personnalisée Pharmacoéconomie : évalue les taux économiques Pharmacoépidémiologie : évalue sur une grande population le risque et l’efficacité des médicaments

C. Les médicaments 1. Définitions On entend par médicament toutes substances ou composition qui va posséder des propriétés curatives ou préventives vis-à-vis des maladies humaines ou animales. C’est aussi tous produits qui peuvent être administré à des animaux et à l’Homme en but d’un diagnostique mais aussi tout produit qui permettra de restaurer ou modifier une fonction physiologie en produisant une action pharmacologique, immunologique ou métaboliques.

2. Les différentes classes thérapeutiques Les différentes classes thérapeutiques (ne pas tous les apprendre) Antalgique

Infectiologie

Anti-inflammatoires

Métabolisme et nutrition

Cancérologie

Neurologie

Cardiologie et angiologie

Ophtalmologie

Dermatologie

Oto-rhino-laryngologie

Endocrinologie

Psychiatrie

Gastro-entérologie-hépatologie

Rhumatologie

Gynécologie

Stomatologie

Hématologie et hémostase

Toxicologie

Immunologie

Urologie-Néphrologie

A l’intérieur de chaque classe il va y avoir des classes pharmacologiques : x Antibiotiques x Antiparasitaires x Antifongiques x Antiviraux x Antiseptiques

3. Les différents noms d’un médicament

Nom d’un médicament Le nom chimique : correspond à la formule chimique de la molécule active de ce dernier. Dénomination Commune Internationale (DCI) : DCI de la molécule active ; attribué par l’OMS selon les directives générales ce qui va permettre de regrouper des produits appartenant à la même classe Dénomination commerciale : défini lors de la mise sur le marché du médicament, choisi par la firme pharmaceutique qui s’avère différent selon le pays

Acide acétyl salicylique

Aspirine

Aspergic / Kardégic

4. Composition d’un médicament Le médicament à deux composants principaux : x Le principe actif : substance chimique qui après administration du médoc va agir sur une structure particulière de l’organisme (cible), l’action va provoquer un effet pharmacologique et engendrer l’action pharmacodynamique.

x

Les excipients : substances nécessaire à la mise en forme du médicament (la galénique), ils participent à la qualité de la présentation et sert à la conservation du médicament et ses propriétés pharmacocinétique. Théoriquement les excipients sont sans effets pharmacologique.

D. Origine du principe actif

Il existe différentes origines : x Extraction à partir de végétaux (pavot à la morphine) x Extraction d’organes animaux : AZT ; premier traitement anti-SIDA, extrait du sperme de hareng x Synthèse chimique : cardiologie → propanolol (βbloquant) x Extraction à partir de minéraux : hydroxyde d’aluminium → adjuvent (facilite la diffusion dans le sang) de certains vaccins x Industries de biotechnologies : hormones recombinantes (ADN d’un organisme afin qu’il synthétise une hormone qu’il ne pouvait pas fabriquer initialement)

E. Enjeux de la pharmacologie Nous avons un triple enjeu : scientifiques, économiques et santé publique x

Le plan scientifique : l’étude des mécanismes d’action et des effets des médicaments permet d’avancer dans les processus biologiques mais aussi des mécanismes physiopathologiques qui sont mis en jeu dans le développement de différentes pathologies, c’est-à-dire qu’on peut établir de nouvelle cible dans la cellule.

x

Le plan santé publique : c’est un objectif thérapeutique, on exige de plus en plus des molécules qui sont mis sur le marché avec sécurité d’emploi des médicaments, c’est-àdire sans effets secondaires

x

Enjeux économiques : exige de plus en plus de médicaments qui traient le mieux possible sans effets secondaires, ce qui nécessite de nombreuses études et donc augmentation du prix des médicaments, de plus il y a une surconsommation de ces derniers donc il faut produire plus…c’est un cercle sans fin

x

Cibles des médicaments A. Définition d’une cible L’effet d’un médicament est en générale initié à sa fixation sur la macromolécule de l’organisme, qu’on appelle une cible moléculaire. Cette cible est très généralement une protéine cellulaire mais peut-être aussi extracellulaire. Cette liaison entre le médicament et sa cible va impliquer une reconnaissance mutuelle entre les deux partenaires (la cible et le médicament) on dit que les deux partenaires ont une affinité l’un pour l’autre. La liaison du médicament sur sa cible va entraîner des modifications de propriétés de la cible moléculaire et de son fonctionnement, cela va également engendrer toute une série d’action biochimiques qui peut être variable selon la cible, ceci va engendrer une réponse de la cellule. La réponse de la cellule sera variable : x x x

Contractile : muscles squelettiques, muscle cardiaque, muscles lisses Sécrétoire : cellules sécrétrices exocrines et endocrines, neurones, cellules immunitaires Métabolique : modification des réserves de lipides ou de glucides

Le médicament va modifier le fonctionnement d’un ensemble de cellule et la réponse de chacune de ces cellules va entraîner des modifications au niveau d’un organe mais aussi au niveau de l’organisme entier. Les organismes diabétiques sont incapable de produire une molécule qui est l’insuline, on va donc donner pour traitement des antidiabétiques qui vont se lié à une protéine qui se trouve à la surface des cellules. En réponse la cellule va compenser son défaut en sécrétant de l’insuline, ce qui va favoriser l’entrée de glucose dans les cellules ce qui va diminuer le taux de glucose dans le sang et donc abaisser le niveau de glycémie associé au diabète. Les mécanismes biochimiques sont des voies de transduction ou de signalisation car on considère que la liaison entre le médicament et sa cible va constituer un signal qui va entraîner toute une réaction biochimique.

Certains médicaments vont agir sans interaction directe avec une cible moléculaire de l’organisme : x Les médicaments destinés à détruire les organismes pathogènes se lient pour la plupart à une cible de ces organismes x Les agents de modifications du pH sanguin ou de pH de l’estomac comme le bicarbonate de soude x Le surfactant pulmonaire administré pour compenser l’immaturité pulmonaire chez le nouveau-né x Les laxatifs osmotiques et les laxatifs de lest, qui provoque l’hydratation du bol fécale x Les agents chélateurs des ions divalents et ions trivalents comme l’EDTA ou la pénicillamine

B. Diversité des cibles des médicaments La connaissance des cibles des médicaments a débuté notamment au début du XXème siècle, et cette connaissance est en très forte expansion depuis les années 1985 grâce au développement des techniques de biologie moléculaire. La plupart des médicaments actuellement sur le marché ont été découvert par des méthodes de recherches globales : x x

Réponse du médicament ayant été évaluée en regardant la réponse de l’organisme entier à partir de modèles animaux Modification de la fonction d’un organe isolé (bout d’intestin, le cœur), dans cette approche nous n’avons pas la notion de cible

La meilleure connaissance des cibles fait que de nouvelles molécules sont développées et ces molécules sont créées à partir de la réponse d’une cible. C’est ce qu’on appelle la pharmacologie inverse qui s’oppose à la pharmacologie classique qui part de la pathologie. On s’oriente de plus en plus vers cette méthode de pharmacologie. Le nombre de cible potentiel est très importante or les cibles des médicaments sont peu nombreuses.

1. Nombre de molécules actives commercialisées Actuellement les médicaments commercialisés correspondent à 1 200 molécules actives, qui peuvent être d’origine végétale, synthèse chimiques ou obtenus par des techniques de biotechnologies. De nouveaux médicaments sont mis sur le marché chaque année mais il y en aussi qui sont retiré, donc on peut supposer que le nombre de molécules active devrait rester stable au cours des années. Les organismes de commercialisations sont de plus en plus exigeants sur l’originalité de la molécule, sur l’efficacité de la molécule donnée mais aussi de l’innocuité (le moins d’effets secondaires possible). Les organismes de mise sur le marché sont : x x x

France : ANSM (Agence nationale de sécurité du Médicament et des produits de Santé) Pays européens : EMA (European Medicines Agency, Agence Européenne des médicaments USA : FDA (Food and Drug Administration)

Les molécules qui sont peu efficaces, qui n’ont pas d’intérêt thérapeutiques, qui présente un coût élevé, des effets indésirables sont retiré du marché. La phytothérapie propose de multiples spécialités soit à base de plante ou d’extrait de plante qui sont d’intérêt mineures actuellement ce qui n’était pas le cas dans le passé. Les préparations homéopathiques sont considérée légalement comme des médicaments mais scientifiquement il n’existe aucune base que ce soit clinique ou fondamentale.

2. Combien de cibles moléculaire Les 1 200 molécules actives se partagent environ 330 cibles, dont 270 sont codés par le génome humain et les 60 restantes appartiennent aux organismes pathogènes. Il reste énormément de cible à découvrir, de plus une même cible pourrait être visé par plusieurs médicaments. Ces molécules de médicaments pourront avoir des effets identiques, ils pourront se distinguer par leur sélectivité selon l’affinité avec la cible et donc de part leur effets secondaires qu’elles pourront engendrer. Cela peut être des molécules qui vont avoir des effets inverses sur la cible, c’est-à-dire soit l’inhibé soit l’activé.

3. Les grandes familles de cibles Dans les grandes familles on va notamment trouver :

x x

x

Les enzymes : généralement des inhibiteurs Les récepteurs membranaires (40%) : soit des activateurs soit inhibiteurs 9 Couplés aux protéines G 9 Autres récepteurs membranaires Ligands de canaux et pompes ioniques et de transporteurs membranaires

x x x

Récepteurs nucléaire Ligands de cibles diverses Molécules de cibles inconnues *

* Cela veut dire que l’on peut utiliser un médicament sans savoir ses cibles (ex : paracétamol).

4. Promédicaments et prodrogues En France le terme drogue est associé aux stupéfiants alors qu’autrefois le terme drogue désignait la matière première utilisé dans les médicaments. En anglais le terme « drug » signifie médicament. Une prodrogue est une molécule qui va être utilisé en thérapeutique et qui va devoir subir une transformation dans l’organisme avant de pouvoir se lier à sa cible. La forme de prodrogue permet parfois de faciliter la solubilité d’une molécule dans l’eau par l’ajout de fonctions polaires qui diminue ainsi les risques de cristallisation, mais également la biodisponibilité par voie orale (la diffusion du médicament dans le sang). Elles permettent aussi de délivrer la molécule à un tissu particulier : cellules tumorales (thérapie contre le cancer) / cellules infectées (lutte contre un virus). Exemple de prodrogues : x x x

Les inhibiteurs de la pompe à protons de l’estomac comme l’oméprazole sont transformés dans l’organisme en sulfénamides pour pouvoir se lier à leurs cibles. Le fosamprénavir est la prodrogue phosphorylée de l’amprénavir, inhibiteur de la protéase du VIH, indiqué dans le traitement du sida La bacampicilline et la pivampicilline sont des prodrogues de l’ampicilline qui est un agent antibiotique. De nombreux autres antibiotiques sont aussi des prodrogues

C. Définition d’un récepteur A l’échelle de la pharmacologie c’est un concept récent, né au début du XXème siècle. Il est né à partir de travaux de deux scientifiques : le physiologiste John Newport LANGLEY (1852-1925) et l’immunologiste Paul EHRLICH (1854-1915).

M + R ↔ M-R → Action T. → Effet T M : Médicament R : récepteur M-R : complexe médicament –récepteur T : Thérapeutique

Expérience de LANGLEY qui travaillait sur la transmission nerveuse

EHRLICH a observé que certains agents organiques et synthétiques avaient des effets antiparasitaires alors que d’autres qui avaient une structure proche ne possédait pas ces effets antiparasitaires. Il a également travaillé sur le cancer et sur le système immunitaire. Ces travaux ont montré que la réaction immunitaire mettait en jeu deux catégories de facteurs : les cellules et les molécules. Il en déduit que le taux de cancer serait bien supérieur s’il n’y avait pas de système immunitaire. Ceci lui a valu le prix Nobel en 1910. Le terme de récepteur à donc été choisi pour désigner l’entité moléculaire susceptible de réagir avec une molécule endogène ou exogène. Ces récepteurs sont devenu le centre des investigations sur les effets des médicaments et leur mécanismes d’actions ce qui correspond à la pharmacodynamie. L’étude de ces récepteurs et de ses fonctions à permis d’identifier deux domaines fonctionnels : x le site de liaison : site de fixation du médicament x le site effecteur : site qui va permettre d’interagir avec d’autres protéines de la cellule et déclencher une voie de signalisation afin de produire un effet cellulaire...