Enfermedad de Huntington PDF

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Descripción de pruebas funcionales que se realizan a pacientes con Enfermedad de Huntington....

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¿Qué es la prueba presintomática?

La prueba presintomática se usa en las personas que tienen antecedentes familiares de EH pero carecen de síntomas. Si cualquiera de los padres tuvo la enfermedad, la probabilidad de la persona sería de 50-50. En el pasado, ningún análisis de laboratorio podía identificar positivamente a las personas portadoras del gen de la EH, o quiénes iban a contraerla, antes del inicio de los síntomas. Esa situación cambió en 1983, cuando un equipo de científicos patrocinados por el NINDS ubicó el primer marcador genético para la enfermedad, el paso inicial para desarrollar una prueba de laboratorio para la enfermedad. Un marcador es un trozo de ADN que se encuentra cerca de un gen y que generalmente se hereda con él. El descubrimiento del primer marcador de la EH permitió a los científicos ubicar el gen en el cromosoma 4. El descubrimiento del marcador llevó rápidamente al desarrollo de una prueba presintomática para algunos individuos, pero esta prueba requirió de muestras de sangre y tejido de familiares afectados o no con el fin de identificar marcadores únicos para esa familia en particular. Por este motivo, los individuos adoptados, huérfanos y personas con pocos familiares vivos no pudieron usar la prueba. El descubrimiento del gen de la EH ha llevado a una prueba presintomática más barata, científicamente más simple, y mucho más precisa que es aplicable a la mayoría de las personas en riesgo. La nueva prueba usa la longitud de las repeticiones de CAG para detectar la presencia de la mutación en la sangre. Esto se discute más en la próxima sección. Hay muchos factores complicados que reflejan la complejidad del diagnóstico de la enfermedad. En un pequeño número de individuos con EH —1 al 3 por ciento—no pueden encontrarse antecedentes familiares. Algunos individuos pueden no conocer su legado genético, o un familiar podría ocultar un trastorno genético por miedo al estigma social. Un padre podría no querer preocupar o asustar a sus hijos, o disuadirlos de que se casen. En otros casos, un familiar podría morir por otra causa antes de comenzar a mostrar signos de la EH. A veces, no se conoce la causa de la muerte de un familiar, o la familia no sabe que el pariente falleció. Los niños adoptados pueden no conocer su herencia genética, o los síntomas precoces en un individuo pueden ser muy leves como para atraer la atención. ¿Cómo se realiza la prueba presintomática?

Un individuo que desee ser evaluado debe comunicarse con el centro de pruebas más cercano (puede obtenerse una lista de tales centros de la Sociedad de América para la Enfermedad de Huntington en el 1-800-345-HDSA.) El proceso de prueba

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debe incluir varios componentes. La mayoría de los programas de prueba incluye un examen neurológico, el asesoramiento antes de la prueba y el seguimiento. El propósito del examen neurológico es determinar si la persona que solicita la prueba muestra o no síntomas clínicos de EH. Es importante recordar que si un individuo muestra hasta síntomas leves de la enfermedad, se arriesga a ser diagnosticado con la enfermedad durante el examen neurológico, aún antes de la prueba genética. Durante el asesoramiento antes de la prueba, el individuo aprenderá sobre EH, sobre su propio nivel de riesgo, y sobre el procedimiento de prueba. Se informará a la persona sobre las limitaciones, la precisión y los posibles resultados de la prueba. Él o ella puede entonces considerar los riesgos y beneficios de evaluarse y hasta puede decidir en ese momento no volver a evaluarse. Si una persona decide evaluarse, estará involucrado un equipo de especialistas altamente capacitados, que puede incluir neurólogos, asesores genéticos, trabajadores sociales, psiquiatras y psicólogos. Este equipo de profesionales ayuda a la persona en riesgo a decidir si la prueba es lo que corresponde y la prepara cuidadosamente para un resultado de la prueba negativo, positivo, o no concluyente. Los individuos que deciden continuar con el proceso de prueba deben estar acompañados por el cónyuge a las sesiones de asesoramiento, un amigo o un familiar que no esté en riesgo. Otros familiares interesados pueden participar en las sesiones de asesoramiento si el individuo a evaluarse así lo desea. La prueba genética en sí implica la donación de una pequeña muestra de sangre que se evalúa en el laboratorio para detectar la presencia o ausencia de la mutación de la EH. La prueba puede requerir de una muestra de ADN de un familiar cercano afectado, preferentemente uno de los padres, con el propósito de confirmar el diagnóstico de EH en la familia. Esto es especialmente importante si los antecedentes familiares son de alguna manera poco claros o inusuales. Los resultados de la prueba deben entregarse sólo en persona y al individuo que se evalúa. Los resultados de la prueba son confidenciales. Sin importar los resultados de la prueba, se recomienda el seguimiento. Con el fin de proteger los intereses de menores, inclusive la confidencialidad, no se recomienda la prueba a aquellos menores de 18 años a menos que haya un motivo médico convincente (por ejemplo, el niño exhibe síntomas). La prueba para un feto (prueba prenatal) presenta desafíos y riesgos especiales; de hecho algunos centros no realizan pruebas genéticas en fetos. Debido a que un resultado positivo usando una prueba genética directa significa que el padre en riesgo es también el portador del gen, se aconseja a los individuos en riesgo que

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estén considerando un embarazo que busquen asesoramiento genético antes de la concepción. Algunos padres en riesgo tal vez deseen conocer el riesgo de su feto pero no el propio. En esta situación, los padres pueden optar por la prueba prenatal usando marcadores ligados al ADN en lugar de la prueba genética. En este caso, la prueba no busca el gen de la EH sino que indica si el feto ha heredado un cromosoma 4 del abuelo afectado o de un abuelo no afectado del lado de la familia con EH. Si la prueba muestra que el feto ha heredado un cromosoma 4 del abuelo afectado, los padres se enteran que el riesgo del feto es el mismo que el de los padres (50-50), pero no aprenden nada nuevo sobre el riesgo de los padres. Si la prueba muestra que el feto ha heredado un cromosoma 4 del abuelo no afectado, el riesgo del feto es muy bajo (menos del 1%) en la mayoría de los casos. Otra opción abierta a los padres es la fertilización in vitro con evaluación de la preimplantación. En este procedimiento, se evalúan los embriones para determinar cuál transporta el gen de la enfermedad. Los embriones que se determinó que no tienen la mutación del gen de la EH se implantan en el útero femenino. En términos de consecuencias emocionales y prácticas, no sólo para el individuo que se hace la prueba sino para la familia entera, hacerse la prueba es enormemente complejo y ha estado rodeado por considerable controversia. Por ejemplo, las personas con un resultado de la prueba positivo pueden arriesgarse a perder el seguro médico y de vida, perder el empleo y otras desventajas. Las personas que se someten a la prueba tal vez deseen pagar por el costo ellos mismos, ya que la cobertura por el asegurador puede llevar a la pérdida del seguro médico en el caso de un resultado positivo, aunque esto puede cambiar en el futuro. Con la participación de profesionales de atención médica y personas de familias con la enfermedad, los científicos han desarrollado pautas de evaluación. Todos los individuos que procuren la prueba genética deben obtener una copia de estas pautas, de su centro de prueba o de las organizaciones enumeradas en la tarjeta al reverso de este folleto. Estas organizaciones tienen información sobre centros que realizan la prueba usando los procedimientos establecidos y ellos recomiendan enfáticamente que los individuos eviten hacerse pruebas que no se adhieran a las pautas. ¿Cómo decide una persona si va a hacerse la prueba?

La ansiedad que proviene de vivir con un 50 por ciento de riesgo de tener la enfermedad puede ser abrumadora. ¿Cómo hace una persona joven elecciones importantes sobre educación a largo plazo, matrimonio e hijos? ¿Cómo hacen los

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padres mayores de hijos adultos para enfrentar miedos sobre hijos y nietos? ¿Cómo hacen las personas para aceptar la ambigüedad e incertidumbre de vivir con riesgo? Algunos individuos eligen someterse a la prueba por el deseo de tener mayor certeza sobre su estado genético. Creen que la prueba les permitirá tomar decisiones informadas sobre el futuro. Otros deciden no hacerse la prueba. Son capaces de vivir con la incertidumbre de estar en riesgo, prefiriendo preceder las consecuencias emocionales de un resultado positivo, al igual que las pérdidas posibles de seguro y de empleo. No hay una decisión buena o mala, ya que cada elección es altamente individual. Las pautas para la prueba genética de la EH, discutidas en la sección anterior, se crearon para ayudar a las personas con esta elección de cambio de vida. Cualesquiera sean los resultados de la prueba genética, el individuo y los familiares en riesgo pueden esperar respuestas emocionales poderosas y complejas. La salud y la felicidad de cónyuges, hermanos y hermanas, hijos, padres y abuelos se afectan por un resultado positivo, al igual que los amigos, colaboradores de trabajo, vecinos y demás de un individuo. Debido a que recibir resultados de pruebas puede ser devastador, las pautas de evaluación requieren un asesoramiento continuo aún después de que se complete la prueba y se conozcan los resultados.

Investigación en el silenciamiento del gen de la Enfermedad de Huntington

Al igual que muchos investigadores de la enfermedad de Huntington, se considera que el silenciamiento del gen es el enfoque con más posibilidades de llegar a un tratamiento eficaz para la Enfermedad de Huntington (EH). Sin embargo, existen dos retos: la seguridad y la forma de administración, que pronto darán resultados gracias al esfuerzo de colaboración entre la investigación básica y la industria.

El IWC Aquatimer Replica Watches Jaeger-LeCoultre Simple Replica Watches Jaeger-LeCoultre Complicated Replica Watches Ulysse Nardin san marco Replica Watches silenciamiento del gen implica el uso de un fármaco especialmente diseñado para interceptar una molécula mensajera llamada ARN, que es producida por el gen de la EH y que le dice a las células que produzcan la proteína

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huntingtina perjudicial. En pocas palabras, el silenciamiento del gen es como una señal para detener la huntingtina mutada.

Hasta ahora, el silenciamiento del gen de la EH ha superado de diversas formas, cada uno de los obstáculos que se ha ido encontrando. Se está probando en este momento en varios modelos de ratones y de rata de EH y no sólo disminuyó la progresión, sino que además produjo una mejoría tanto en los síntomas como en el daño cerebral.

Varios equipos de investigación están diseñando ensayos clínicos en humanos utilizando el silenciamiento del gen de la EH. Pero todavía hay que hacer frente a algunos desafíos pendientes antes de que esto ocurra. El primero es la seguridad: siempre puede haber efectos secundarios inesperados. Otro es la administración: los fármacos silenciadores del gen no se pueden administrar en forma de pastillas, tienen que ser introducidos directamente en el sistema nervioso.

En el reciente Congreso Mundial de la EH en Melbourne, HDBuzz informó sobre las interesantes presentaciones de varios grupos de investigación sobre el silenciamiento del gen.

La investigación de seis meses

En noviembre ofrecimos la noticia de la primera prueba sobre la seguridad del silenciamiento del gen de la huntingtina utilizando ARNi en el cerebro de primates que duró un total de seis meses, publicado en la revista Brain

Vale la pena señalar que se utilizaron monos “normales" que no tenían el gen expandido de la EH. Por lo tanto, este estudio sólo podía medir cambios en la proteína y comprobar la seguridad del fármaco, no se puede predecir la mejoría de los pacientes. Después del tratamiento, los monos fueron observados durante seis meses, fijándose en su estado de salud general y en el control del movimiento.

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Como se esperaba, los niveles de la proteína huntingtina se redujeron significativamente en las regiones tratadas. En cada sitio de inyección, los niveles de proteína se redujeron en un área de unos seis milímetros de ancho. Puede que no parezca mucho, pero en un cerebro humano esto puede ser una gran diferencia y recordar que estas mediciones se realizaron seis meses tras una única administración del tratamiento. Los autores calculan que seis meses en un mono equivale a unos 18 meses en humanos. Suena bien, pero como señalan los autores, también podría tardar más tiempo en verse los efectos buenos o malos en los seres humanos.

El método de entrega

Fue publicado en la revista Experimental Neurology. Este también fue un estudio de ARNi no específico, administrado en el estriado de los monos.

Se utilizó una técnica llamada administración convencional (CED). Esto quiere decir que se colocan unos pequeños tubos en el cráneo y en el cerebro. El extremo superior del tubo se conecta a una pequeña bomba que constantemente administra el fármaco a presión. Esta presión es la clave que hace que la molécula del fármaco se extienda mucho más que en condiciones normales.

La técnica CED ya se utiliza para conseguir que los medicamentos utilizados en quimioterapia se adentren en los tumores cerebrales. Pero, ¿funcionará con los fármacos de ARNi?

Se bombeó el fármaco en el cerebro durante siete días. Sólo se administró en un lado del cerebro por lo que el otro lado era utilizado para comparar los resultados. Se utilizaron diferentes dosis y velocidades de infusión para saber qué combinación era más eficaz. A continuación, se realizó una infusión durante 28 días.

El fármaco consiguió reducir los niveles de huntingtina, y los tubos y las infusiones no resultaron especialmente perjudiciales para los cerebros. Las cifras demostraron que el fármaco de ARNi llegó mucho más lejos de lo que cabría esperar con

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simples inyecciones. Cuando se trataban ambos lados del cerebro los niveles de huntingtina se redujeron cerca de once lacasitos.

¿Qué significan estas investigaciones?

Antes de que se publicaran estos dos artículos, sabíamos que se podían reducir los niveles de huntingtina en el cerebro de monos utilizando ARNi. Ahora podemos añadir dos importantes conocimientos más a nuestra lista de logros: en primer lugar, el silenciamiento funciona y es seguro durante períodos más largos de tiempo, y en segundo lugar, se puede conseguir que el fármaco se propague en el cerebro.

Es bueno mantener un optimismo precavido. Ciertamente, hay algunas cosas que podrían salir mal antes de llegar a los estudios con humanos, o mientras se realizan los mismos. Es probable que el cerebro de las personas con síntomas de la EH sea más frágil y más difícil de operar. Las zonas del cerebro que necesitan tratamiento son más pequeñas de lo normal, debido a la reducción causada por la EH. Por lo tanto las operaciones pueden ser más difíciles y más arriesgadas. Finalmente, comprobar el éxito del tratamiento en los seres humanos puede ser difícil pues la enfermedad progresa lentamente, y no podemos mirar los cerebros de los pacientes bajo el microscopio.

El fármaco HTTRx reduce con éxito la proteína huntingtina en líquido espinal Posted by Ruth ACHE

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El lunes 11 de Diciembre es un día muy importante para la familia Huntington, quizá al mismo nivel que el descubrimiento del gen causante de la enfermedad allá por el año 1993.

Las compañías Ionis Pharmauceuticals y Roche anunciaron que el primer estudio con humanos de un fármaco que reduce la huntingtina, llamado Ionis-HTTRx, ha demostrado la disminución de los niveles de la huntingtina mutada en el sistema nervioso, además en esta Fase I del estudio ha quedado comprobada su seguridad y tolerancia.

En las últimas décadas la ciencia ha progresado tanto que ha facilitado diferentes técnicas para interferir en genes específicos. Nos referimos a los oligonucleótidos antisentido, o a CRISPR/Cas9, que se ha desarrollado muy rápidamente en los últimos años.

Ionis lleva casi dos décadas trabajando en un oligonucleótido antisentido (ASO) para el tratamiento de la EH, los efectos eran prometedores y por ello, gracias a la colaboración establecida con la farmacéutica ROCHE, a partir de 2013 se aceleró el proceso para su ensayo en seres humanos a través del desarrollo del medicamento ASO para la EH, IONIS-HTT Rx.

Fue a mediados de 2015, cuando comenzó el estudio, compuesto por 46 personas con síntomas iniciales de la EH residentes Alemania, Canadá y el Reino Unido. El objetivo fundamental era evaluar la seguridad del fármaco diseñado para reducir la producción de proteína huntingtina en seres humanos afectos por enfermedad de Huntington.

El lunes, 11 de diciembre de 2017, Ionis ha publicado una nota de prensa con los principales resultados del primer estudio de IONIS-HTTRx. Este fue el titular: “Ionis pharmaceuticals facilita la licencia de IONIS-HTTRx a su socio tras el EXITOSO estudio de Fase 1/2a en pacientes con la enfermedad de Huntington”. En el contenido de dicho comunicado también se indicó que: “Se han observado disminuciones dependientes de la dosis de proteína huntingtina mutada”, así como que “el perfil de seguridad y tolerabilidad de IONIS-HTTRx observado en el estudio en Fase 1/2a apoya que se pueda continuar desarrollando”. Esto supone que no se encontraron problemas de seguridad significativos en los participantes, lo que implica seguir adelante con las siguientes fases del estudio. Cada vez que los voluntarios en el ensayo recibieron una dosis del medicamento, se

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tomó una muestra de su líquido cefalorraquídeo. Y los resultados han sido esperanzadores puesto que dichos niveles se han visto reducidos.

Ahora la clave es pasar rápidamente a un estudio más grande con un mayor número de participantes para evaluar si IONIS-HTTRx retrasa la progresión de la enfermedad.

Aún no se ha abierto el inicio de la fase II del estudio, no obstante esta prevista su finalización para finales de 2019. Así mismo se espera que durante el primer semestre de 2018 IONIS y ROCHE faciliten más información detallada de los resultados de esta fase I, ya concluida. Consulta la actualización de MARZO de 2018 aquí.

Esperamos que durante el segundo trimestre de 2018 se vayan conociendo datos sobre elegibilidad, ubicación y elegibilidad, plazos y lugares concretos de investigación donde se llevará a cabo dicha 2ª fase del ensayo. Te recomendamos suscribirte a nuestra lista de correo y seguirnos en nuestras redes sociales para mantenerte informado.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad devastadora que a día de hoy, causa deterioro a nivel cognitivo, físico, conductual y aislamiento social a quienes la padecen.

Actualización Datos Ensayo Clínico IONIS HTTrx

Posted by Ruth ACHE

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El pasado viernes día 2 de Marzo con motivo de la 13º Convención Anual de la Sociedad Americana de la Enfermedad de Huntington, tuvo lugar un evento, retransmitido en streaming para todo el mundo en el cual se dieron cita los responsables de la investigación que nos dió noticias tan esperanzadoras el pasado mes de Diciembre de 2017.

La conferencia fue impartida por Stanley Crooke, CEO de Ionis Pharmaceuticals, Frank Bennet Vicepresidente Senior de Investigación Líder de Franquicias para Programas Neurológicos de Ionis, Sarah Tabrizzi Directora del UCL Huntington’s Disease Centre y Profesora del UCL Institute of Neurology Queen Square London, y por Schott Schobel, Director Clínico de Grupo Asociado Líder de Ciencia Clínica de Desarrollo de Productos de Neurociencia Hoffmann- La Roche Pharmaceuticals.

En su conferencia nos detallaron el proceso y las concl...