Enfermedad de Leigh- Vinueza PDF

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TRABAJO DE ENFERMEDAD DE LEIGH...

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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL ADRIAN ALEXANDER VINUEZA RUIZ

BIOQUIMICA I 1

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS, ESCUELA DE MEDICINA

CÁTEDRA: BIOQUÍMICA I

NOMBRE DEL TRABAJO: ENFERMEDAD DE LEIGH

NOMBRE DEL ALUMNO: ADRIÁN ALEXANDER VINUEZA RUIZ

FECHA DE ENTREGA: MARTES 2 DE MARZO DEL 2021

GRUPO. 2

CICLO II 2020-2021

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INDICE Introducción …………………………………………………………………………… 3 Enfermedad de Leigh ……..…………………………………………………………...4 Síndrome de Leigh de herencia materna. …………………………………….5 Órganos más afectados…………………………………………………………………5 Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, defecto enzimático y sintomatología asociada………………………………………………………………..7 Diagnóstico..……………………………………………………………………………8 Estudio Bioquímico……………………………………………………………8 Estudio Genético………………………………………………………………10 Tratamiento …………………………………………………………………………..11 Conclusiones…………………………………………………………………………...13 Bibliografías…………………………………………………………………………...14

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INTRODUCCIÓN El síndrome de Leigh se origina por un trastorno nuclear o mitocondrial genéticamente definido de aparición esporádica o con herencia variable (autosómica recesiva, ligada al cromosoma X, o herencia materna), que crea un déficit del complejo piruvatodeshidrogenasa y/o déficit de los complicados I-IV de la cadena respiratoria mitocondrial. Perjudica de manera heterogénea a diversos órganos y se caracteriza por crisis convulsivas, retraso psicomotriz, atrofia óptica, hipotonía, debilidad, letargia, vómitos, movimientos anómalos (ataxia, temblor), signos piramidales, irritabilidad, nistagmo, oftalmoplejía externa, pérdida de perspectiva, así como anormalidades respiratorias. Muestra mal pronóstico y carece de procedimiento eficaz, aun cuando se ha usado tiamina, coenzima Q10, bicarbonato sódico, dicloroacetato, perfusión de THAM intravenosa y alopurinol, sin triunfo apreciable. Las mitocondrias son organelas citoplasmáticas cuya funcionalidad primordial es realizar el metabolismo oxidativo, con la consiguiente producción de energía a modo de trifosfato de adenosina (ATP)1. Aun cuando las mitocondrias tienen un sistema genético propio, no son autónomas. Debido a que como para su formación como para la expresión de su genoma, están sujetas a un enorme conjunto de proteínas codificadas en el núcleo, sintetizadas en los ribosomas citoplasmáticos e importadas a la mitocondria .Por consiguiente, su funcionalidad está bajo el control de ambos sistemas de los genes celulares: el nuclear y el mitocondrial(comunicación intergenómica).

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ENFERMEDAD DE LEIGH . La patología de Leigh es un trastorno clínicamente heterogéneo y poco recurrente en la edad pediátrica, que muestra una forma de herencia variable. Se origina por una anomalía genética que condiciona déficit de complicados enzimáticos produciendo una variación servible mitocondrial. El síndrome de Leigh se origina por un trastorno nuclear o mitocondrial genéticamente definido de aparición esporádica o con herencia variable (autosómica recesiva, ligada al cromosoma X, o herencia materna), que crea un déficit del complejo piruvatodeshidrogenasa y/o déficit de los complicados I-IV de la cadena respiratoria mitocondrial. Perjudica de manera heterogénea a diversos órganos y se caracteriza por crisis convulsivas, retraso psicomotriz, atrofia óptica, hipotonía, debilidad, letargia, vómitos, movimientos anómalos (ataxia, temblor), signos piramidales, irritabilidad, nistagmo, oftalmoplejía externa, pérdida de perspectiva, así como anormalidades respiratorias. Muestra mal pronóstico y carece de procedimiento eficaz, aun cuando se ha usado tiamina, coenzima Q10, bicarbonato sódico, dicloroacetato, perfusión de THAM intravenosa y alopurinol, sin triunfo apreciable. (1) Existen distintos tipos de herencia o causas del Síndrome de Leigh: •

Asociado al ADN mitocondrial o Síndrome de Leigh de transmisión materna (10-40% de los casos): causado por mutaciones en el material genético que contienen las mitocondrias de las células. El ADN mitocondrial (ADN mt), que es aquel que se encuentra en nuestras mitocondrias (organelas celulares), se hereda exclusivamente de nuestra madre. Todos los hijos, varones y hembras, de una mujer con el ADN mt afectado serán enfermos, mientras que ninguno de los hijos o hijas de un hombre afectado heredaría la enfermedad en su forma mitocondrial.

•

Asociado a mutaciones del ADN nuclear (60-90% casos): que a su vez se subdivide en Síndrome de Leigh de herencia autosómica recesiva y otra forma de herencia ligada al cromosoma X (causadas en ambos casos por alteración de diversos genes).

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5 Síndrome de Leigh de herencia materna. El síndrome de Leigh de herencia materna (MILS) es una enfermedad muy heterogénea que se puede presentar asociada a diferentes tipos de herencia, autosómica recesiva, ligada al cromosoma X o materna (mitocondrial) según el gen que esté dañado. Es una enfermedad devastadora que se caracteriza por trastornos degenerativos multisistémicos que aparecen en el primer año de vida, disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinización, regresión psicomotora, retraso en el desarrollo, ataxia, convulsiones, neuropatía periférica. El diagnóstico se confirma por la presencia de lesiones necróticas cerebrales focales en el tálamo, tallo cerebral y núcleo dentado. La forma de la enfermedad, que se hereda por vía materna, está producida por la mutación en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa, T8993G, la misma que produce el síndrome de neuropatía, ataxia y retinopatía pigmentaria, pero con un porcentaje de la mutación superior a 90%. Otras formas menos severas de esta enfermedad se han asociado con un cambio TÆC** en la misma posición del mtDNA. ÓRGANOS MÁS AFECTADOS Los defectos en la cadena respiratoria mitocondrial, conllevan una disminución de la producción de energía en forma de ATP que puede producir una afectación en múltiples órganos, aunque los órganos más dependientes de la producción de ATP serán los que manifiesten más estos defectos (sistema nervioso central, músculo esquelético, corazón, órganos endocrinos y riñón). (1) Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS). Se trata de una encefalomiopatía mitocondrial, de herencia materna, caracterizada por accidentes cerebrovasculares producidos a edad temprana que provocan una disfunción cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral, y por acidosis láctica. Estos caracteres suelen ir acompañados de convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera, demencia y, a veces, presenta fibras rojo-rasgadas. Esta enfermedad ha sido asociada fundamentalmente con mutaciones en el gen del tRNALeu(UUR) del mtDNA. La mayor parte de los casos (80%) está asociada a la mutación A3.243G, pero también se han encontrado otras con menor incidencia y alguna en genes codificantes de proteína, todas en forma heteroplásmica. Al igual que en la UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL ADRIAN ALEXANDER VINUEZA RUIZ

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6 epilepsia mioclónica, las mutaciones en el tRNA dañan la síntesis de proteínas mitocondriales. (1) Otras patologías : Entre ellas, se pueden citar las cardiomiopatías de herencia materna relacionadas fundamentalmente con mutaciones en el tRNAIle: la sordera inducida por aminoglicósidos que está producida por una mutación en el rRNA 12S (A1555G), y otros tipos de sordera sindrómica o no sindrómica de herencia materna; LHON y distonía; miopatías de herencia materna unidas a mutaciones en tRNALeu, tRNAPro, tRNAAsn, tRNATyr; oftalmoplejia progresiva externa crónica; anemia sideroblástica; deficiencia fatal de la cadena respiratoria infantil; lipomatosis si métrica múltiple asociada a la mutación A8.344G del gen del tRNALys y, recientemente, se ha relacionado la intolerancia al ejercicio, como entidad propia, a mutaciones puntuales en el gen del citocromo b. Así, se han descrito mutaciones en este gen que crean un codón de terminación, que cambian un aminoácido o, incluso, una deleción de 24 pares de bases. En el músculo estriado: fibras tipo 1 con disminución anular subsarcolémica de la actividad

oxidativa.

Al

ausencia

de

electrónico:

microscopio fibras

rojas

rasgadasy presencia de fibras musculares con mitocondrias de tamaño aumentado compatible mitocondrial.

con

probable

Estudio

de

anomalía función

mitocondrial en homogenado muscular: déficit de los complejos I, III y IV de la cadena respiratoria. Con el síndrome de Leigh con herencia materna (MILS), que tiene su inicio en los primeros meses de vida, un curso evolutivo rápido conduciendo a la muerte en el primer año3-5,8, y cuya base molecular consiste en la mutación puntual T8993G del gen que codifica la subunidad 6 de la ATPasa, con una proporción de ADNmt mutado que supera al 90 % de los genomas mitocondriales Oftalmoplejia progresiva externa crónica. Esta enfermedad está caracterizada por oftalmoplejia, ptosis bilateral de los párpados y miopatía. Suele ir acompañada también UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL ADRIAN ALEXANDER VINUEZA RUIZ

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7 de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular. En el músculo se encuentran fibras rojorasgadas COX negativas. En general, es una enfermedad benigna que suele aparecer en la adolescencia o en adultos jóvenes. Aparece de forma esporádica sin historia familiar. Se ha asociado fundamentalmente a deleciones grandes y únicas en el mtDNA. Asimismo, se han encontrado otras formas de CPEO con mutaciones puntuales de herencia materna o con deleciones múltiples de herencia autosómica recesiva o dominante.(1) COMPLEJOS DE LA CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL, DEFECTO ENZIMÁTICO Y SINTOMATOLOGÍA ASOCIADA COMPLEJO

DEFECTO

SÍNTOMAS

Complejo I

NADH-coenzima Q reductasa

Síndrome de Leigh, encefalopatía, hipotonía, convulsiones, acidemia láctica

Succinato-coenzima

Encefalopatía, miopatía

Complejo II

Q reductasa Complejo III

Coenzima Q-citocromo C reductasa

Encefalopatía, debilidad muscular, miocardiopatía histiocitoide, acidemia láctica

Complejo IV

Citocromo C oxidasa

Síndrome Leigh, encefalopatía, epilepsia mioclónica de la infancia, miopatía, miocardiopatía, hepatopatía, tubulopatía renal, acidemia láctica

Complejo V

ATP sintetasa

Encefalopatía,

miopatía,

ataxia

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DIAGNÓSTICO Los criterios estrictos de diagnóstico, definidos en 1996, para el síndrome de Leigh son: ➢ Tener una enfermedad neurológica progresiva con retraso en el desarrollo motor y en el desarrollo intelectual ➢ Tener señales y síntomas de enfermedad del tronco cerebral y / o de los ganglios basales ➢ Tener una concentración elevada de lactato en la sangre y / o líquido cefalorraquídeo (LCR) Debido a esta alta heterogeneidad genética y clínica de las EM, el diagnóstico requiere una evaluación multidisciplinar que incluye, además de la exploración clínica, distintas pruebas de laboratorio como son: análisis de metabolitos, estudios histológicos, estudios enzimáticos y estudios genéticos. El estudio genético es la demostración final del diagnóstico, pero esto a veces supone un gran desafío debido al elevado número de genes candidatos, requiriendo el soporte o confirmación mediante otras pruebas diagnósticas. A pesar de ello, los resultados obtenidos de estas pruebas no siempre resultan fáciles de interpretar.(1) 1. Estudio bioquímico a) Biomarcadores del metabolismo intermediario: Dentro del estudio bioquímico, los marcadores existentes del metabolismo intermediario no son sensibles ni específicos de enfermedades de cadena respiratoria. No obstante, a veces pueden orientar al diagnóstico. Las magnitudes que más se utilizan son el lactato y el ratio lactato/piruvato b) Estudios funcionales: Existen varios estudios bioquímicos, cuantitativos y funcionales, que estudian la función mitocondrial y pueden dar pistas de la localización del defecto mitocondrial. El más comúnmente utilizado para el diagnóstico de enfermedades de cadena respiratoria es el estudio enzimático de los complejos de cadena respiratoria. Éste juega un papel importante dentro del diagnóstico, como podría ser para la pre-selección de gen/genes candidato/s, para los casos en los que el estudio molecular no encuentra una mutación patogénica, o para proporcionar información útil cuando se encuentran variantes desconocidas. (1) UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL ADRIAN ALEXANDER VINUEZA RUIZ

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9 c) Medida de las actividades de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial: El Tipo de muestra más utilizada para el estudio enzimático es el músculo, el cual ha de homogeneizarse antes de la determinación de las distintas actividades enzimáticas. Se cuantifican las proteínas del homogeneizado y éste se diluye a una concentración fija de proteínas. Se determinan las actividades de los CI, CII, CIII, CIV por separado, y también se pueden medir las actividades de las combinaciones de CI+CIII y CII+CIII, para poder detectar indirectamente déficits de CoQ10. Es recomendable medir además la actividad de la enzima citrato sintasa (CS), para valorar la masa mitocondrial del tejido, y poder normalizar las actividades absolutas en base a esta actividad.(3) d) Enzimología: Interpretación de resultados: Una actividad enzimática normal no excluye una disfunción mitocondrial primaria (expresión de la alteración en otros tejidos o partes distintas al analizado, efecto umbral...) Las actividades enzimáticas cercanas al límite inferior de normalidad pueden ser difíciles de interpretar, en algunos casos pueden ser debidas a deficiencias secundarias. En el caso de encontrarse una actividad enzimática por debajo de 1 desviación estándar (SD) en algún complejo, podría sospecharse de una deficiencia primaria, aunque en estos casos es recomendable que haya otros hallazgos que den soporte al resultado obtenido. Las deficiencias enzimáticas por debajo de 2 SD indican, claramente, que hay una deficiencia primaria. Se pueden observar deficiencias en complejos aislados de la cadena respiratoria en individuos con mutaciones en los genes codificantes de subunidades estructurales en el ADNmt, o con mutaciones en genes codificantes de subunidades estructurales o proteínas de ensamblaje en el ADNn (excepto en el caso del CII, que sólo esta codificado por ADNn). Se pueden observar deficiencias múltiples (complejos que contengan subunidades codificadas por mtDNA: CI, CIII, CIV) en mutaciones de genes del ADNmt que controlan la síntesis de proteínas (tRNA o rRNA genes, single deletions) o en mutaciones de genes del ADNn que controlan el mantenimiento del ADNmt También se pueden observar defectos combinados de los complejos CI, CII y CIII, que pueden ser debidos a alteraciones en el ensamblaje de los complejos ferrosulfurados .(3) 2. Estudio genético: El establecimiento de un diagnóstico genético adecuado es muy importante para poder realizar un correcto consejo genético a los afectados. Para UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL ADRIAN ALEXANDER VINUEZA RUIZ

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10 determinar que genes estudiar es necesario realizar una historia familiar correcta que nos oriente en el modo de herencia lo que indicara la necesidad de estudiar genes nucleares o bien el ADN mitocondrial. Los estudios moleculares pueden realizarse en ADN genómico y mitocondrial extraído de sangre total o bien en ADN extraído de músculo y/o orina cuando sospechamos de alteraciones en el ADNmt. Para los síndromes clínicos clásicos se realizará directamente el estudio del gen o mutaciones frecuentes relacionadas con ellos. Cuando la clínica no sea tan clara o no hayan encontrado las mutaciones más frecuentes, la herencia nos indicará si debemos estudiar el ADN mitocondrial o genes nucleares En ambos casos hay dos aproximaciones: estudio de genes específicos /paneles de genes nucleares, o estudio completo del ADN mitocondrial /exoma clínico para alteraciones nucleares.(5) OTROS EXAMENES: •

Exámenes de imagen de la cabeza como una resonancia magnética del cerebro que muestra las lesiones en los ganglios basales y el tronco cerebral, a menudo asociadas con anormalidades de la sustancia blanca del cerebro (leucodistrofia) y atrofia cerebral, o una tomografía computadorizada mostrando áreas de baja densidad (hipodensidades) simétricas y a los dos lados, en estructuras del cerebro llamadas ganglios basales.

•

Cambios neuropatológicos típicos: El estudio del tejido del sistema nervioso usualmente en la forma de pequeñas biopsias quirúrgicas o de cerebros completos en autópsia, muestra anormalidades que se caracterizan como "múltiples lesiones focales simétricas en los ganglios basales, tálamo, tronco cerebral, núcleos dentados y los nervios ópticos" (vea las diferentes partes del sistema nervioso que pueden verse afectados); o los cambios neuropatológicos típicos en un hermano (a) afectado (a) de manera similar. (2)

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TRATAMIENTO El tratamiento del síndrome de Leigh se dirige a los síntomas específicos presentes en cada persona. Puede incluir el uso de bicarbonato de sodio o citrato de sodio para el manejo de la acidosis láctica o el uso de medicamentos anti-convulsivos para las convulsiones, así como el tratamiento de la distonía y miocardiopatía, y de los problemas nutricionales. Es posible un tratamiento específico para 3 tipos del "síndrome similar a Leigh” que se heredan forma autosómica recesiva, la enfermedad de los ganglios basales sensible a biotina-tiamina (BTBGD), la deficiencia de biotinidasa y la deficiencia de coenzima Q10 causada

por

la

mutación

en

el

gen

PDSS2

La enfermedad de los ganglios basales se puede tratar administrándose la biotina (5-10 mg / kg / día) y la tiamina (en dosis que oscilan entre 300 y 900 mg) por vía oral lo antes posible en el curso de la enfermedad y de forma continuada durante toda la vida. La deficiencia de biotinidasa (BTD) mejora cuando se tratan con 5-10 mg de biotina oral por día de forma continuada durante toda la vida en todas las personas con deficiencia profunda de biotinidasa. La deficiencia de biosíntesis de coenzima Q10 se trata con coenzima Q10 oral (10-30 mg / kg / día en niños y 1200-3000 mg / día en adultos) que debe iniciarse lo antes posible en el curso de la enfermedad y continuarse ...