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DOI: 10.1002 / cphc.201700452

Estructura de clorhidrato de cocaína en solución revelada por tres métodos quiropticos Patrik Fagan, [ B] Lucie Kocourkov #, [ B] Michal Tatarkovič, [ B] František Kr # l & k, [ B] Martin Kuchař, [ B]

Vladim & r Setnička, [ B] y Petr Bouř * [ a, b]

La estructura y la flexibilidad de los compuestos naturales determinan su actividad

adoptado en cristal de clorhidrato. Los resultados espectroscópicos y el análisis

biológica. En el presente estudio, se midieron los espectros de dicroísmo circular

computacional son consistentes con las estructuras de rayos X de complejos conocidos

electrónico (ECD), dicroísmo circular vibracional (VCD) y actividad óptica Raman

de receptor de cocaína, en los que el compuesto adopta una variedad de

(ROA) del clorhidrato de cocaína en soluciones acuosas y se relacionaron con la

conformaciones. Los tres tipos de espectros quiropticos exhibieron una sensibilidad

estructura con la ayuda de la teoría funcional de la densidad (DFT). cálculos. Las

conformacional significativamente mayor que la absorcion no polarizada o la dispersion

mediciones adicionales en un entorno deuterado facilitaron la asignación de

Raman. La técnica ROA proporcionó la mayor cantidad de bandas bien resueltas, con

bandas vibratorias. Los resultados sugieren que la conformación prevalente de

una rica información estructural.

cocaína en solución difiere de la

1. Introducción La cocaína es un alcaloide tropano que se encuentra en las hojas de Erythroxylum coca, y es una de las drogas de mayor abuso. El esqueleto molecular de la

La conformación de la cocaína en solución se estudió mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear, que confirmó el predominio de la forma de silla. [ 3,

cocaína posee cuatro centros quirales; sus cuatro diastereoisómeros se conocen

6]

como cocaína, pseudococaína, alococaína y alopseudococaína. Aunque todos

disolvente. Se observó el isómero ecuatorial para el clorhidrato de cocaína disuelto

ellos pueden utilizarse como anestésicos locales, la alococaína y la

en

alopseudococaína son mucho menos eficaces que la pseudococaína o la cocaína

D 2 O, mientras que el isómero axial estaba presente adicionalmente en deu-

"natural", [ 1] cuyas conformaciones se investigan en el presente estudio.

diclorometano terado. [ 7] Este trabajo se centra en H 2 SOBREDOSIS 2 Soluciones O, en las

Estereoquímica de la NORTE- El grupo metilo, sin embargo, depende del

que el hidrocloruro está completamente disociado.

En la práctica forense, las espectroscopias de absorción Raman e infrarroja (IR) se

El anillo de tropano de cocaína admite cuatro conformaciones diferentes: el anillo heterocíclico de seis miembros forma conformadores de silla o bote, con

utilizan con frecuencia para identificar la cocaína en función de sus bandas vibratorias características. [ 8] Por ejemplo, el clorhidrato de cocaína tiene fuertes señales Raman a

posición axial o ecuatorial del NORTE- grupo metilo. [ 2] Naturalmente, esa flexibilidad

ca. 1713 (C = O estiramiento) y 1203 cm @ 1 ( Doblado C @ O @C). [ 9] De manera similar,

atrajo la atención y se examinó en varios estudios. [ 1-3] Se utilizó difracción de rayos

en los espectros infrarrojos, 1728 y 1712 cm @ 1 bandas (C = O estiramiento de los dos

X en polvo para identificar la base libre de cocaína [ 4] y su sal. [ 5] Estos trabajos

grupos carbonilo), 1265, 1230 y 1105 cm @ 1 ( acetato C @ O estiramiento) y los que se

cristalográficos también indicaron que la conformación de la silla con NORTE- se

originan a partir de las vibraciones de estiramiento del anillo aromático C @ H se

prefiere el grupo metilo en la posición ecuatorial.

asignaron a la cocaína. [ 9] Se informó una asignación interesante para una banda de clorhidrato de cocaína encontrada a ca. 2540 cm @ 1 y atribuido al estiramiento N @ H , que normalmente ocurre con números de onda mucho más altos. [ 8c]

[a] Prof. P. Bouˇř

Instituto de Química Orgánica y Academia de Ciencias de

Las técnicas espectroscópicas tradicionales son versátiles y fáciles de usar, pero su sensibilidad a la estructura molecular es limitada. Las técnicas quiropticas

Bioquímica, Flemingovo n # měst & 2 16610 Praga (República

responden mucho mejor. En particular, los métodos de actividad óptica vibratoria

Checa)

(VOA) que comprenden dicroísmo circular vibracional (VCD, diferencia en la

Correo electrónico: [email protected]

[B] P. Fagan, L. Kocourkov #, M. Tatarkovič, F. Kr # l & k, Dr. M. Kuchaˇř, Prof. V. Setnička, Prof. P. Bouˇř

Departamentos de Química Analítica y Química de

absorción de la luz polarizada circularmente izquierda y derecha) y actividad óptica Raman (ROA, diferencia en la dispersión de la polarización circular derecha e izquierda). ligero)[ 10] se consideran en general más fiables para la determinación de

Compuestos Naturales

la configuración absoluta que los métodos electrónicos. [ 11] El dicroísmo circular

y Laboratorio Forense de Sustancias Biológicamente Activas Universidad

electrónico (ECD) también proporciona información útil sobre la conformación

de Química y Tecnología Technick # 5, 16628 Praga (República Checa)

predominante de la cocaína.

La información de respaldo y los números de identificación ORCID para los autores de este artículo se pueden encontrar en https: //doi.org/10.1002/ cphc.201700452.

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2258

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Artículos En el caso de la cocaína, hasta la fecha solo se ha utilizado la espectroscopia ECD, sin ningún respaldo de modelos químicos cuánticos de los espectros. [ 12] Sin embargo,

Tabla 1. Energías relativas [ kcalmol @ 1] y ángulos de torsión (para DFT, en grados) de los confórmeros de cocaína axiales y ecuatoriales de menor energía.

hoy en día, las interpretaciones de los espectros quirópticos son impensables sin un análisis computacional profundo y simulaciones ab initio que relacionan las

mi

A

características espectrales con la estructura. [ 13] En general, las simulaciones de química

mi HF

0

10,3

cuántica de espectros electrónicos, como ECD, son más exigentes que las de los

mi HF-D

0

10,5

mi DFT

0

9.1

a1

Por lo tanto, el objetivo principal del presente estudio es comparar el desempeño de las

@ 178

179

a2

98

157

tres técnicas quiropticas principales, relacionar los espectros con la conformación del ion

a4

@ 83

@ 149

cocaína y proporcionar una base teórica sólida para la interpretación.

a5

@ 179

179

a6

0

2

espectros vibracionales, que dependen únicamente del estado fundamental electrónico.

tres métodos computacionales. Esto es considerablemente más de 2 kcalmol @ 1 obtenido

2. Resultados y debate

anteriormente con un método AM1 menos avanzado [ 1] y es consistente con los experimentos de rayos X disponibles con o sin receptores, para los cuales se

2.1. Geometría

encontró la forma ecuatorial exclusivamente, aunque con varias conformaciones de

En primer lugar, inspeccionamos las formas axial y ecuatorial ( A y MI,

otras partes moleculares. [ 4-5, 14] La conformación ecuatorial se estabiliza mediante un

Figura 1). Las energías calculadas y los ángulos de torsión de las conformaciones de

enlace de hidrógeno entre los grupos NH y carboxilo. Esto es diferente en la forma de

menor energía se enumeran en la Tabla 1. Se comparan los conformadores de menor

cocaína neutra (no investigada en el presente estudio) con una disposición más plana

energía con respecto a otros movimientos moleculares. La posición del metilo ecuatorial

de los enlaces de nitrógeno. [ 4] Por tanto, tanto los resultados computacionales como

en mi es claramente más conveniente que el axial, en aproximadamente 10 kcalmol @ 1 Paralos datos experimentales sugieren que mi es prácticamente la única forma presente

en una cantidad significativa en solución.

el

A continuación, investigamos todos los conformadores de la forma ecuatorial. Las orientaciones de los grupos éster metílico y benzoiloxi

descrito por los ángulos de torsión a I, yo = 1, 2, 4, 5, 6 varían significativamente según el entorno de la cocaína. Ejemplos de cinco Las geometrías experimentales determinadas por estudios previos se resumen en la Tabla 2. Aparentemente, la a 1 y a 5 los ángulos tienden

Tabla 2. Ángulos de torsión observados experimentalmente en cocaína.

Clorhidrato [ 5]

Base libre [ 4]

1T72 [ a] [15]

2AJV [ a] [14a]

2PQZ [ a, b] [14b]

a1

@ 178

173

@ 144

169

167

a2

140

179

108

102

117

a4

77

@ 139

@ 77

@ 89

@ 138

a5

179

178

@ 177

@ 164

@ 173

a6

3

7

14

13

27

[a] Identificador de la base de datos de proteínas, http://www.rcsb.org. [b] sp 2 ( planar) hibridación de nitrógeno.

adoptar ca. 180 8, a 6 está cerca de 0 8, y a 2 y a 4 son bastante flexibles. Esto es consistente con la diferencia de energía relativamente pequeña. diferencias entre los cuatro conformadores de energía más bajos resumen izado en la Tabla 3. Los valores calculados de los ángulos de torsión a 2 y

a 4 ( a 1 y a 5 siempre estuvieron cerca de 180 8) para los conformadores I y II son consistentes con los datos experimentales (Tabla 2); ajustarse-

Los ers III y IV no ocurren en el experimento y sus energías conformadoras relativas son bastante altas.

2.2. ECD de conformadores individuales Figura 1. Clorhidrato de cocaína, axial ( A) y ecuatorial MI) formas de cocaína catión, y definición de los ángulos de torsión ( a 1 =] C Me- O '- C ' O- C 2R, a 2 =] O '-

Los espectros de absorción y ECD calculados se comparan con los datos

C ' O- C 2R- C 3S, a 4 =] C 2R- C 3S- jefe Oh a 5 =] C 3S- jefe O- PAG Phe, a 6 =] jefe O- PAG Phe- C sp2).

experimentales de la Figura 2. El cálculo (B3PW91 / 6-311 +

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Artículos bandas[ 17] y por interacción con el solvente [ 18] no incluido explícitamente en el

Tabla 3. Electrónica relativa calculada ( D MI) y Gibbs ( D GRAMO) energías [kcal

modelo actual.

mol @ 1], y a 2 y a 4 Ángulos de torsión DFT para cuatro conformadores de la forma ecuatorial de la cocaína.

El análisis de las principales contribuciones orbitales (Figura 3) indica que las bandas de 236 nm y 256 nm están dominadas por transiciones ubicadas en la a2

a4

D mi DFT

D mi mPW2PLYP

I

0.0

0.0

0.0

102

@ 84

II

0,6

0,7

0,9

107

@ 141

III

2.5

2.2

4.5

@ 70

@ 87

IV

2.6

2.5

2.4

@ 66

@ 147

D GRAMO DFT

electrónica aromática. pag- sistema, con una participación del grupo éster. Posiciones de banda y ab-

Figura 3. Contribuciones orbitales dominantes a las bandas de absorción de longitudes de onda más largas (B3PW91 / 6311 + + G ** / Cálculo de CPCM para el conformador I).

la sorción de los confórmeros individuales es casi idéntica. Por otro lado, los espectros ECD (Figura 2) difieren profundamente, y solo los conformadores I y II proporcionan patrones que son algo similares a los datos experimentales (una señal negativa a 244 nm y una positiva a 279 nm). El factor de disimetría ( gramo, relación ECD / absorción) del conformador II es demasiado alta ( j gramo j & 6V10 @ 4

alrededor de 240 nm) en comparación con el experimento ( j gramo j & 1V10 @ 4), Figura 2. Los cuatro principales conformadores de cocaína (formulario MI), con el enlace de hidrógeno

lo cual es indicativo de una mezcla de conformadores que es aproximadamente consistente con las

intramolecular trazado por una línea discontinua, y la comparación del cálculo

energías relativas de los conformadores (Tabla 3).

ed y experimental (en D 2 O) Absorción UV / Vis y espectros ECD. El promedio de Boltzmann para ECD se basa en las energías electrónicas DFT.

2.3. Absorción de infrarrojos y VCD

+ El perfil de absorción G ** / CPCM) reproduce las principales características

Los espectros de IR y VCD calculados y experimentales se comparan en la

experimentales, con una banda fuerte a 236 nm (experimentalmente a 231 nm) y una

Figura 4. La asignación de las bandas IR y Raman más intensas se presenta en

banda más pequeña a 256 nm (exp. 275 nm). La correspondencia de las bandas ECD no

la Tabla 4. La mayoría de las frecuencias obtenidas en el nivel B3PW91 están

es tan clara; en las longitudes de onda más largas, se calcula una intensidad irrealmente

más cerca del experimento que las obtenidas en el nivel mPW2PLYP, a pesar

baja, mientras que se midió una señal positiva amplia alrededor de 279 nm. Dentro de

de que el último método es más sofisticado [ 19] y computacionalmente

230-350 nm, el cálculo promediado de Boltzmann da un pareado y solo el signo ECD general es ligeramente negativo, como en el experimento, principalmente debido a la

más caro. Por lo general, el cálculo de B3PW91 tomó menos de 3 días de

contribución del segundo conformador.

tiempo de CPU y el mPW2PLYP requirió de 30 a 145 días, según las opciones de cálculo (cálculo de frecuencia numérico vs. analítico). Sin embargo, las frecuencias calculadas no difieren mucho, excepto en el modo de estiramiento

Otras funciones probadas (B3LYP, B86, CAM-B3LYP y w B97XD, Figura S1 en la información de respaldo) no condujo a una mejora

ND. Además, las diferencias entre las frecuencias calculadas y experimentales

convincente en la precisión. No obstante, podemos considerar el nivel de acuerdo de

son bastante menores (normalmente entre 0 y 20 cm @ 1) y puede explicarse por

los espectros simulados y experimentar razonablemente bien dadas las

el error intrínseco de los métodos computacionales, tanto tratando la energía de

aproximaciones TDDFT y los límites generales de precisión. [ dieciséis] Los espectros

correlación de manera bastante incompleta, como por interacciones

experimentales también pueden verse afectados por la división vibratoria de la

anarmónicas [ 20] no incluido en el modelado.

electrónica.

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Artículos De manera similar a la absorción, solo el conformador I y parcialmente también II dan espectros VCD razonables en comparación con el experimento. En particular, la banda de carbonilo negativa fuerte (en el experimento a 1712 cm @ 1) no se predice para los conformadores III y IV. Los espectros simulados de los confórmeros I y II reproducen esta y otras características de VCD observadas, como las señales experimentales positivas a 1394 y 1457 cm @ 1, y en cierta medida también los 1321 y 1359 cm @ 1 bandas. La magnitud del factor de disimetría experimental ( gramo) para la banda de carbonilo (1712 cm @ 1),

por ejemplo, es de aproximadamente 5V10 @ 5, que es un valor típico de los compuestos orgánicos. La teoría predice solo un poco más pequeño gramo

Y 2V10 @ 5, principalmente debido a la división sobreestimada de las bandas de estiramiento C = O.

Figura 4. Espectros IR y VCD calculados de los cuatro confórmeros de cocaína de menor energía

2.4. Dispersión Raman y actividad óptica Raman

(izquierda) y el experimento (derecha).

Calculado y experimental (D 2 O) Los espectros Raman y ROA se grafican en la Figura 5. Los conformadores I-IV proporcionan espectros Raman similares. El cálculo reproduce muy bien las intensidades

A diferencia de la absorción de UV / Vis, los confórmeros III y IV proporcionan una

experimentales Raman dentro de 200–1830 cm @ 1. La banda de estiramiento N @ D

absorción de IR bastante distinta dentro de la región de estiramiento C = O (Figura 4, 1753 y 1795 cm @ 1, experimentalmente a 1714 cm @ 1).

(aproximadamente a 2378 cm @ 1 experimentalmente, no mostrado) es difícil de

Esto se debe al enlace de hidrógeno interno (Figura 2); en los confórmeros I y II, el

separar de la señal del disolvente. A diferencia de la absorción IR en la que dos

hidrógeno de la amina se une al oxígeno carboxilo (= O), mientras que en los

bandas correspondientes a los modos de estiramiento C = O son visibles (Figura 4),

confórmeros III y IV, el oxígeno del éster (-O-) está involucrado. Las diferencias

solo una banda es aparente en el espectro Raman, experimentalmente / calculado a

menores también son evidentes dentro de 1330-1470 cm @ 1, confirmando las bajas

1716/1753 cm @ 1. La fuerte dispersión Raman calculada en 1649 cm @ 1 se debe al

proporciones de conformadores para las especies III y IV. Sin embargo, en general, la

estiramiento por vibración del anillo aromático (Tabla 5). Dentro de ca. 1100-1390 cm

simulación reproduce bastante bien las características de absorción experimental; Las

@ 1 el espectro calculado imita bien la forma experimental, aunque una comparación

diferencias de frecuencia entre el cálculo y el experimento pueden explicarse por la

banda a banda es problemática debido a la alta densidad de estados vibratorios. La

inexactitud del modelo funcional continuo del solvente y por los efectos anarmónicos. [ 21]

asignación de banda es más fácil a continuación

Cuadro 4. Frecuencias calculadas y experimentales del clorhidrato de cocaína y asignaciones de transición. [ a]

Calc.

Calc.

Exp. (D 2 O)

B3PW91

mPW2PLYP

RAM

2372

2489

2383

1753

1782

...