F - encefalomielite demielinizzante acuta - ADEM PDF

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ENCEFALOMIELITE ACUTA DISSEMINATA (ADEM) Malattia relativamente frequente (4 casi in un anno non specificato in clinica: più piccolo 14 mesi, più grande 11 anni), a prognosi severa in caso di diagnosi e trattamento non tempestivi, con reliquati neurologici rilevanti. La malattia è caratterizzata da lesioni di tipo infiammatorio, demielinizzanti, multifocali, a carico della sostanza bianca del SNC. Le caratteristiche peculiari della ADEM – importanti nella diagnosi differenziale da altre malattie a carattere demielinizzante – sono le seguenti:  esordio acuto (iperacuto): il decorso è monofasico e rapidamente ingravescente, con sviluppo di una sintomatologia severa nell’arco di poche ore;  presentazione polisintomatica con quadro di encefalopatia;  patogenesi immunomediata. Epidemiologia, eziologia. All’anamnesi sarà rilevabile in una larga percentuale di casi (80%) un recente episodio infettivo, talvolta una vaccinazione (5%): maggiormente implicati rabbia, pertosse, morbillo, parotite, tetano, influenza (nessun caso postvaccinale rilevato in clinica); si manifesta dopo un intervallo di tempo variabile da alcune ore ad alcune settimane. Presenta picchi stagionali in inverno e primavera, in relazione all’andamento epidemiologico stagionale delle infezioni virali. L’ADEM è una patologia tipica dei bambini ma si può manifestare a qualunque età. L’incidenza è di 0,07/100.000/anno nei soggetti di età inferiore a 16 anni, massima tra 5-8 anni; l’età media di esordio è di 7,5 anni, con un rapporto M:F di 1,3. Gli agenti infettivi maggiormente implicati sono di natura virale1: morbillo, parotite, virus dell’influenza A e B, HSV, HHV-6, VZV, CMV, EBV, HAV, Coxsackieviridae (alto rischio), HTLV1, HIV; batterica: Mycoplasma pneumoniae, legionella, Borrelia burgdorferi, leptospira, streptococco β-emolitico; parassitaria: plasmodi causa di malaria.

1 Necessario il dosaggio degli anticorpi in età adulta per i virus per i quali si somministra vaccinazione: morbillo, parotite, etc.: talvolta dose al t0 e richiamo non sufficienti a garantire adeguata copertura anticorpale.

A dispetto della crescente corrente anti-vaccinale, a favore della quale sempre più medici e pediatri scriteriatamente si schierano, è doveroso affermare che il rischio di encefalomielite è 20 volte inferiore dopo la vaccinazione che dopo l’infezione naturale da virus del morbillo2. Patogenesi. Gli agenti infettivi (o gli antigeni vaccinici) sensibilizzerebbero i linfociti T, inducendo un processo autoimmune T-mediato, con produzione di autoanticorpi diretti contro strutture proprie del SNC: proteina basica della mielina, proteina proteolipidica, glicoproteina mielinica oligondendrocitaria. Non è nota la causa per cui si determina una risposta autoimmune nei confronti di antigeni mielinici, tuttavia è possibile ipotizzare: meccanismi di mimetismo molecolare, attivazione non specifica dei TC, inibizione dei TC suppressor, infezione diretta di oligodendrociti o astrociti, infezione del SNC con conseguente espressione delle molecole MHC classe II. Le ipotesi patogenetiche più significative comprendono l’alterazione della barriera ematoencefalica da parte dell’episodio infettivo e il mimetismo molecolare: è dimostrata la crossreattività tra proteina basica della mielina ed HHV-6, EBV, virus influenzali e coronavirus (SARS). I TC cross-reattivi, attivati in periferia (come in SM) dalla stimolazione antigenica virale, possono attraversare la barriera emato-encefalica e reclutare altri linfociti e macrofagi nell’ambito del SNC, determinando lesioni infiammatorie e demielinizzanti. Alcuni studi hanno inoltre evidenziato il possibile ruolo dei linfociti B e degli anticorpi diretti contro i gangliosidi, come GM1, GD1a e GD1. Quadro clinico. La ADEM si configura come una malattia neurologica acuta, polisintomatica con segni di encefalopatia, tipicamente monofasica con esordio brusco e rapidamente ingravescente. Il quadro iniziale può comprendere sintomi generali sistemici: debolezza, cefalea, febbre, malessere, mialgie, nausea e vomito. La malattia può progredire con comparsa di atassia, convulsioni, alterazioni del sensorio: variabilmente compromesso all’arrivo in ospedale, sino allo sviluppo di segni neurologici focali e al coma. Il corteo sintomatologico iniziale varia da disturbi sensitivi (tra cui acufeni) a disturbi motori, con irritabilità (talvolta il bambino non può essere toccato a causa del forte dolore), convulsioni, etc. Il dato clinico che maggiormente indirizza verso il sospetto e, successivamente, la diagnosi di ADEM è la subitaneità con cui si scatena il corteo sintomatologico: sono sufficienti poche ore (3-4) per lo sviluppo di un quadro catastrofico che degenera rapidamente verso il coma (2 su 4 nella casistica della clinica trasferiti in rianimazione, di cui una di 14 mesi). Sintomi e segni neurologici (ricorda segni e sintomi di SM):  segni piramidali uni- o bilaterali (60-95%)  disturbi di coscienza (70%)  atassia (20-65%): riscontrato nel bambino di 11 anni: tale sintomo è difficilmente evidenziabile in bambini che non abbiano ancora sviluppato un’adeguata capacità deambulatoria  paralisi nervi cranici (22-45%)  convulsioni (13-35%)  coinvolgimento spinale (24%)  neurite ottica (23%)  insufficienza respiratoria (11-16%)  disturbi del linguaggio (5-21%)  segni di meningismo, febbre: frequenti. 2

Tradotto: se infezione naturale morbillo, rischio di encefalomielite 20; se vaccinazione anti-morbillo, rischio 1.

Forme cliniche non frequenti.  forma con patologia prevalentemente psichiatrica (disturbi della personalità, della memoria);  forma con interessamento prevalentemente radicolare;  forma con interessamento dei gangli della base (distonia, rigidità, corea, atetosi);  forma emorragica: fulminante, marcata compromissione neurologica e generale. Anatomia patologica. Il quadro anatomopatologico delinea una mielinopatia infiammatoria perivenulare (stesso della SM). Il reperto patognomonico è l’evidenza di demielinizzazione in assenza di coinvolgimento assonale; inoltre si nota edema perivascolare con infiltrazione di linfociti e macrofagi. Diagnosi. Non esistono esami bioumorali dirimenti. Gli indici di flogosi sono aumentati, ma non risultano specifici; esami sierologici e colturali. All’esame del liquor si riscontrano: pleiocitosi linfocitaria nel 60-80% dei casi, conta eritrocitaria tipicamente 60-200/mm3, protidorrachia elevata nel 60% dei casi (media 0,7 g/dl), bande oligoclonali in genere assenti: solo in una minoranza dei pazienti (10%) si è dimostrata sintesi endotecale di IgG con bande oligoclonali. Quest’ultimo parametro permette di distinguere l’ADEM dalla sclerosi multipla, nella quale è frequente il riscontro di bande oligoclonali all’elettroforesi del liquor3. Il liquor cefalorachidiano può mostrare un aumentato contenuto di gamma globuline e IgG, così come di proteina basica della mielina. La proteina basica della mielina può essere utile nel differenziare le ADEM dalle encefaliti o encefalopatie, quando vengano rilevati alti livelli. L’esame elettroencefalografico non fornisce elementi ad elevata specificità: è osservabile un rallentamento diffuso, spesso con alti voltaggi e asimmetria. I potenziali evocati evidenziano aumento delle latenze a carico delle diverse afferenze. Tra gli esami neurodiagnostici, la RMN4 mostra lesioni della sostanza bianca, iperintense nelle sequenze T2 e FLAIR5, compatibili con edema, infiammazione e demielinizzazione. Tale esame, fondamentale per la diagnosi, deve essere eseguito immediatamente rispetto alla valutazione iniziale, a distanza di pochi giorni, per evidenziare eventuali lesioni di nuova insorgenza, e nell’ambito del follow up del paziente. Anche la TC può trovare indicazione, tuttavia risulta meno sensibile, potendo mostrare un quadro normale in fase iniziale, per poi evidenziare alterazioni patologiche solo da 5 a 14 giorni dopo. La RMN risulta invece frequentemente patologica in concomitanza con i sintomi e i segni neurologici. La diagnosi neuroradiologica è fondamentale per la differenziazione dell’ADEM da altre condizioni, particolarmente di natura virale: tale discriminazione comporta rispettivamente l’indicazione e la controindicazione alla somministrazione della terapia corticosteroidea.

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Sussiste tuttavia un ampio range di età media di esordio: 25-35 in SM, 7,5 in ADEM. Caso di diagnosi di SM in bambini di 9-11 anni, non nel bambino piccolo. 4 Nella ADEM: lesioni del corpo calloso e periventricolari sono rare o assenti (più tipiche di SM). Per esprimere diagnosi di ADEM, alla RM non devono sussistere evidenze radiologiche di un precedente processo distruttivo della sostanza bianca. 5 Fluid attenuated inversion recovery. Tipo di sequenza.

Tipicamente le lesioni alla RMN sono:  multiple, bilaterali, dimensioni variabili (da < 5 mm a 5 cm)  con margini lesionali scarsamente definiti (edema)  localizzate frequentemente a livello di: giunzione cortico-sottocorticale, nuclei profondi (talami e gangli della base), tronco e midollo  nel 30% dei casi enhancement dopo mdc6. Rara la variante emorragica (< 2%): lesioni di marcate dimensioni con edema importante. Come in SM, non si riscontra diretta correlazione tra entità delle lesioni alla RMN e disabilità residua. Il sospetto diagnostico di ADEM si pone in presenza del riscontro di:  presenza di manifestazioni neurologiche, con sviluppo rapido, ingravescente e polisintomatico;  coinvolgimento sistemico;  storia anamnestica di malattia infettiva febbrile e/o di vaccinazione. Tuttavia la documentazione di una precedente malattia [infettiva, NdR] non è necessaria per formulare la diagnosi. Non vi è un forte contributo offerto dalla diagnosi di laboratorio. La diagnosi differenziale si pone particolarmente con la sclerosi multipla. Avvalorano la diagnosi di ADEM i seguenti reperti: età del bambino; anamnesi positiva per infezione pregressa recente; particolarmente il quadro clinico rapidamente ingravescente, diverso dall’esordio subdolo e sfumato della sclerosi multipla (disseminazione nel tempo e nello spazio); lesioni alla RMN: nella sclerosi multipla meno numerose, non enhancement e nelle sedi peculiari; all’elettroforesi del liquor: nella sclerosi multipla, quasi costante riscontro di bande oligoclonali. Sono costantemente presenti i segni dell’encefalopatia:  alterazione del comportamento: confusione, irritabilità  alterazione della coscienza: letargia, coma. L’encefalopatia è una conditio sine qua non per la definizione clinica di ADEM. Diagnosi differenziale (oltre SM):  meningoencefaliti infettive  altre forme infiammatorie demielinizzanti del SNC (neurite ottica, mielite trasversa, sclerosi multipla)  vasculiti (e.g.: neuro-LES, vasculiti isolate del SNC)  encefalopatie da tossici (e.g.: inalazione NO)  forme tumorali, malattie linfoproliferative (emofagocitosi con sindrome da attivazione macrofagica)  malattie metaboliche (leucodistrofie, malattie mitocondriali)  alcune parassitosi (malaria).

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Prendono contasto.

Galleria immagini

A: Multifocal areas of hyperintensity in both cerebral hemispheres involving cortical gray matter, centrum semiovale and deep gray nuclei. B: A saggital MRI of the spine (T2 image) in the same child demonstrates high signal intrinsic to the spinal cord, consistent with longitudinally extensive transverse myelitis.

Trattamento. Il primo presidio terapeutico, da somministrare in urgenza, è rappresentato da farmaci corticosteroidi ad alte dosi, cui efficacia è stata avvalorata da studi di coorte e caso-controllo). Boli di metilprednisolone per 3-5 giorni (10-30 mg/kg/die, massimo 1.000 mg):  30 mg/kg/die se < 30 kg  1000 mg/die se > 30 kg. Poi proseguire la terapia con prednisone7, 1–2 mg/kg/die per os, per 1-2 settimane, poi scalare la dose per 2-6 settimane. Le immunoglobuline endovena rappresentano la terapia di seconda scelta: 1 g/kg per 2 giorni o 400 mg/kg per 5 giorni. Possono essere somministrate in combinazione con la terapia corticosteroidea. Plasmaferesi, in caso di fallimento di steroidi e Ig ev: 4-7 sedute: Farmaci immunosoppressori (ciclofosfamide): generalmente non utili. Prognosi. Recupero completo nei pazienti trattati nel 70-90% dei casi. Talvolta lievi reliquati motori (impaccio)8 in bambini già con pregresso sviluppo lievemente più lento. Prognosi peggiore per:  forme iperacute emorragiche  forme con coinvolgimento spinale. Rari gli eventi fatali. Deficit più frequenti:  marcia impacciata  marcia atassica  a volte emiparesi  nel 6-50% dei casi problemi comportamentali e cognitivi, a volte sottodiagnosticati. Dal 15% al 36% dei pazienti con ADEM può necessitare di cure intensive. Il tasso di mortalità varia:  3-12% per ADEM in generale  10-25% per i pazienti con ADEM che abbia richiesto il ricovero in UTI. Follow-up. In genere l’ADEM si configura come malattia acuta monofasica: è fondamentale seguire il decorso della patologia con un follow-up sia clinico sia neuroradiologico. Si presentano recidive nel 6-33% dei casi. Se compaiono nuovi sintomi entro tre mesi dall’esordio della sintomatologia clinica o un mese dal termine della terapia corticosteroidea, si considera la malattia a decorso protratto o forma steroidodipendente. Se compaiono nuovi sintomi dopo tre mesi si considera la malattia come ADEM recidivante. La diagnosi di encefalomielite acuta recidivante presuppone un nuovo evento dopo tre mesi dal precedente con stessi requisiti [caratteri, NdR] clinici dell’ADEM (esordio acuto o subacuto con clinica polisintomatica associata ad encefalopatia, con sintomatologia generalmente più attenuata) e successivo miglioramento clinico e neuroradiologico.

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Prednisolone in originale. Come detto dalla docente.

L’encefalomielite acuta recidivante si classifica in due entità cliniche: ARDEM e MDEM. L’encefalomielite acuta disseminata ricorrente (ARDEM) comporta una ricaduta dei segni e sintomi del primo episodio senza il coinvolgimento di nuove aree alla risonanza magnetica. L’encefalomielite disseminata multifasica (MDEM) comporta un nuovo evento clinico che rispetti i criteri di ADEM ma in cui insorgono lesioni in aree anatomiche del SNC precedentemente non coinvolte9 (come rilevato da esame obiettivo e RMN)10. L’ADEM ricorrente e multifasica è stata riportata con una frequenza sino al 27% dei pazienti con ADEM.

Diagnosi differenziale con altre malattie demielinizzanti. La sclerosi multipla in epoca preadolescenziale spesso esordisce con sintomi ADEM-like (20%), con un quadro monofasico e rapidamente ingravescente11. La diagnosi differenziale tra SM e ADEM monofasica è difficile in un bambino al primo episodio di demielinizzazione acuta. È necessario un accurato follow-up che verifichi l’insorgenza di episodi ricorrenti di SM. L’ADEM è generalmente una malattia monofasica, con una prognosi favorevole a lungo termine; la sclerosi multipla è una patologia cronica e progressiva: il suo corretto inquadramento diagnostico ha importanti implicazioni prognostiche e terapeutiche. La progressione in SM è stata riportata in una percentuale dallo 0% al 29% dei pazienti pediatrici con ADEM. Un recente studio con follow-up a lungo termine sui bambini con ADEM ha dimostrato solo un rischio del 6% di sviluppare SM dopo un follow-up della durata media di 9 anni. 9

Disseminazione nello spazio. Nessun caso di ADEM recidivante in clinica. 11 Talvolta il sintomo è sfumato, presentandosi in un determinato momento poi a distanza di settimane o mesi. 10

Quando sospettare la sclerosi multipla differenziandola da ADEM:  età solitamente > 10 anni  lesioni neuroradiologiche localizzate a livello di corpo calloso e sostanza bianca periventricolare12  ricadute cliniche senza encefalopatia, monosintomatiche o con segni focali  comparsa di nuove lesioni asintomatiche al follow-up neuroradiologico  liquor: patologico o fortemente sospetto.

L’ADEM costituisce circa il 10-20% delle encefaliti acute. È una malattia da prendere in considerazione nella diagnosi differenziale di un quadro acuto-subacuto di encefalopatia con deficit neurologici multifocali. Fondamentale per la diagnosi la neuroradiologia (RMN).

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Le lesioni dell’ADEM captano il mezzo di contrasto.

Fondamentale il follow-up (anche neuroradiologico e neurofisiologico) per escludere forme demielinizzanti croniche, tipo sclerosi multipla: almeno un anno....