Farmacologia de las Dislipidemias PDF

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Clase impartida por Nicolas Navarro
Se abarca tambien farmacologia cardio-vascular. ...

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Farmacologia cardiovascular Farmacología de las dislipidemias ¿Qué son las dislipidemias? ×

Diversas condiciones patológicas cuyo único elemento común es una alteración del metabolismo de los lípidos, con su consecuente alteración de las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la sangre

¿Cuál es su relevancia? × ×

La presencia de dislipidemias es un factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares El metabolismo de los lípidos es un sistema más complejo, y hay que recordar que los lípidos son una fuente de energía importante además que pertenecen a la estructura de las membranas biológicas.

Los lípidos se pueden absorber a través de la dieta, y además nuestro organismo es capaz de producir sus propios lípidos. El problema de las dislipidemias es que son un factor de riesgo para placas de ateromas, en donde participan las partículas de LDL, en etapas tempranas en la formación de estas placas. Entonces, mientras más lípidos tengamos en la sangre mayor es el riesgo de formar estas placas. A medida que crecen pueden obstruir el vaso o romperse, si esto ocurre puede producir infartos agudos al miocardio, o accidentes cerebrovasculares. Si el lumen de los vasos disminuye y no alcanza a producir un infarto puede producir una angina o insuficiencia cardiaca a largo plazo. Por lo que las alteraciones en el metabolismo de los lípidos tienen estrecha relación con las enfermedades cardiovasculares. Hablaremos de las principales medidas no farmacológicas y farmacológicas para tratar esta condición.

Factores de riesgo CV Recordar que las enfermedades CV son las primeras en la lista de mortalidad de las personas. En nuestro país y en el mundo-. Dentro de los factores de riesgo encontramos los modificable si no modificables, frente a este último punto no hay mucho que hacer Pero dentro de los factores modificables, que pueden variar para prevenir enfermedades CV. Tenemos la dieta aterogénico cuando son ricas en grasas saturadas con alto contenido calórico, con pocas frutas y verduras. Altos niveles de azucares procesadas. Foto vaso: tenemos un vaso sanguíneo normal con un lumen normal, lo que me permite la llegada de oxígeno a todas partes del cuerpo. ¿Cómo se comienza a formar un ateroma? Uno de los principales factores para que se formen son las dislipidemias, a medida que crece esta placa encontraremos más cuerpos figurados y lípidos oxidados, y células muertas que no fueron capaces de digerir los lípidos. Pueden ocurrir dos cosas, dependiendo de las características de la placa 1. Si la placa tiene una capa fibrosa gruesa que la recubre, puede que el ateroma se estabiliza y no se rompa, manteniéndose el lumen del vaso. Incluso se ha demostrados que estas placas de ateroma pueden disminuir de tamaño y desaparecer con el tiempo. 2. Cuando el núcleo necrótico, donde encontramos lípidos oxidados y restos celulares, crece y la capa fibrosa es delgada, la placa de ateroma puede desestabilizarse y romperse, si esto ocurre se forma un trombo en el vaso, pudiendo ocluir algún vaso, cuando esto ocurre a nivel coronario ocurren los infartos agudos al miocardio. Normalmente después de que se logra una estabilización del paciente que ha sufrido un IAM, se genera una especie de fibrosis (cicatriz), en el vaso y el diámetro del lumen disminuye, esto a largo plazo los pacientes pueden desarrollar cuadros de angina o IC, ya que el corazón tendrá problemas para suplir las necesidades nutritivas del organismo

Dislipidemias en Chile Datos de nuestro país con respecto a las dislipidemias. La prevalencia de esta enfermedad es alta, y la prevalencia mayor de 20 año que tienen colesterol total elevado es de un 27%, esto quiere decir que cada cuatro personas una tiene problemas de colesterol elevado.

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El indicador más abundante es el colesterol HDL bajo y en menor proporción el colesterol LDL alto. También la prevalencia del alta en triglicéridos, un 35% de prevalencia. Recordar que el colesterol HDL es el bueno y tenemos que tener sobre un determinado valor área tener un factor de protección cardiovascular. El colesterol LDL, es el malo, y cuando este esta alto tenemos mayor riesgo cardiovascular. Hay estudios que demuestran que en Chile en población joven e infantil hay un riesgo heterogéneo elevado y prevalencia de dislipidemias. Chile tiene la tasa de obesidad infantil más alta del mundo, esto tiene varios factores más allá del factor genético, va en la alimentación del niño, alimentos de baja calidad nutricional, azucares procesadas, y se suma a la poca actividad fija. Se han realizado varias estrategias como quitante los snacks, o el etiquetado negro. Cambio de productos saludables en colegios. Son medidas para disminuir la obesidad, los casos de dislipidemias y como consecuencia disminuir la prevalencia de enfermedades CV.

Diagnostico dislipidemias Mediante la determinación de los niveles plasmáticos de colesterol, triglicéridos o ambos, además de los niveles de lipoproteínas séricas (HDL-C, LDL- C) El diagnostico se realiza a través de una muestra de sangre para observar el perfil lipídico. Se determinan los niveles de colesterol, triglicéridos, y también los niveles de las proteínas séricas (tipos de colesterol). En la tabla: tenemos los valores y rangos normales de los distintos lípidos, los niveles de colesterol total o deseables que sean inferior a 200. Mas de 240 es alto. El HDL, en promedio sobre 60 se encuentra bueno, bajo 40 en hombres es malo, y bajo 50 en mujeres es malo. El colesterol LDL, lo óptimo en personas con factores de riesgo cardiovascular es que sea inferior a 70, y en la población general bajo 100 se considera óptimo. Los triglicéridos lo ideal es que se mantengan bajo 150. Si después del examen notamos que alguno de estos factores, o más de uno, tenemos que tratarlo para prevenir las complicaciones cardiovasculares a largo plazo.

¿Qué son las lipoproteínas? Son complejos macromoleculares compuestos por proteínas y lípidos encargados del transporte de lípidos en el organismo. Cuando hablamos de HDL o LDL, nos referimos a las lipoproteínas que son el medio de transporte que usan los lípidos en la sangre. Los lípidos por sus características liposolubles y muy hidrofóbicas, no pueden viajar libres por la sangre. Las lipoproteínas se clasifican según su densidad (muy baja- baja-media- alta) Además estas lipoproteínas tienen distintas funciones en el organismo y se relaciona con que algunas lipoproteínas sean buenas o malas. Por ejemplo, el HDL. Las lipoproteínas están formadas por lípidos y proteínas. Tenemos una capa externa de fosfolípidos, al igual que las membranas plasmáticas son moléculas anfipáticas dándole liposolubilidad en agua. Además, tienen proteínas diferentes en la superficie, y en el interior transportan los lípidos comúnmente triglicéridos y esteres de colesterol. EL tipo de proteína que tiene cada uno en la superficie celular varia, cuando nosotros hablamos del APOB100 estas son características del colesterol LDL. Todas las APOC son características de las moléculas d HDL. El tamaño vario, HDL es pequeña pero muy densa, tienen un bajo contenido de triglicéridos en general (puntos amarillos). En azul tenemos los esteres de colesterol.

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Entonces, ¿por qué el HDL es el colesterol bueno? Porque es producido en el hígado y salen como partículas vacías y a medida que viajan a través de la sangre van recogiendo lípidos y los llegan al hígado, y allí pueden ser eliminados a través de las sales biliares. Entonces, la función de HDL es el transporte reverso de lípidos, lleva lípidos que están almacenados en el tejido adiposo, o en los vasos y los lleva de vuelta al hígado. El colesterol malo, LDL-VLDL-IDL, tienen la función opuesta, se producen primero como VLDL en el hígado, salen cargadas de lípidos y lo que hacen es entregarlos a través del torrente sanguíneo a otras partes del organismo, acumulando la grasa. Una fracción final de las partículas de LDL se unen a receptores de baja afinidad ubicados en el endotelio vascular y una vez que se acumulan ahí serán fagocitadas por macrófagos y estos se acumularan en la pared del vaso, y se comenzará a formar la placa de ateroma. Por eso los niveles altos de LDL, se relaciona con la formación de los ateromas. El otro mecanismo del metabolismo de los lípidos, son los quilomicrones, son las partículas lipídicas de mayor tamaño y transportan los lípidos ingeridos en la dieta, se desplazan por el organismo y finalmente llegan como remanente de quilomicrón al hígado. Estos están relacionados con la vía exógena. Los otros son endógenos, ya que irán acumulando grasa en distintos tejidos, y el HDL hace lo opuesto.

Infografía de las dislipidemias Las dislipidemias son alteraciones en las concentraciones de grasa en la sangre, causado por altos niveles de colesterol y/o triglicéridos. Por lo general es una patología asintomática, no existen etapas, por eso las medidas de salud pública dirigidas a mejorar o a disminuir estas condiciones requiere salir a la calle a buscar a las personas y hacer exámenes de manera preventiva. × Factores de riesgo : obesidad, la diabetes, la dieta rica en grasas saturadas, antecedentes familiares, sedentarismo y tabaquismo. HTA. × Síntomas que pocas veces están presentes, pero si aparecen en dislipidemias avanzadas, como la fatiga crónica, dificultad para respirar, mareo y malestar general. La grasa es un indicador o factor de riesgo si se acumula en la pared abdominal.

Farmacos Hipolipemiantes Acá tenemos una familia de fármacos que es la que predomina principalmente porque tiene economía y seguridad, son los más efectivos para reducir los niveles de lípidos sobre todo los LDL y además tienen la ventaja de que reducen el riesgo CV a largo plazo y solo se logra establecer con la familia de las estatinas.

Tratamiento farmacológico ×

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Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) · Atorvastatina · Lovastatina · Simvastatina · Rosuvastatina Ezetimibe Resinas intercambiadoras de aniones · Colestiramina · Colestipol · Colesevelam (no disponible en Chile) Derivados del ácido fíbrico (fibratos) · Clofibrato · Bezafibrato · Fenofibrato

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Gemfibrozilo

Las dislipidemias se clasifican según el tipo de lípido o lipoproteína que esta alterado. En primer lugar, tenemos en el grupo de tratamiento la estatina o inhibidores de la HMG-CoA reductasa, son los más utilizados, la mayoría de los pacientes comienza el tratamiento con estatinas, y los más conocidos son los mencionados, en la práctica los que más se utilizan son los destacados, se escogen por sus características farmacocinéticas. Los Ezetimibe, es otro fármaco solito, sin compañeros de grupo. Estas tres familias de fármacos son alternativas de segunda línea en el manejo de las dislipidemias, la primera familia es la Estatina. A continuación, se verá las características de estas familias de fármacos.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) · ·

SREBP: proteína de unión del elemento regulador de esteroles SER: elemento de respuesta de esteroles

Estos fármacos inhiben esta enzima, es una de las que participa en la síntesis del colesterol., nuestro organismo síntesis el colesterol en un sistema bastante complejo y con bastantes pasos. Lo que buscamos entonces, es inhibir una de las enzimas para inhibir el proceso completo. ¿Qué ocurre cuando bajan los niveles de colesterol en la célula? La disminución lleva a la activación de una proteasa, las cuales cortan proteínas, y se activa un factor transcripcional (proteínas que tienen la capacidad de ir al núcleo y expresarse en el material genético aumentando o disminuyendo la actividad de alguna determina enzima), en este caso el factor transcripcional que se activa es el SREBP, esta va al núcleo se une a una determinada zona del material genético e incrementa la expresión de receptores LDL. Tenemos un hepatocito, un vaso sanguíneo y la LDL que viaja a través de este último con su receptor APOB100 en la superficie, entonces cuando aumenta la expresión de receptores de LDL, estos se unen al receptor de superficie (APOB100), y va a aumentar los endófitos de la LDL. Como consecuencia, LDL disminuirá en sangre pues será más Endo citado por las células, ya que estas poseen más receptores. Esta es una forma del organismo para suplir la disminución en la producción de colesterol, es tomar más colesterol del que está disponible en las lipoproteínas que viajan en la sangre. Este sería el mecanismo de acción de las Estatinas, inhiben una enzima que participa en la síntesis de colesterol vamos a tener un mecanismo compensatorio por parte del organismo. · Conocidos como Estatinas: · Atorvastatina- Rosuvastatina- Lovastatina -Simvastatina – Pravastatina – Fluvastatina · Mecanismo de acción: inhiben la HMG-CoA reductasa, enzima clave en la síntesis de colesterol · Estatinas de acción prolongada se administran a cualquier hora del día · Rams Toxicidad hepática (aumento de enzimas hepáticas). Toxicidad muscular (mialgias, rabdomiólisis). Contraindicadas en embarazo y lactancia. Interacción con fibratos. Se mencionan las más conocidas, su mecanismo es la inhibición de la enzima que es importante en la síntesis de colesterol. Eso disminuye el colesterol total del organismo como mecanismo compensatorio comenzará a captarse más colesterol del LDL., el cual ingresará más a la célula. Por lo que LDL disminuirá en el plasma. Las estatinas aumentan el HDL, y disminuye los triglicéridos. Las de acción prolongada (destacadas), se toman una vez al día. Producen principalmente algunas molestias digestivas, pero sus efectos más graves son toxicidad. Por lo general, hay un aumento en las transaminasas que no tienen efecto clínico, de todas formas, se recomienda un monitoreo cada cierto tiempo de la función hepática. En el musculo, pueden generar desde dolor, calambres y debilidad, a pasar a la ruptura de las células musculares de manera masiva, liberándose un montón de proteínas que forman parte del musculo (mioglobina), y estas proteínas puede generar la obstrucción de los túbulos renales y causar insuficiencia renal. (grave). No recomendables en el embarazo ni en lactancia por el potencial teratogénico.

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La interacción con fibratos (otra familia de fármacos que se usan para las dislipidemias), causa un aumento en la probabilidad de generar toxicidad muscular, por eso no se recomienda utilizar combinaciones. Hay un fibrato que es muy contraindicado y otros fibratos que son más seguros, en caso de que se tenga que recurrir a la terapia combinada para bajar el colesterol. Las estatinas se pueden clasificar según su potencia para bajar la LDL. Las estatinas más potentes, que bajan más rápido la concentración de LDL, son Rosuvastatina (RSV) -> Atorvastatina (ATV), en dosis altas de estas dos estatinas podemos reducir en un 50% la cantidad de LDL en la sangre. En la dosis que vamos a administrar a cada paciente va a depender del objetivo terapéutico que tengamos. Por ejemplo, si queremos bajar de un 20% a un 40% del colesterol LDL, uno podría ver en la tablita que bastarían con 5 mg de RSV al día o entre 10 y 20 mg usando ATV al día. La dosis va escalando hasta alcanzar el nivel que buscamos de control lipídico con menores reacciones adversas.

Tabla: propiedades farmacologicas de las estatinas Cuadro con la cinética de las principales Estatinas. Lo destacado es ver a los fármacos más mencionados hasta ahora. (RSV y ATV) son las más utilizadas. Tienen el efecto más potente en la disminución del colesterol LDL. Tienen la ventaja de tener una vida media larga, por lo tanto, se administran una vez al día. Son metabolizadas en el hígado, así que hay que tener cuidado que tenga interacción con algunos fármacos. La eliminación renal es a través de metabolitos. Los rangos de dosis son bastante variables.

Efectos pleiotropicos Estatinas Ya mencionamos que las estatinas son los únicos fármacos utilizados para el manejo de las dislipidemias en los cuales se ha demostrado que tienen un efecto protector a nivel cardiovascular. Las estatinas disminuyen la mortalidad por evento CV. Cuando queremos evaluar que tan bueno es un fármaco a nivel CV es que a largo plazo disminuya la mortalidad, los infartos y accidentes cerebrovasculares. Las estatinas son las únicas. Este cuadro tiene que ver con efectos secundarios o pleiotrópicos, que van más allá de la reducción de colesterol. Son efectos favorables. En el caso de las estatinas se ha demostrado que tienen un efecto favorable en la disminución de la disfunción endotelial, son clave en los primeros pasos de la formación de una placa de ateroma. Reduce la respuesta inflamatoria en el organismo, producen una estabilización de la placa de ateroma. Recordar que la placa de ateroma estable es la que tiene una capa fibrosa gruesa, que disminuye la probabilidad de que se rompa y se genere un trombo.

Manejo de sintomas musculares en pacientes con estatinas ×

Si durante el tratamiento con estatinas aparecen síntomas musculares severos o fatiga, sin una causa que los explique:

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Suspender la estatina Evaluar posibilidad de rabdomiólisis con: · CK · Creatinina · Examen de orina mioglobinuria

Sus efectos adversos tienen que ver con sus efectos en el musculo y la recomendación es que hacer si aparecen síntomas. Deben consultar al médico para evaluar la función renal y los niveles de la Queratina quinasa, (CK) que es abundante en el musculo y bajo en la sangre. Pero cuando hay ruptura de las células musculares los niveles de CK aumentan mucho. Se observa la creatinina para la función renal y la secreción de la mioglubulina a través de la orina.

Rol de las estatinas en pacientes con HTA Se ha demostrado que las estatinas resultan eficacia en reducir eventos coronarios y cerebrovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. × Guía Clínica MINSAL Las estatinas tienen efectos protectores tan grandes que hoy en día se recomiendan en pacientes que tienen factores cardiovasculares, aunque no tengan dislipidemias. El cuadro destacado, Dm (diabetes) RCV alto o muy alto (riesgo cardiovascular) debe iniciar el tratamiento con estatinas.

EZETIMIBA × ×

Mecanismo de acción; inhibe la absorción intestinal de colesterol. Mas potente que las resinas No altera la absorción de vitaminas.

Reacciones adversas × × × ×

Diarrea Dolor abdominal Fatiga Hipersensibilidad

Se utilizan cuando las Estatinas no logran alcanzar el objetivo que buscábamos y es necesario agregar otro fármaco, o cuando hay una intolerancia a la estatina, por ejemplo, un paciente que haya producido falla renal por estatina, no podrá volver a tomarla. Este fármaco actúa a nivel intestinal, inhibiendo un transportador que permite la captación del colesterol de la dieta. A diferencia de otros fármacos también de segunda línea, como las resinas, de los cuales hablaremos luego, tienen problemas con la absorción de otros fármacos y alteran la absorción de vitaminas Como efecto en el colesterol LDL la disminuye aproximadamente un 20% en el plasma. No tiene una gran potencia como las anteriormente mencionadas

Ezetimiba: mecanismo de acción × Usos: en asociación con estatinas cuando la respuesta ha sido insuficiente. Cuando las estatinas han sido contraindicadas. Inhibe el transportador NPC1L1, el cual transporta lípidos y permite la captación de colesterol a nivel intestina. Por lo que absorberemos menos colesterol de la dieta. Se puede utilizar en combinación con la estatina cuando esta última no obtuvo el resultado esperado o están contraindicadas.

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Resinas: secuestradoras de acidos bilia...