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Aspirantes a residencias médicas####### República DominicanaFarmacología####### Manual CTOde Medicina y Cirugía5.ª ediciónactualizada a 2019Coordinador y autor de la obra:David Callejo CrespoManual CTO de Medicina y Cirugía, 5.ª edición actualizada a 2019a diversos biopolímeros. La farmacocinética c...

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Manual CTO de Medicina y Cirugía

5.ª edición actualizada a 2019

Coordinador y autor de la obra: David Callejo Crespo

Farmacología

Aspirantes a residencias médicas

República Dominicana

01

Farmacología

Principios generales de farmacología 1.1. Farmacocinética, absorción y eliminación de los fármacos (ENURM, 14-12)

Los fármacos son una herramienta esencial para los médicos de todas las especialidades. Consideramos un fármaco esencial cuando tiene (ENURM, 13-4):

Absorción (ENURM, 16-17)

eficacia, calidad, seguridad, experiencia de uso, económico y es necesario.

Se denomina absorción al paso de un fármaco desde el exterior al meEn farmacología debemos tener en cuenta las diferencias conceptuales

dio interno.

entre los siguientes criterios: •

La farmacocinética es la parte de la Farmacología que estudia la

Existen cuatro factores que determinan la absorción de un fármaco:

evolución, es decir, las concentraciones del medicamento en el or-

concentración, solubilidad, área de la superfície absorbente e irrigación

ganismo, en función del tiempo y de la dosis.

de los tejidos donde se esté administrando la droga. Los fármacos atra-

Trata, desde un punto de vista dinámico y cuantitativo, los fe-

viesan las membranas por los siguientes mecanismos:

nómenos que determinan la disposición de un fármaco en su

•

lugar de acción a partir de la forma de dosificación bajo la cual

ponente lipoideo de las membranas celulares, y las hidrosolubles,

se administra: liberación, absorción, distribución, metabolismo

de bajo peso molecular, pasan a través de poros o canales). •

o biotransformación, y excreción o eliminación de los medica•

Transporte especializado (transporte activo en contra de un

mentos.

gradiente electroquímico o de concentración, con consumo de

Estos factores (incluida la forma de dosificación), determinan la con-

energía y difusión facilitada, a favor de un gradiente de concentración).

centración de un fármaco en su lugar de acción, de la cual dependen en gran parte sus efectos terapéuticos. •

Difusión pasiva (las sustancias liposolubles se disuelven en el com-

•

Exocitosis (las vesículas intracelulares se fusionan con la membrana

La farmacodinámica estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos

expulsando su contenido al exterior) y endocitosis (se forma una

de los fármacos y sus mecanismos de acción, cuando interaccionan

invaginación que engloba las macromoléculas del exterior de la

con su diana, en función de la concentración del fármaco en su lu-

membrana, que se rompe en el interior de la céula formando vesí-

gar de acción. La variabilidad farmacocinética y farmacodinámica

culas) para el transporte de las macromoléculas.

explica una parte de las diferencias en las respuestas terapéuticas y •

•

tóxicas de los distintos individuos a los medicamentos.

Para llegar a la circulación sanguínea el fármaco debe traspasar algu-

La farmacogenética hace referencia a los polimorfismos del

na barrera dada por la vía de administración, que puede ser: cutánea,

DNA frecuentes que podrían explicar respuestas diferentes a los

subcutánea, respiratoria, oral, rectal, muscular, vía ótica, vía oftálmica, vía

fármacos.

sublingual. O puede ser inoculada directamente a la circulación por la

En algunas familias se han observado efectos medicamentosos

vía intravenosa (Tabla 1).

poco habituales.

Distribución

El conocimiento de estos polimorfismos puede llevar a predecir la respuesta en cada individuo a los fármacos, e individualizar dosis y tiempos para mejorar la respuesta y evitar reacciones adversas, cam-

El fármaco, una vez absorbido, se distribuye entre la sangre y los te-

po estudiado por la farmacogenómica.

jidos, pasando a través de varias membranas biológicas y uniéndose

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 5.ª edición actualizada a 2019

VENTAJAS Vías indirectas

Vía oral

INCONVENIENTES ∙ Absorción demasiado lenta para emergencias

∙ Más fisiológica ∙ Si sobredosis, posibilidad de retirar

Observaciones, ejemplos La más utilizada

∙ Alimentos, fármacos, acidez o enximas proteolíticas pueden inactivar

∙ Permite autoadministración

∙ No cuando inconsciente ∙ Efecto primer paso hepático Vía sublingual

∙ Gran rapidez por escaso epitelio y gran vascularización

Mayor incomodidad

Nitroglicerina (crisis angor), captopril (crisis hipertensivas)

∙ No efecto de primer paso hepático porque sistema venoso mucosa oral drena directamente en vena cava Vía cutánea

Vía rectal

Comodidad de aplicación

Vía deficiente, epitelio poliestratificado con células córneas protectoras: no pasa agua ni sustancias hidrosolubles ∙ Absorción irregular

∙ Bueno para enfermos inconscientes

∙ Irritación de mucosa

∙ Evita parcialmente primer paso hepático Vías directas

Vía subcutánea

Vía intramuscular

∙ Incomodidad de administración

Favorece difusión:

Reduce difusión:

∙ Hialuronidasa, aplicación de calor y masaje

∙ Vasoconstrictores y aplicación de frío

Más rápido por irrigación de músculo estriado

∙ Requiere evitar sustancias irritantes por necrosis muscular ∙ No administrar si anticuagulado, angor o IAM

Vía intravascular

Intravenosa: ∙ Emergencias y sustancias irritantes por otras vías Permite administrar en perfusión continua

Necesidad de canalizar una vía venosa o arterial

∙ Parches transdérmicos: ∙ Nitritos (angor), estrógenos (menopausia), fentanilo (analgesia) Diazepam en niños, mesalazina y corticoides en enfermedad inflamatoria intestinal Heparina de bajo peso molecular, morfina, insulina Necesario evitar la punción de un tronco nervioso o de un vaso La más utilizada es la intravenosa

Intraarterial: ∙ Para quimioterapia regional o contrastes

Tabla 1. Vías de administración a diversos biopolímeros. La farmacocinética considera el organismo

que modifique su unión a dichas proteínas plasmáticas. Un ejemplo

dividido en compartimentos virtuales en los que el medicamento

dramático de esto son los anticoagulantes orales (warfarina). Habi-

está distribuido uniformemente. El número de compartimentos de-

tualmente, el porcentaje de la concentración total del fármaco que

penderá de la naturaleza del fármaco. Si éste no presenta afinidad por

se encuentra unido a proteínas permanece constante dentro de un

ningún elemento orgánico y se distribuye por toda el agua corporal,

intervalo de concentraciones, pero hay fármacos, como el valproato

se trata de un modelo de distribución monocompartimental. Por el

sódico, que cuando se utilizan en concentraciones altas, saturan los

contrario, si el fármaco no se distribuye instantáneamente o lo hace

puntos de fijación de las proteínas, aumentando la proporción de

de forma heterogénea, se hablará de un modelo de distribución mul-

fármaco libre.

ticompartimental. La llegada y fijación del fármaco a los tejidos donde ejerce su acción En la sangre, los fármacos se encuentran en estado libre, fijados a

depende de: la diferencia de concentración de fármaco entre la san-

las proteínas plasmáticas o unidos a los eritrocitos. La fracción activa

gre y el tejido, el tamaño, la liposolubilidad, el grado de ionización y la

es la libre. Aquellos fármacos que se distribuyen casi exclusivamente

unión a proteínas plasmáticas, el flujo sanguíneo que reciba el tejido,

por el plasma y que se unen mucho a proteínas plasmáticas sufren

el diámetro capilar, las características de la barrera que ha de atrave-

grandes variaciones en su concentración libre con cualquier factor

sar (la barrera hematoencefálica y la placentaria dificultan el paso de

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Farmacología

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sustancias hidrofílicas), así como la solubilidad del fármaco en cada

la fracción que se puede depurar es la libre. La interacción fármaco-pro-

tipo de tejido.

teína disminuye la difusión, retarda la eliminación, ya sea natural (riñón) o mediante diálisis, y prolonga el efecto.

Biotransformación En el riñón, la eliminación está determinada por la filtración, la secreSe entiende por biotransformación los cambios bioquímicos verifica-

ción y la reabsorción. En el túbulo renal son secretados diversos fárma-

dos en el organismo mediante los cuales las sustancias extrañas se

cos por sistemas de transporte de ácidos orgánicos. La inhibición de

convierten en otras más ionizadas, más polares, más hidrosolubles,

estos sistemas puede producir la acumulación excesiva de un fárma-

menos difusibles y más fácilmente eliminables que la sustancia ori-

co. En caso de insuficiencia renal, se produce una menor depuración

ginal.

del fármaco y, por tanto, un retraso en su eliminación. El efecto de las hepatopatías sobre la biotransformación de los fármacos es imposible

El metabolismo de los fármacos tiene lugar en dos etapas, habitual-

de prever. Se manifiesta tanto por elevaciones como por descensos

mente de forma secuencial. Las reacciones de biotransformación que

en la depuración de los mismos. Las teofilinas, eritromicina o benzo-

tienen lugar en la fase I (inactivan o destruyen el fármaco) son: oxida-

diacepinas son ejemplos frecuentes de medicamentos que se acu-

ción, reducción, hidrólisis y decarboxilación. Las reacciones de fase II

mulan en caso de insuficiencia hepatobiliar. En caso de insuficiencia

(lo hacen más polar) son: síntesis o conjugación. Dichas reacciones

cardíaca o choque circulatorio, el fármaco se reparte en un volumen

son realizadas por el sistema microsomal, las mitocondrias, enzimas

de distribución menor, en el plasma hay concentraciones más eleva-

solubles en citosol, lisosomas y flora intestinal. La mayoría de los fár-

das del fármaco y los tejidos mejor perfundidos reciben más cantidad

macos se metabolizan en el hígado debido al gran tamaño del órgano,

del mismo. Además, la menor perfusión del riñón y del hígado puede

a su elevado riego sanguíneo y a la existencia de gran cantidad de

disminuir la depuración del fármaco por estos órganos, y por tanto,

enzimas metabolizadoras.

favorecer su acumulación.

El primer paso del metabolismo de muchos fármacos es catalizado

Farmacocinética clínica

por un grupo de oxidasas de función mixta, denominadas sistema del citocromo p450, que se encuentra en el retículo endoplásmico

Los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación

del hepatocito. Existen diversas isoformas de citocromo p450 (CYP)

determinan la evolución en el tiempo de las concentraciones de un

con distintas especificidades de sustrato. Hay fármacos capaces de

fármaco en el organismo, y éstas, la respuesta farmacológica. Para

inducir el aumento en la producción de estas enzimas (inductores

poder prever el curso temporal de las concentraciones plasmáticas

enzimáticos); entre ellos se encuentran la fenitoína, fenobarbital o

y diseñar así una pauta lógica de administración, se requiere conocer

rifampicina; así como el hábito de fumar o el alcohol. Por el contra-

el valor de los principales parámetros de farmacocinética clínica, que

rio, existen fármacos que inhiben el metabolismo oxidativo de otros

se definen a continuación. Tras la administración intravenosa de un

compuestos farmacológicos (inhibidores enzimáticos), como por

fármaco, se alcanza una concentración máxima en sangre (Cmax) casi

ejemplo: cimetidina, ketoconazol, eritromicina o valproato. Una de

inmediatamente. Posteriormente, la concentración disminuye en dos

las isoenzimas del citocromo que mayor número de fármacos me-

fases distintas. Primero hay un descenso rápido, fase de distribución,

taboliza es la CYP3A. La presencia de inductores o bloqueantes enzi-

en la cual, a medida que descienden los niveles séricos, aumentan en

máticos, del sistema citocromo p450 puede determinar ineficacia o

los tejidos, hasta que se alcanza la fase de equilibrio o fase de elimina-

toxicidad terapéutica.

ción. En ésta, las concentraciones plasmáticas y tisulares descienden de forma paralela. Las concentraciones plasmáticas del fármaco, en

Excreción

esta fase, constituyen un índice valioso de las concentraciones tisulares, y una buena guía terapéutica.

La eliminación de los fármacos tiene lugar principalmente en el riñón y en el hígado. Se elimina mejor un medicamento cuanto más polar es

Si se administra un medicamento por una vía distinta de la intraveno-

(más hidrosoluble). Los medicamentos liposolubles tienen, en general,

sa (por ejemplo oral), la concentración máxima y la fase de equilibrio

una vida media más larga. El volumen de distribución pequeño favorece

o eliminación se retrasan. Es necesario conocer las concentraciones:

la eliminación y una vida media más corta. La intensidad con que un

plasmática eficaz y plasmática tóxica. A partir de ellas se puede cal-

fármaco se une a las proteínas del plasma también influye en la fracción

cular el índice terapéutico, que nos permite valorar la seguridad del

que puede ser extraída por el órgano u órganos de eliminación, ya que

fármaco estudiado (Figuras 1 y 2).

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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 5.ª edición actualizada a 2019

•

Depuración o aclaramiento (Cl). Es un índice de la capacidad del organismo para eliminar un fármaco. Se define como el volumen plasmático que es depurado de esa sustancia en la unidad de tiempo.

•

Volumen de distribución (V). Es el volumen hipotético en el que se distribuirá una cantidad de fármaco si su concentración fuera la misma que en el plasma. No es un volumen real, aunque indica la fracción de la totalidad del fármaco que se encuentra en el compartimento plasmático, es decir, la fracción disponible para los órganos de eliminación.

•

Manejo de fármacos mediante determinación de niveles plasmáticos. La variabilidad genética en el metabolismo y eliminación, las interacciones con otros medicamentos, las alteracio-

Figura 1. Curva de concentraciones plasmáticas

nes en la absorción, distribución y eliminación inducidas por las enfermedades, el incumplimiento terapéutico en los tratamientos crónicos. Todo lo anterior y algunos otros factores hacen difícil prever la depuración, vida media, acumulación, biodisponibilidad y, en definitiva, las concentraciones plasmáticas necesarias para un efecto farmacológico adecuado, sin llegar a la toxicidad. La determinación de niveles plasmáticos como guía terapéutica es especialmente útil en el caso de fármacos cuyo índice terapéutico (o margen terapéutico) es estrecho, con una buena relación entre niveles plasmáticos y efecto terapéutico, y sin embargo, no hay una buena relación entre la dosis administrada y las concentraciones séricas alcanzadas. También es útil en aquellos fármacos en los que es difícil evaluar clínicamente el efecto terapéutico o

Figura 2. Distribución: cambios en el volumen de distribución

la toxicidad inicial. Los niveles hay que medirlos en la fase esta•

Biodisponibilidad. Se define como la fracción de dosis que alcan-

cionaria o de eliminación, dentro de una pauta terapéutica ya

za, inalterada, la circulación sistémica. Es una estimación de la canti-

establecida, por ejemplo, digoxina, litio o antiepilépticos. Es ne-

dad de fármaco que puede alcanzar el lugar de acción.

cesario, en ocasiones, medir los niveles valle (es decir, justo antes

La biodisponibilidad suele ser diferente según la vía de administra-

de la siguiente dosis) con el fin de evitar niveles subterapéuticos;

ción. La biodisponibilidad por la vía intravenosa es del 100%. Por vías

y niveles pico (tras la administración de una dosis), con el fin de

diferentes, como son la oral, subcutánea o intramuscular, la biodis-

evitar niveles tóxicos; por ejemplo, en el caso de vancomicina y

ponibilidad se expresa en porcentaje respecto a la intravenosa. La

aminoglucosidos, permitiéndonos variar la dosis y/o modificar el

vía que menor biodisponibilidad proporciona es la oral, debido al

intervalo.

efecto primer paso intestinal y hepático. Se puede calcular la bio-

Empleo de fármacos en ancianos, embarazo y niños

disponibilidad de un fármaco por cualquier vía, dividiendo el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas (AUC), por la vía en cuestión, por el AUC de la vía intravenosa. Se expresa en porcentaje. •

Ancianos (Tabla 2)

Vida media o semivida biológica (t ½). Se define como el tiempo que tarda en reducirse a la mitad la concentración plasmática de un fármaco. En la fase de equilibrio o fase de eliminación, equivale

El 75% de los medicamentos se prescriben a ancianos. En conjunto, las

al tiempo en que tarda en reducirse a la mitad la cantidad total de

personas mayores de 65 años tienen hasta 5 veces más probabilidad

fármaco que hay en el organismo. Para la mayoría de los medica-

de reacciones adversas, que, además, son más graves. El 80% de los

mentos (eliminación de primer orden, o dependiente de concentra-

ancianos toman entre 4 y 6 fármacos, y aproximadamente el 25% de

ción), la vida media es constante. La t ½ depende de dos factores: el

ellos sufre algún tipo de reacción adversa. Los factores que modifican

grado de depuración o aclaramiento plasmático del fármaco, y del

la respuesta terapéutica de los ancianos a los medicamentos y la mayor

volumen de distribución.

incidencia de reacciones adversas se pueden dividir en:

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Farmacología Proceso cinético Absorción

Cambios fisiológicos dependientes de la edad ∙ ↑ pH gástrico por reducción de la secreción gástrica

01

Cambios farmacocinéticos secundarios ∙ ↓ velocidad de absorción de algunos fármacos

∙ ↓ motilidad g...